Síndromes paraneoplásicos. Encefalitis antiNMDA

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Published on February 23, 2014

Author: Javimetal_

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+ ENCEFALITIS antiNMDA dentro de los SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Javier Camiña Muñiz R2 Neurología Hospital Universitari Son Espases

ENCEFALITIS Enfermedad producida por inflamación del encéfalo. !  Infecciosa: VÍRICA !  Aguda: VHS(2), VVZ, WNV, Enterovirus !  Lenta: !  panencefalitis esclerosante subaguda (sarampión) !  Leucoencefalopatía multifocal progresiva (JC) !  Paraparesia espástica tropical (HTLV-1) !  Autoinmune !  Postinfecciosa (Encefalomielitis Diseminada Aguda)

Vírica ENCEFALITIS !  La encefalitis vírica es la esporádica más diagnosticada. !  Prevalencia: 1-3casos/millón habitantes/año !  Antecedente: síntomas gripales !  Sensibles: cefalea + fiebre. !  Específicos: amnesia, crisis epilépticas, neuropsiquiátricos Estudios recientes encefalitis antiNMDA 4x víricas.

ENCEFALITIS MENINGITIS ENCEFALITIS Cefalea ENCEFALOPATÍA Alteración del estado mental Fiebre Alteraciones sensoriales Signos meníngeos Focalidad NRL Neuropsiquiátricas Enfermedad sistémica Generalizadas Parciales Generalizadas

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Trastornos causados por cánceres no localizados en SNC por un mecanismo distinto (inmune) al de metástasis o de complicaciones del cáncer: déficit metabólicos y nutricionales, infecciones, coagulopatía y efectos secundarios del tratamiento. Pueden afectar a cualquier parte del Sistema Nervioso. Su frecuencia varía en función del tipo de síndrome y del cáncer

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Suelen desarrollarse durante etapas tempranas del cáncer: en el 60% de los pacientes los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico oncológico; el tumor (o su recurrencia) pueden ser difíciles de detectar. El diagnóstico del síndrome neurológico y el tumoral pueden estar separados hasta 5 años. Como estudio inicial, el paciente con una presentación clínica sugerente debe estudiarse mediante neuroimagen, EEG, y estudio de marcadores en LCR (punción lumbar) y suero.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS La detección de un anticuerpo conocido asociado a SNP o cáncer es prácticamente confirmatoria de paraneoplasia si clínica y demográficamente es compatible. Si no se descubre cáncer, se supone la presencia de una neoplasia oculta si no se demuestra de otra forma. Sin embargo, series nuevas sugieren que la etiología autoinmune es más frecuente que la paraneoplásica.

Autoinmune ENCEFALITIS ONCOGÉNESIS O AUTOINMUNIDAD 1.  Autoinmunidad paraneoplásica e infecciones desencadenantes: infección activa inmunidad adaptativa y permeabilidad BHE. 2.  Mimetismo molecular inducido por infección: Streptococo β-hemolítico ! corea de Sydenham 3.  Autoinmunidad extraSNC: recepctores, citocinas y CPAs también a nivel periférico. Esclerosis múltiple, CIPD, Guillain Barré 4.  Metabolito tumoral. CPCP: metabolito similar a ACTH (Cushing, encefalopatía y debilidad) y a PTH ! hipercalcemia + encefalopatía

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Afectan SNC Afectan al SNP Degeneración cerebelosa Neuronopatía sensitiva Encefalomielitis Vasculitis de nervio y músculo Opsoclonía-mioclonía Neuropatía periférica sensitivomotora subaguda o crónica Síndrome del hombre rígido Neuropatía sensitivomotoras asociadas a céls B. Mielopatía necrotizante Neuropatía autonómica Sd. motoneurona (ELA) Neuritis braquial Polirradiculoneuropatía aguda: Guillain-Barré Hiperexcitabilidad nerviosa periférica Afectan al sistema visual Afectan a la unión neuromuscular y al músculo Retinopatía Síndrome miasténico de Lambert Eaton Neuritis óptica Miastenia gravis Uveítis Dermatomiositis *normalmente asociada a encefalomielitis Miopatía necrotizante aguda Miopatía carcinoide Miopatía caquéctica

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Clasificación de trastornos neurológicos paraneoplásicos inmunomediados Área afectada Síndromes clásicos Síndromes atípicos SNC Encefalomielitis Encefalitis límbica Degeneración cerebelosa Opsoclonía-mioclonía Encefalitis troncoencefálica Síndrome persona rígida Mielopatía necrotizante Enfermedad motoneurona Ganglios dorsales o Neuropatía subaguda sensitiva nervios periféricos Paresia gastrointestinal o pseudoobstrucción Neuropatía sensitivomotora aguda (GuillainBarré, plexitis), subagudas o crónicas Neuropatía discrasias céls plasmáticas o linfoma Vasculitis de nervio y músculo Neuropatía autonómica pura Músculo Dermatomiositis Miopatía necrotizante aguda Polimiositis Unión neuromuscular Síndrome miasténico Lambert Eaton Miastenia gravis Neuromiotonía adquirida Ojo y retina Retinopatía asociada a cáncer Neuritis óptica Retinopatía asociada a melanoma

SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO Cuadro paraneoplásico Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Encefalitis límbica Diagnóstico diferencial A considerar si CÁNCER Relativas a alcohol Déficit vitamínico (B1, E) Toxinas (antiepilépticos) Cerebelitis (post)infecciosa Síndrome Miller Fisher Ataxia asociada a GAD Ataxia asociada a gliadina Metástasis cerebral Toxicidad quimioterapia (5-fluoracilo, citarabina) Encefalitis vírica (VHS) Metástasis cerebral No paraneoplásica (antiLGI1) VHS6 (en particular tras Tumor lóbulo temporal trasplante de médula ósea) Lupus eritematoso sistémico Encefalopatía tóxico-metabólica Encefalopatía Hashimoto Síndrome Sjögren Neuronopatía sensitiva Síndrome Sjögren Toxinas (piridoxina) Quimioterapia: cisplatino, paclitaxel, doxetaxel, vincristina Opsoclonía-mioclonía Encefalitis (post)infecciosa Encefalopatía metabólica Metástasis cerebral

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Ags intracelulares Ags sinápticos o de superficie Adultos y/o ancianos Jóvenes Paraneoplásicos Asociados con cáncer o no Inmunidad celular Inmunidad humoral Resistentes a tratamiento Responden a terapias inmunomoduladoras

Autoinmune ENCEFALITIS Anticuerpos y síndromes autoinmunes del SNC Anticuerpos contra antígenos intracelulares Anticuerpos onconeuronales relacionados con SNP Hu, Yo, Ri, CRMP5, amfifisina, Ma2 Específicos de cáncer pero sin patogenia inmune SOX, ZIC Síndromes no paraneoplásicos GAD, AK5, Homer5 Anticuerpos de superficie neuronales Marcadores de síndrome SNC NMDA, AMPA, GABA-B, Gli Marcadores de síndrome paraneoplásico SNC mGluR1, antiCaP/Q

Autoinmune ENCEFALITIS NMDA-R AMPA GABA-B LGI1 Edad 23m-76ª (19ª) 38-87ª (60ª) 24-75ª (62ª) 30-80ª (60ª) Sexo 80% 90% 50% 65% H Clínica PSQ, lenguaje, mv anormales, crisis, disauton PSQ aislados crisis epilépticas tempranas HipoNa (60%), crisis tón-mcl 40% 50% + 90% 66% 84% RMN Encefalitis límbica aumento de señal en lóbulo temporal medial en FLAIR LCR 94% anormal 90% anormal 90% anormal 41% anormal Ac intrat Casi siempre Frecuente Frecuente Infrecuente Tumor Teratoma ovárico 70% pulmón, mama, timoma 60% CPCP <20% (pulmón, timo) Otros Ac 10% ANA, TPO 60% ANA, GAD, ACL, VGCC, SOX1, TPO 50% VGCC, GAD65, TPO, SOX1 10% ANA, TPO, GAD65 Recaída 20-25%, 50% Raro Raro, durante INM

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Anticuerpo Síndrome Cánceres asociados Anti-Hu Encefalitis focal, encefalitis paraneoplásica, degeneración cerebelosa paraneoplásica, neuronopatía sensitiva paraneoplásica, disfunción autonómica CPCP Anti-Yo Degeneración cerebelosa paraneoplásica Ginecológico, mama Anti-Ri DCP, opsoclonía-mioclonía Ginec., mama, CPCP Anti-Tr Degeneración cerebelosa paraneoplásica Linfoma Hodgkin AntiCV2 Encefalomielitis paraneoplásica, DCP, neuropatía periférica CPCP prot antiMa Encefalitis límbica troncoencefálica, DCP Testículo, sólidos Antianfifisina Síndrome del hombre rígido, EMP MAMA antiVGCC Síndrome miasténico Lambert-Eaton CPCP antiAchR Miastenia Gravis Timoma antiCASPR2 Hiperexcitabilidad Nerviosa Periférica, síndrome Morvan Timoma

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS ANTICUERPOS PARANEOPLÁSICOS BIEN CARACTERIZADOS Anti-Hu Encefalomielitis Paraneoplásica, límbica Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Disfunción autonómica CPCP Anti-Yo Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Mama, ginecológico Anti-Ri Encefalitis de tronco Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Opsoclono-mioclono Mama Ginecológico CPCP Anti-CV2 Uveítis, neuritis óptica, neuropatía periférica Ecefalomielitis Paraneoplásica Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica CPCP Timoma Anti-Ma2 Encefalitis límbica Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Testículo CPnoCP Antianfifisina Síndrome de la persona rígida Encefalomielitis paraneoplásica Encefalitis límbica CPCP Mama

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS ANTICUERPOS PARANEOPLÁSICOS PARCIALMENTE CARACTERIZADOS Anti-Tr Anti-mGluR1 Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica Linfoma de Hodgkin Anti-Zic4 ANNA3 PCA2 Varios SNPN del SNC CPCP

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS ANTICUERPOS QUE OCURREN CON O SIN TUMORES ASOCIADOS Anti-NMDAR Encefalitis atípica Teratoma Anti-CKVD Encefalitis límbica Neuromiotonía Timoma CPCP Anti-CCVD Síndrome Miasteniforme de Lambert-Eaton Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica CPCP Anti-AchR Miastenia gravis Timoma Anti-GAD Síndrome de la persona rígida Ataxia cerebelosa Encefalitis límbica Timoma

AntiNMDA ENCEFALITIS EPIDEMIOLOGÍA !  Encefalitis autoinmune asociada a anticuerpos más frecuente y segunda causa más común de encefalitis inmunomediada. !  Afecta más frecuentemente a mujeres jóvenes y niños !  Predominantemente femenina (4:1) !  Asociación con teratomas !  Mayor respuesta inmune y predisoposición a autoinmunidad

AntiNMDA ENCEFALITIS PRÓDROMOS PSICOSIS/CONVULSIÓN SIN RESPUESTA (70%), 5-14 días Labilidad emocional y en Mutismo, acinesia, “PSEUDOGRIPAL” comportamiento catatonía, sonrisa inapropiada, Fiebre, malestar, Apatía, depresión, miedo, movimientos náuseas, cefalea, deterioro cognitivo, estereotipados incapacidad para ilusiones, alucinaciones, concentrarse ataxia, movimientos coreicos, convulsiones refractarias. HIPERCINÉTICA Disautonomía Discinesias, extrapiramidalismo, automatismos, crisis oculógiros. Se desarrolla como un proceso multietapa; la estancia hospitalaria media es de 3 meses. En niños, alteraciones del habla y del lenguaje >> disautonomía.

AntiNMDA ENCEFALITIS CRONOPATOLOGÍA Cefalea, síndrome pseudogripal PSQ: ansiedad, agitación, alucinaciones, pensamiento y comportamiento desorganizados Insomnio, trastornos ciclo vigilia-sueño Deterioro cognitivo (déficits mnésicos) Convulsiones Disminución del nivel de conciencia, estupor, catatonía Discinesias, coreoatetosis, distonía, rigidez, opistótonos Alteraciones del lenguaje: fluencia disminuida, mutismo, ecolalia. Disautonomía: arritmias, hTA/HTA, hipoventilación, hipo/hiperTª. Disfunción del lóbulo frontal: atención y planificación pobres, desinhibición, impulsividad.

AntiNMDA ENCEFALITIS Trastornos psiquiátricos primarios Catatonía Encefalitis vírica Síndrome neuroléptico maligno Encefalitis letárgica

AntiNMDA ENCEFALITIS LCR Pleocitosis linfocítica o bandas oligoclonales. EEG Actividad epiléptica infrecuente; trazado lento y desorganizado RMN Lesiones captantes en regiones corticales o subcorticales

AntiNMDA ENCEFALITIS

AntiNMDA ENCEFALITIS CONFIRMATORIO: detección Ac antisubunidad NR1 de receptor NMDA en suero o LCR. Al inicio, ambos suelen ser positivos, y la mayoría se acompañan de síntesis intratecal de anticuerpos. Etapas avanzadas o tras tratamiento: en LCR elevados si no hay mejoría clínica; los séricos suelen descender.

SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO CLASIFICACIÓN SÍNDROME AC SUPERFICIE NEURONAL DEFINITIVO Ac en suero o LCR Respuesta a inmunoterapia PROBABLE Ac presentes en suero o LCR Otros Acs de proceso de inmune Respuesta a inmunoterapia POSIBLE Otros Ac presentes Respuesta a inmunoterapia

SÍNDROME NEUROLÓGICO PARANEOPLÁSICO SÍNDROME DEFINIDO Síndrome clásico y cáncer que se desarrolla en los 5 años posteriores. Síndrome no clásico que se resuelve o mejora tras tratamiento de cáncer sin inmunoterapia. Síndrome no clásico con Ac paraneoplásicos y cáncer que se desarrolla en 5años siguientes. Síndrome neurológico con Ac paraneoplásicos bien caracterizados sin diagnóstico de cáncer. SÍNDROME POSIBLE Síndrome clásico sin cáncer y sin Ac paraneoplásicos, pero gran riesgo de tumor subyacente. Síndrome neurológico con Ac paraneoplásicos caracterizados parcialmente sin cáncer. Síndrome no clásico, sin Ac paraneoplásicos y cáncer presente en 2 años siguientes.

AntiNMDA ENCEFALITIS Resección tumoral Corticoides Inmunosupresores Plasmaféresis Inmunoglobulina iv

AntiNMDA ENCEFALITIS Inmunoglobulina (0.4g/kg 5 días) Metilprednisolona (1g/día 5 días) PLASMAFÉRESIS Rituximab (375mg/m2 semanal 4 semanas) + Ciclofosfamida (750mg/m2) + ciclos mensuales

AntiNMDA ENCEFALITIS Aciclovir Antiepiléptico Antipsicótico* UCI

AntiNMDA ENCEFALITIS RECUPERACIÓN RECURRENCIA MORTALIDAD 75% COMPLETA Tto agresivo y precoz 20-25%, (3meses-9años) 4% Puede precisar hasta 3 o más años. Es posible no alcanzar el nivel premórbido en funcionamiento motor o cognición. Disfunción lenguaje, síntomas psiquiátricos, convulsiones, deterioro cognitivo. Largo plazo: síndrome del lóbulo frontal Respiratorias, cardíacas e infecciosas Más probable si no inmunoterapia o resección tumoral en 1er episodio Abordaje multidisciplinar: fisioterapia, terapia ocupacional, logopedia. 100% si tratamiento inefectivo o iniciado con retraso. Inmunosupresión prolongada (1año con micofenolato o azatioprina) puede disminuir recurrencia, especialmente si no ha habido resección tumoral.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNPN) son enfermedades raras de origen autoinmune que comparten asociación con una neoplasia, conocida u oculta. Los trastornos neurológicos paraneoplásicos suelen desarrollarse durante etapas tempranas del cáncer: el tumor o su recurrencia pueden ser difíciles de encontrar, y pueden ocurrir separados hasta 5 años.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Un tumor puede ser indetectable bien porque es destruido o reprimido por la respuesta inmune o porque el crecimiento celular permanece por debajo del umbral de detección por técnicas de imagen (<109 células). PET indicada en SNPN con anticuerpos onconeuronales bien caracterizados con pruebas de imagen negativas.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS La afectación simultánea o sucesiva de distintas regiones del sistema nervioso sugiere SNPN, que se maniefiesta habitualmente como enfermedad multietapa. Ante un SNPN, el diagnóstico y tratamiento tempranos de la neoplasia (sin esperar a los resultados de la determinación de Acs) la convierten en potencialmente curable e influye favorablemente en la evolución del síndrome neurológico.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS El SNPN puede presentarse con/sin anticuerpos detectables. 1.  Los anticuerpos, incluso siendo específicos de síndromes, no son diferentes en casos paraneoplásicos o no paraneoplásicos. 2.  El suero de pacientes con cáncer puede contener Ac paraneoplásicos sin SNPN. 3.  Diferentes anticuerpos pueden ser asociados al mismo SNPN, y viceversa. 4.  En el mismo paciente pueden presentarse varios Ac paraneoplásicos, especialmente si el tumor subyacente es CPCP.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS No se recomienda de forma generalizada realizar un seguimiento de los títulos de Ac en suero o LCR, aunque los títulos de los nuevos Acs contra antígenos de superficie neuronal como los anti-NMDA sí tienen una correlación con la evolución neurológica y pueden servir como marcadores de ésta. Es importante el screening oncológico periódico: en 90% pacientes se descubre el cáncer en el 1er año; recomendable durante 6 meses.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS La tendencia actual es la de nuevos síndromes clínicos y nuevos marcadores inmunológicos que describen síndromes paraneoplásicos “autoinmunes”, sin necesidad de tumor asociado, frente a los síndromes paraneoplásicos clásicos con anticuerpos onconeuronales. Estos nuevos procesos se pueden agrupar como ASPES: Síndrome Encefalítico Autoinmune de Proteína Sináptica.

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