TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA HEPARİN KULLANIMI

50 %
50 %
Information about TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA HEPARİN KULLANIMI
Health & Medicine

Published on March 14, 2014

Author: fcayan

Source: slideshare.net

Description

Tekrarlayan gebelik kayıpları, heparin kullanımı, aspirin kullanımı

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARI VE HEPARİN KULLANIMI Doç. Dr. Filiz ÇAYAN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.

• Abortus: Gebeliğin 20. haftasından önce veya fetal ağırlığın 500 gr altında istemsiz olarak kaybıdır • Tekrarlayan gebelik kaybı: ≥ 3 veya daha fazla klinik spontan gebelik sonlanması (ardışık / değil) olarak tanımlanır Abortus- Tanım ESHRE 2006

• Abortus riski • Anne yaşı ile artar • Gebelik haftası arttıkça azalır • FKA (+) ise % 3’e düşer • Obstetrik öykü ile değişir Canlı doğum öyküsü Önceki abortus sayısı » Yok % 12 » 1 % 24 » 2 % 26 » 3 % 32 » 4 % 40 » 6 % 50

İnsidans • Klinik olarak tespit edilmiş gebeliklerin • % 12-15’i spontan olarak kaybedilir • Fark edilmemiş erken kayıplarla birlikte • insidans % 30-60 • Normal populasyonda TGK % 1

Tekrarlayan Gebelik Kaybı-Etyoloji • Açıklanamayan % 50 • Etyoloji: • Genetik • Anatomik • İmmünolojik • Endokrinolojik • İnfeksiyonlar • Trombofililer • Çevresel faktörler

Epidemiyoloji • Doğal bir seleksiyon • En sık kromozomal anormallikler sonucu oluşur ve rastlantısaldır • Etkilenen çiftlerin yarısından fazlasında neden açıklanamaz

Problemler • Her abortus için neden farklı olabilir • Birden fazla neden rol oynayabilir • Çoğunlukla araştırmalar bir neden ortaya koyamaz Fertil Steril. 2010 Mar 1;93(4):1234-43. Epub 2009 Mar 31

Trombofili ve Gebelik • Gebelik; • Koagulasyon F ↑: F 8, 10, 12, vWF, ristosetin • Antikoagulan proteinler ve fibrinoliz ↓ • Kalıtsal ve akkiz trombofililer • erken / geç gebelik kayıp riskini ve komplikasyonları artırırırlar • Plasental vaskülopati: • spiral arter trombozu, desidual damarlarda fibrinoid nekroz, villöz iskemi, plasental infarktüs ve dejenerasyon

Tromboz Herediter Trombofili Edinsel Trombofili Cerrahi travmaHareketsizlik Enflamasyon Malignite Estrogenler Tromboz Risk Faktörleri Ateroskleroz

TROMBOFİLİLER • Kalıtsal Faktor V Leiden (FVL) mutasyonu Protrombin gen mutasyonu (G20210A), Protein C eksikliği Protein S eksikliği Antitrombin III (ATIII) eksikliği MTHFR mutasyonu (C677T) • Edinsel Antifosfolipid sendromu • Primer • Sekonder Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh. Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

Trombofili Tarama ? • Trombofili taraması nasıl yapılmalı ? • Sonuçlar nasıl değerlendirilmeli ? • Yönetim ? • Klinik çalışmalar kısıtlı: • olgu sayısı, metod, heterojenite, etik sorunlar… • Çok merkezli – RCT ihtiyacı • Günümüzde birçok klinikte rutin tarama • Hastanın talebi ?

Trombofili Tarama ? • Genel populasyonda trombofili yaygın • Test (+) olan birçok kadının gebelikleri normal Pıhtılaşma faktörlerinde genetik mutasyonlar TGK’ nın önemli bir nedenidir. ANCAK bu mutasyonlara sahip birçok kadında gebelik sonuçlarının normal olduğu unutulmamalıdır

Trombofili- Hangi Testler ? • Öncelikli testler Factor V leiden MTHFR Factor II Homosistein artışı Factor VIII artışı Lupus antikoagülanı • Orta Öncelikli Testler Protein C aktivitesi Protein S Azalmış antitrombin aktivitesi ACA • Diğer Testler Disfibrinojenemi Artmış fibrinojen Factor IX ve XI artışı

APS • APS, gebeliğe olumsuz etkisi kesin olarak bilinen tek trombofili • Otoimmün • Arteriel, venöz, mikrovasküler trombuslar • Obstetrik komplikasyonlar • Abortus • Preterm doğum • Preeklampsi • Plasental yetmezlik • IUGK • Fetal kayıp

Antifosfolipid Sendromu Sınıflama • I. Primer APS • II. Sekonder APS • A. Otoimmun hastalıklar • (1) Connective tissue disease – Sistemik lupus eritematozus – ‘Lupus-benzeri’ hastalık (‘muhtemel ’ SLE) – Diskoid lupus – Romatoid artritis – Mikst Konnektif Doku Hastalığı – Sjiigren‘s sendromu – Sistemik skleroz – Ankilozan spondilitis – Vaskulitis – Poliarteritis nodoza – Dev hücreli arteritis/poliartraljia romatika – Behcet’s hastalığı – Undiferansiye konnektif doku hastalığı • (2) Diğer – Diabetes mellitus – Crohn‘s hastalığı – Otoimmun troid hastalığı • B. Maligniteler • 1) (Solid tumörler – Timoma – Akciğer, böbrek, over, serviks, prostat karsinomu • 2) Hematolojik – Lenfoma – Lösemi – Waldenstrom’s makroglobinemi – Myeloproliferatif hastalıklar • C.İlaçların Oluşturduğu durumlar – Fenotiazinler – Prokainamid – Klorotiazid – Etosuksimid – Oral kontraseptifler – Alfa-interferon – Fenitoin – Quinine, quinidine – Hidralazin • D. Enfeksiyon Hastalıkları – Sifiliz – HIV enfeksiyonu – Malaria Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh. Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

APS Patofizyoloji • Vaskuler trombus • Plasental infarkt • Endotelial hücre anormallikleri • Platelet etkilenimi • Antiplatelet aktivite • Monositler aracılığı ile pro- koagulan aktivitenin uyarılması • Protein C Aktivasyonunun inhibisyonu • Plasental fonksiyonun değişmesi Plasental Perfüzyonun Bozulması Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh. Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

APS - Hangi Antikorlar ? • Obstetrik komplikasyonlarla ilgili bulunan en önemli antikorlar; • Lupus antikoagulan (LA)** • Antikardiolipin antikor (ACL IgG ve ACL IgM) Diğer: β2glikoprotein-I, antifosfotidilserin antikor, annexin, vs.. Tekrarlayan gebelik kaybı ve gebelik sorunları ile ilişki saptanmamıştır

APS - İnsidans • Kafkas ırkında %2 APL antikor (+) • TGK olgularının % 5 – 20’ de APL antikor (+) MacLean AS et al, BJOG 1994 Rai RS et al, Hum Reproduction 1995 Balasch J et al, Hum Reproduction 1996

• Değişik kategorilerde ki kadınlarda Antifosfolipid antikor prevalansı 3 veya daha fazla erken gebelik kaybı Normal gebelik sonuçları Nulligravid (gebelik istemeyen ve infertil ) 16% 7% 3% Parke AL et al, Arch Rheumat 1991

APS - Tanı • Klinik ve laboratuar kriterleri • 1 obstetrik / trombotik komplikasyon (+) • 1 laboratuar kriteri (+) • PAPS tanısı için diğer otoimmün hastalıklar ekarte edilmelidir Wilson A et al, International Consensus statement on APS, Arthritis Rheumatol 1999

Antifosfolipid Sendrom SYDNEY SAPPORO KRİTERLERİ REVİZYONU (2006)

PAPS- Yanlış test sonuçları • Laboratuar hatası • Trimester dalgalanmaları • VDRL pozitif olgular (sifiliz +/-) • Genel infeksiyon ve inflamasyonlar • Koagulopatiler ve antikoagulan tedavi alanlar (aspirin, heparin) 22

TROMBOFİLİ TEDAVİ • TGK ve trombofili olgularında gold standart « Heparin + Aspirin » • APS • Steroid: HT, GDM, fayda ? • IVIG: Pahalı, yan etki, uygulama zorluğu, fayda?

Gebelikte Antikoagulan Tedavi • Gebelikte antikoagulan tedavi endikasyonları • Kesin Endikasyonlar – Akut / geçirilmiş tromboemboli – Mekanik kalp kapakçığı • Relatif Endikasyonlar – Plasental komplikasyonlar – preeklampsi

Gebelikte Antikoagulan Tedavi Fetal ve Neonatal Etkiler • Warfarin: – Düşük molekül ağırlığı – Transplasental geçiş – Warfarin embriyopati ( 6-12 gh) • Heparin: – UFH (unfraksiyone heparin) ve DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin) , yüksek molekül ağırlıkları nedeniyle transplasental geçiş göstermezler ve gebelikte tercih edilirler • Aspirin: – Transplasental geçiş olmasına rağmen düşük dozlarda güvenlidir – 1. trimesterde yüksek doz ? Laktasyon döneminde heparin ve warfarin güvenlidir

Aspirin / Aspirin + Heparin • Canlı doğum oranları • Aspirin % 56 • Aspirin + Heparin % 74 Cochrane Database Syst Rev Mak et al. Rhemotology, 2010 hepASA trial 2009 • APS - Canlı doğum oranı • Aspirin %20-40 • Aspirin + Heparin %70-80

XIIa XIa IXa Intrinsic Pathway (surface contact) Xa Extrinsic Pathway (tissue factor) VIIa Thrombin (IIa) Thrombin-Fibrin Clot aPTT PT Heparin / LMWH (AT-III dependent) Hirudin/Hirulog (direct antithrombin) Courtesy of VTI Coumarins

Heparin • Heparin - TGK ??? • Maliyet, komplians ve yaygınlık ? • Tedavi fetal kardiak aktivite görülünce başlanmalı, gebelik süresince ve postpartum devam edilmelidir • Doğum eyleminden 24 saat önce proflaktik heparin kesilmelidir

Full Antikoagulasyon • Prekonsepsiyon: Warfarin • FKA görülünce Heparin • Warfarin 2. trimesterde de kullanılabilir • 34 - 36 gh’ da tekrar Heparin • Postpartum: Warfarin 29

PAPS (+) Tromboz öyküsü (-) (TGK olgularının çoğu bu gruptadır) PAPS (+) Tromboz öyküsü (+) (Akut / geçirilmiş tromboz) Proflaktik tedavi Aspirin+Heparin Gebelik süresince ve postpartum Full antikoagulasyon Heparin (veya warfarin) Gebelik süresince ve postpartum

DMAH (Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin) • DMAH’lar, hayvan bağırsağından elde edilen standart heparinden (UFH) spesifik depolimerizasyon süreçleriyle elde edilirler. • Sc uygulama • Plazma proteinlerine bağlanmaz • t ½ : 3-4 saat • Renal atılım • Her bir DMAH farklı biyokimyasal, farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklere sahiptir

DMAH / UFH • DMAH avantajlı • Yarılanma ömrü daha uzun • Biyouygunluk • Doz-cevap ilişkisi • Pratik • Monitorizasyon gerekmez • Osteopeni, HIT, kanama riski düşük

UFH / DMAH UFH DMAH Sentez Bovine lung & porcine intestinal mucosa. From enzymatic and chemical depolymerisation M.W. 4000 - 30000 d. Average 5000 d,

UFH DMAH Saccharides Ortalama 45 Units. 18 Units. Penta-saccharides + + Bio-availability 30% 90 - 100% Binding to Plasma Proteins + ? Binding to endothelial cells + - Binding to vWF + - Klirens Hepatik Renal

DMAH preparatlarının karşılaştırılması Molekül ağırlığı, plazma proteinlerine bağlanma, plazma yarı ömrü, faktör Xa ve trombin inhibitör etkisi ilacın etkinliğini değiştirir

Niçin DMAH’lar Birbirlerinin Yerine Kullanılamazlar? • DMAHlar, – Farklı depolimerizasyon süreçleri ile elde edildiklerinden farklı etkinlik ve yan etki profillerine sahiptirler, – Antikoagülan profilleri farklıdır, – Her bir endikasyon için ayrıca değerlendirilmeleri gereklidir. EMA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing Low-Molecular-Weight-Heparin.EMEA/74562/2006. Rev. 2008 Linhardt RJ, et al. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 1999;25(Supll. 3):5-15 Racine E. Pharmacotherapy 2001;21(6 pt 2):62S-70S Ryan TJ et al. JACC.1999;34(3):890-911

• Her bir DMAH –parmak izi olarak bilinen –benzersiz ve yüksek derecede karmaşık biyokimyasal özelliklere sahiptir.

• DMAH’ların heterojen özellikleri, farklı klinik ve güvenlilik sonuçlarına yol açar. ACC/AHA Kılavuzu – DMAH'ların çok sayıda benzer farmakokinetik özellikleri bulunmasına karşın, önemli alanlarda farkları bulunmaktadır. DMAH'ların değiştirilebilir bileşiklerden oluşan bir sınıf gibi değerlendirilmek yerine her bir ilacın bireysel olarak ele alınması gerekir. ACCP Kılavuzu – DMAH'lar farklı depolimerizasyon metodları ile hazırlanırlar; farmakokinetik profilleri ve antikoagülan özellikleri farklıdır ve klinik olarak birbirlerinin yerine kullanılamazlar. Ryan TJ et al. JACC.1999;34(3):890-911 Hirsh J et al. Chest 2008;133:141-159 Nicolaides AN et al. Int Angiol. 2006;25:101-161

• LIVE-ENOX: • TGK ve trombofili (+) olgularda • Aspirin 100 mg • Enoxaparin 40 mg/d veya 80 mg/d • Klinik sonuçlar arasında fark (-) Ziakas et al Obstet Gynecol 2010 • Enoxaparin 20 mg/d veya 40 mg/d arasında klinik fark bulunamamıştır Friederich et al J Perinatol 2010

TROMBOFİLİK GEBENİN TAKİBİ

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines • We recommend low-molecular-weight heparin for the prevention and treatment of VTE in pregnant women instead of unfractionated heparin (Grade 1B). • For pregnant women with acute VTE, we suggest that anticoagulants be continued for at least 6 weeks postpartum (for a minimum duration of therapy of 3 months) compared with shorter durations of treatment (Grade 2C). • For women who fulfill the laboratory criteria for antiphospholipid antibody (APLA) syndrome and meet the clinical APLA criteria based on a history of three or more pregnancy losses, we recommend antepartum administration of prophylactic or intermediate-dose unfractionated heparin or prophylactic low-molecular-weight heparin combined with low-dose aspirin (75-100 mg/d) over no treatment (Grade 1B). • For women with inherited thrombophilia and a history of pregnancy complications, we suggest not to use antithrombotic prophylaxis (Grade 2C). • For women with two or more miscarriages but without APLA or thrombophilia, we recommend against antithrombotic prophylaxis (Grade 1B). Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e691S-736S.

ACOG I • Tekrarlayan gebelik kaybı, erken-ağır preeklampsia, ağır açıklanamayan IUGG • AFS taranmalı • Profilaktik antikoagülan tedavi gebelik sonuçlarını iyileştirir

ACOG II • Protein C,S, AT III, FVL, PT ve MTHFR mutasyonları ağır-erken preeklampsi, açıklanamayan fetal kayıp, ölü doğum, dekolmanla ilgili • Antikoagülan tedavinin gebelik sonuçlarını iyileştirdiği yönünde randomize kontrollü çalışma yok • Tarama?

Trombotik Hikayesi Olmayan TGK • LMWH: – Enoxaparin 40 mg/d/0.4 mL/sc (Clexane®) – Dalteparin 5,000 IU/d/sc (Fragmin®) – Tinzaparin 0.35 ml/d/sc (Innohep®) – Nadroparin 0.4 ml/d/sc (Fraxiparine®) – Parnaparin 0.4 ml/d/sc (Fluxum®) – Ardeparin (Normiflo®) – Certoparin (Sandoparin®) – Reviparin (Clivarin®) • Standard Heparin: 1. trimesterde 5,000-7,500 U 12/h 2. trimesterde 5,000-10,000 U 12/h

Trombotik Hikayesi (+) Olgular • LMWH: • Enoxaparin 1 mg/kg/12 h • Dalteparin 200 U/kg/12 h International Normalized Ratio (INR): 2.0-2.9 tutulmalı (N 0.9–1.3)

KLİNİK PRATİK • UFH: • 80 U/kg yükleme • 20 U/kg/h idame • LMWH: • Proflaksi 1 mg /kg ud • Tedavi 1 mg/kg bid Takip APTT x 1,5- 2 olmalı

GELECEK ? • Oral heparin • Heparinler GI kanaldan absorbe olmazlar • Bazı taşıyıcı moleküller (N acylated amino acids) heparinin GI mukozadan emilimini kolaylaştırabilir • Antineoplastik etki ? • Hayvan çalışmaları DMAH’ lerin tümör metastaz ve anjiogenezini inhibe ettiğini göstermekte

HB-EGF (Heparin Binding Epidermal Growth Faktör) • EGF grubunda • 208 a.a. içeren transmembran proteini • Endometrial desidualizasyonda görevli • Endometrial stromal hücrelerin survival ve apoptosisi ile ilgili

• DMAH; • TGK ve trombofili olgularında gebelik sonuçlarının iyileştirilmesi amacı ile yaygın olarak kullanılmaktadır • Trombofili saptanmayan olgularda ve açıklanamayan TGK’ da da heparin gebelik komplikasyonlarını engellemektedir

• İVF programlarında; tekrarlayan implantasyon başarısızlığı yaşayan olgularda luteal fazda başlanan LMWH tedavisinin • İmplantasyon oranları ↑ • Canlı doğum oranları ↑

Heparin treatment in pregnancy loss: Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation • Antikoagulan • APL antikorlarının adhezyon inhibisyonu • Antiinflamatuar etki • Kompleman inhibisyonu • İmplantasyon oranlarını artırır Guillermina Girardi Journal of Reproductive Immunology 2005(66):45–51

Heparinin antikoagulan aktivitesi dışında desidual fonksiyon ve trofoblastlar üzerine hücresel ve moleküler etkilerini gösteren klinik çalışmalar mevcut ancak kesin sonuçlara ulaşılmadan ampirik tedaviden kaçınılmalıdır Heparinin Antiinflamatuar etkisi ve Apoptosis inhibisyonu

Son Mesajlar • Trombofili, kalıtsal ve-veya edinsel nedene bağlı protrombotik tabloları tanımlar • Edinsel nedenlere daha sık rastlanır ve daha güçlü faktörlerdir • Kalıtsal nedenler için her olgunun taranmaması gerekir • Kalıtsal nedenlerin bilinmesi gerek genetik danışmanlık ve gerekse korunma-tedavi açısından önemlidir

Son Mesajlar • Gebelik komplikasyonları ve trombofili arasında ilişki bilinmektedir • Randomize kontrollü geniş olgu sayılı çalışmalara ihtiyaç vardır • Anamnezde tromboemboli olması testlerden daha anlamlıdır. • Testleri (+) çıkanlar gebelik boyu sonrası ve yaşamın ileri dönemlerinde riskler açısından bilgilendirilmeli, yönlendirilmeli ve izlenmelidir. • Proflaktik heparin ve aspirin ??

Son Mesajlar • Nedeni saptanamayan TGK’ da ACOG; • Destek ve doğru bilgilendirme önemlidir • İdiopatik TGK’ da olguların % 60-80’i HERHANGİ BİR TEDAVİ ALMADAN başarılı gebelik yaşayacakları konusunda cesaretlendirlmelidir • Ampirik tedavinin potansiyel zararları vurgulanmalıdır

TEŞEKKÜRLER

Add a comment

Related presentations

Related pages

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA HEPARİN VE ASPİRİN ...

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA HEPARİN VE ASPİRİN KULLANIMI Doç. Dr. Başak Yıldırım Pamukkale Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ...
Read more

GEBELIKTE DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARIN (LMWH ...

HEPARIN (LMWH) KULLANIMI ... • Heparin compounds are the preferred anticoagulants ... •Bu ve benzeri çalışmalardan sonra tekrarlayan gebelik kaybı ...
Read more

Read Tekrarlayan-Gebelik-Kayiplari.pdf text version - Readbag

Tekrarlayan Gebelik Kayiplarinda Etyoloji TGK etyolojisinde rol alan faktörler:1,5 1) ... kafein kullanimi) etkili olabilecei bildirilmektedir.5 A) ...
Read more

Tekrarlayan Gebelik Kayıpları

... (Tekrarlayan gebelik kayıpları) da hem anneye hem de bebeğe ait nedenler olabilir.Fetal (bebeğe ait) faktörler arasında genetik nedenler ve ...
Read more

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA SİTOGENETİK ANALİZ ...

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA SİTOGENETİK ANALİZ CYTOGENETIC ... Doğum Kliniği'nden tekrarlayan gebelik kaybı nedeniyle ...
Read more

gebelikte clexane kullanımı - Doktorsitesi.com

gebelikte clexane kullanımı ile ilgili sorular, makaleler ve videolar uzman doktorlar tarafından hazırlanıyor. gebelikte clexane ... Clexane kullanimi.
Read more

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Trombofili - İzmir ...

Tekrarlayan gebelik kayıpları olan ... Heparin aynı zamanda trombofilisi olan anne adaylarında damar içi pıhtılaşma ve pıhtının ...
Read more

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA TROMBOFİLİLER

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA TROMBOFİLİLER TIPTA UZMANLIK TEZ ... LMWH: Düşük molekül ağırlıklı heparin MPL: Fosfolipide yönelik Ig M
Read more