SEPSİSTE GENETİK POLİMORFİZMLER

50 %
50 %
Information about SEPSİSTE GENETİK POLİMORFİZMLER

Published on November 11, 2016

Author: sercankuarktek

Source: slideshare.net

1. SEPSİSTE GENETİK POLİMORFİZMLER Prof. Dr. Tansu SİPAHİ

2. Sanal Vaka Sunumu (Yıl 2010) 35 yaşında erkek hasta → acile başvuru Yakınması: Yan ağrısı ve ateş (3 gündür) Özgeçmiş ve soygeçmiş: Özellik yok FM → N: 120/dk → Konfüze S: 35/dk → Ekstremiteler soğuk KB: 80/30 mmHg → Sol KVAH (+) A: 40°C Lab → BK: 30.000 /mm3 - Abd. USG → sol renal hidronefroz Laktik asidoz Üreteral obst. Ac gr → diffüz infiltrasyon İzlem → - Entübasyon, ventilasyon - Sıvı tedavisi - Vazopressör tedavi - Antibiyotik tedavisi

3. Subkutan silikon çip taşımakta (Genetik profili kayıtlı, acilde scannerdan geçiriliyor) - TNF-β2 allel için homozigot - Protein C geni promotorda allelik variant (PC düzeyini düşüren allel) Tedavi: - TNF-a’ya karşı monoklonal antikor - APC tedavisi Sonuç: Genetik profile uygun tedavi Teorik Vaka Sunumu (Yıl 2010)

4. Enfeksiyonlara sistemik yanıt olarak adlandırılan sepsis günümüzde yoğun bakım ünitelerinde en yüksek mortalite nedenidir. Teknolojik, farmakolojik ve cerrahi gelişmeler birçok hastalıkta klinik seyri düzeltmesine rağmen septik şokta mortalite rahatsız edecek kadar çoktur. ABD’de her yıl en az 500 000 sepsis atağı tanımlanmakta ve bu vakaların %30-50’sinin kaybedildiği bildirilmektedir. Son dekadda sepsise bağlı mortaliteyi azaltabilmek için sepsis fizyopatolojisi ve tedavisi ile ilgili birçok çalışmalar yapılmış ve yeni tedavi yöntemleri gündeme gelmiştir.

5. İnfeksiyon Odağı Bakteriyel Hücre Duvarı Ürünleri Primer Mediatörler (TNF, IL-1, IFN, vd) Endotelial / Lökosit Moleküler aktivasyonu Sekonder Mediatörler (PAF, Eikosanoidler, diğer IL’ler) ŞOK MODS ÖLÜM ACTH/Endorfin salınımı Vazodilatasyon Endotel Hasarı Koagülasyon Aktivasyonu Kallikrein-kinin Uyarılması Kompleman Sistemi Aktivasyonu PMN Uyarılması Kapiller sızıntı ve endotel hasarı

6. Enfeksiyon Sistemik inflamatuar cevap sendromu (SIRS) Hiper / hipotermi Taşikardi Takipne BK ↑ / ↓ Sepsis SIRS + Hipotansiyon Ağır Sepsis Sepsis + Organ disfonksiyonu, hipoperfüzyon Hipotansiyon Septik Şok Ağır sepsis + düzelmeyen hipotansiyon MODS (Multiple Organ Disfonksiyon Sendromu) ÖLÜM

7. Sistemik cevap SIRS (pro.inf) CARS (Antiinf.) MARS (Miks) C Kardivasküler Yetm. (Şok) H Homeostaz A Apoptozis O Organ Disfonksiyonu S Supresyon (İmmun S.) Sistemik pro-infl. mediatörler Sistemik anti-infl. mediatörler Lokal pro-infl. cevap Lokal anti-infl. cevap Başlatan olay (bakteri, viral, travmatik, termal)

8. Enfeksiyonlara İmmün Cevaplar Enfeksiyonlara cevapta konjenital immün sistem, inflamatuar sitokinler ve koagülasyon kaskadı birlikte çalışır hasar TF gram-ve gram+ve mantar APC PAI1 Eksojen - LPS - Lipotekoik asid - Peptidoglikon - Zymosan Endojen -HSPLigandlar (PAMP) Sitokinler IL-10 IL-1 IL-6 TNF Fibrin pıhtısı TLR4 NODs CD14 PRR NFκB Gen transkripsiyonu Monosit NO iCAM Nötrofil Trombin APC APC TF Fibrin

9. PAMP (Patojen Asosiye Mikrobiyal Kısım) Mikroorganizmaları tanıyan reseptörlere bağlanma (PRR’ler: TLR4, CD14, TLR2, TLR5, TLR6, TLR9, NOD) NFκB salınımı Nükleusa translokasyon Sitokin transkripsiyonu Proinflamatuar sitokin salınımı (TNF, IL-1, IL-6) Anti inflamatuar sitokin salınımı (IL-10) Nötrofil aktivasyonu α-integrin (CD-11) β2-integrin (CD-18) (Hücre adezyon kofaktörleri) Endotel hücrelerine etki ICAM, VCAM ekspresyonu Endotele nötrofil adezyonu Proinflamatuar sitokinler Endotel hücre aktivasyonu NO Sentezi artar Reaktif O2 ara ürünleri Peroksinitrit oluşumu Hücre hasarı

10. Bir taraftan endoteldeki bu olaylar meydana gelirken diğer taraftan koagülasyon aktive olur Hücresel hasar Nötrofil adezyonu TF yapımı İnflamatuar sitokinler Koagülasyon kaskadı aktivasyonu Monosit / Endotelin uyarılması Trombin yapımı Fibrin depolanması

11. Damar hasarı VWF Subendotelyal matriks PGI2 NO ADPazlar Trombosit adezyonu Epi ADP TXA2 Trombosit agregasyonu Pıhtı retraksiyonu Antiplazmin PAI Plazminojen Plazmin Fibrinolizis Hemostatik tıkaç Pıhtının azalması Rekanalizasyon İYİLEŞME Hücre göçü ve proliferasyon FXIII (Transglutaminaz) Fibrin Fibrinojen Trombin TAFI Heparin veya GAGlar Antitrombin III Protein C ve S Trombomodülin Doku faktörü yolu inhibitörü Doku faktörü IXa IXa Xa VIIIa Va Hemostatik Mekanizmalar VIIa

12. Kompleman Aktivasyonunun Üç Yolu Klasik yol Lektin yolu Alternatif yol Antikor C1a C1r ve C1s C4 C2 C4bC2b MASP 1 MASP 2 MBL Mikrobiyal yüzey H ve I regülatörleri C3b C3 Faktör B Faktör D Faktör P H ve I regülatörleri H ve I regülatörleri C3a C5a İnflamasyon MAC C5b-C9

13. PAI1 PAI1 PAI1 tPA-PAI-1 kompleks Fibrinojen Solubl fibrin Trombin Faktör VIII İnsolubl fibrin oluşumu Cross-linked fibrin Fibrin yıkım ürünleri Faktör XIII tPAtPA tPAtPA tPAtPA tPAtPA tPA, uPAtPA, uPA Protein CProtein C α2 antiplazminα2 antiplazmin Plazminojen Plazmin Fibrin pıhtısı PAI1 Plazminojen aktivasyonu Fibrinolizis Aktivasyon ve İnhibisyonu

14. Trombin oluşumunu engeller Endotele monosit ve nötrofil yerleşimini inhibe eder PAI-1’i inhibe eder, fibrinolitik cevabı arttırır APC’nin Koagülasyon İnhibisyonu hasar TF gram-ve gram+ve mantar APC PAI1 Eksojen - LPS - Lipotekoik asid - Peptidoglikon - Zymosan Endojen -HSPLigandlar (PAMP) Sitokinler IL-10 IL-1 IL-6 TNF Fibrin pıhtısı TLR4 NODs CD14 PRR NFκB Gen transkripsiyonu Monosit NO iCAM Nötrofil Trombin APC APC TF Fibrin

15. RSV ile temas eden infantRSV ile temas eden infant Çok hafif nezle Akkiz RDS Gram (-) idrar yolu enfeksiyonuGram (-) idrar yolu enfeksiyonu Tek doz antibiyotik Septik şok, MODS N.Menenjitis enfeksiyonuN.Menenjitis enfeksiyonu Çok az klinik semptom Birkaç saat içinde ölüm

16. Genetik epidemiyolojik çalışmalar sepsisin seyrinde güçlü genetik etkiler olduğunu düşündürmüştür

17. Sorenson ve ark. → (uzun takipler sonucunda) Enfeksiyonlara verilen cevapta genetik etkiler çok önemlidir. Biyolojik ebeveyn 50 yaş↓ enfeksiyondan ölmüşse çocukta enfeksiyondan ölme riski 5.81 kat, KV veya SV olaydan ölmüşse risk 4.52 kat artıyor. Cooke ve Hill. → Enfeksiyonlar genetik hastalık değil, ancak enfeksiyonlara verilen yanıtta genetik variantlar önemlidir. N Engl J Med Nat Rev Genet

18. Sepsiste Genetik Polimorfizmler Gen Polimorfizm Etki TLR4 Asp 299 Gly Gr(-) enfeksiyon insidansı artar TLR 2 P 631 H R 753 Q Multipl SNPler Etki ? LBP Cys 98 Gly Pro 436 Leu Sadece erkeklerde risk ↑ Enfeksiyona duyarlılık ? MBL Codon 52 (Arg / Cys) Codon 54 (Gly/Asp) Codon 57 (Gly/Glu) * Özellikle çocuklarda meningokoksemiye duyarlılık Konjenital İmmünite

19. C3 Eksikliği - Opsonizasyon bozulur - Bakteri fagositozu bozulur - Bakterilere duyarlılık artar Faktör D eksikliği Ağır N.menenjitis enfeksiyonu C5-C9 (LCCD) Eksikliği Sık Gr(-) enfeksiyonlar Properdin (Faktör P) Eksikliği Tip I’de Tip II’de Tip III’de X kromozomu C 2061 T (stop exon 4) C 2726 T (stop exon 5) C 3041 G (stop exon 6) G 827 A (intron 3) Codon 387 (Tyr/Asp) (exon9) RR=250 RR=4.7-15 Mortalite artmış Konjenital İmmünite

20. Sitokinler İnflamatuar cevapta major sitokin Geni 6. kromozomda MHC lokusunda tanımlanmış (6p21.1 – p21.3) Clas II Clas III DP DQ DR Kromozom 6 Sentromer Clas I C2, Bf, C4A C4B, 21-OH HSP70 TNFα,β B C A Telomer 1kb TNF-alfa Genler TNF-beta TNF-α

21. Polimorfizm Sıklık Etki G-308A TNF 1 (G/G) %68-80 (Promotor) TNF ½ (G/A) %15-25 TNF 2 (A/A) %2-5 Serum TNF-α↑ Kötü seyir Ölüm riski 3.7 kat - 238 (G/A) - 574 (G/A) - 856 (C/T) - 862 (C/A) Etki ? TNF-α

22. TNF-β (Lenfotoksin A) Kromozom 6 TNF-β2 allellerini tanımlayan NcoI polimorfizmi) TNF-α promotor bölgesi (TNF A1 ve TNF A2 allellerini tanımlayan -308 polimorfizmi ) TNF-β’nın ilk intronu (TNF B1 ve TNF-β TNF-α Kromozom Polimorfizm Sıklık Etki 6. kromozom 1. intron G-252A TNFβ1 (G/G) %10 TNF β1/β2 (G/A) %40-48 TNF β2 (A/A) %42-50 TNFα salınımı ↑ Mortalite riski fazla →

23. TNF-α ve TNF-β Literatürleri Referans Allel Vaka Kontrol Vaka Kontrol p TNF-α promotor bölge Nadel (1996) G-308A 98 Ölen:18 ? Sağ:80 0.17 0.56 0.16 0.29 NS 0.03 Stuber (1996) G-308A 80 Ölen:41 153 Sağ:39 0.17 0.12 0.19 0.23 NS NS Mira (1999) G-308A 89 Ölen:41 87 Sağ:48 0.39 0.52 0.18 0.24 0.002 0.008 Tang (2000) G-308A Ölen:30 Sağ:12 0.40 0.08 <0.05 TNF-β Stuber (1996) G-252A Ölen:41 Sağ:39 0.54 0.21 0.002 Majetschak (1999) G-252A 54 57 0.63 0.37 0.004 Allel Sıklığı

24. IL – 1 Kompleksi En potent proinflamatuvar sitokinlerden biri PAF, PG, NO düzeyi ↑ → Vazodilatasyon → Şok Bu komplekste 3 protein kodlanır: IL-1α, IL-1β, IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra) Kromozom Polimorfizm Sıklık Etki IL-1β 2. kr. q14 3953 C/T 3953 C %70-75 3953 T %25-30 Sepsise duyarlılık ↑ Sağkalıma etki Ø IL-1β -511 C/T +2018 T OR:7.78 sağkalım kötü IL-1βIL-1β +3953 C/T in exon 5 Kromozom 2 J Am Cell Surg 2001

25. IL-1ra IL-1ra 2. kr. q14.2 2. İntronda A2 (T 2018 C) allel Sepsise duyarlılık ↑→ * TNF–β2 allel ve IL-1ra A2 genotipi birlikte mortalite %100 Crit Care Med 1999; 27: 1330 IL-1raIL-1ra A1 → 410 bp A2 → 240 bp A3 → 500 bp A4 → 325 bp A5 → 595 bp Kromozom 2 Promotor bölge 2. intron IL-1 aktivite inhibitörü

26. IL-6 Proinflamatuar sitokin Meningokokal hastalıkta kan düzeyi yüksek G/G homozigotlarda sepsiste sağkalım iyi Gen Polimorfizm Etki 7. kr. Promotor - 174 G/C - 579 G - 572 G - 174 G - Meningokokal hastalıkta kötü prognoz - Sepsis ve Gram (+) enflamasyon riski fazla - Etki ?

27. IL-10 Antiinflamatuar bir sitokin Th1 hücre aktivasyonunu ve IFN-γ, IL-1 ve TNF-α yapımını suprese eder IL-10 salınımı çok fazla ise immünosupresyon yapıp mortaliteyi arttırır Gen Polimorfizm Etki 1. Kromozom -1082 A/G Pnömokok enfeksiyonunda septik şok gelişmesi Promotorda ~10 polimorfizm tanımlanmış Sepsiste etki?

28. Koagülasyon / Fibrinolizis insersiyon / delesyon polimorfizmi → tPA düzeyini etkiler Trombus oluşumu artar PAI-1 tPA’yı baskılayarak fibrinolizisi inhibe eder PAI-1 geni promotor bölge polimorfizmleri Allel sıklığı 4G/4G %24-27 4G/5G %50-53 5G/5G %20-23 PAI-1 çok ↑ Kötü seyir septik şok ve menenjit riski 6 kat fazla →PAI-1PAI-1 PROMOTOR BÖLGE Kromozom 7 -674 4G DELESYON 5G İNSERSİYON Doku plazminojen aktivatörü Enfeksiyonlarda etki bilinmiyor

29. Faktör V Leiden FV G1691A (exon 10’da) Sepsis ve septik şokta birliktelik bulunamamış, risk artışı gösterilememiş Meningokokal hastalıkta purpura fulminans ve trombotik olaylarla birliktelik saptanmıştır (RR:3,1) Faktör V geni 1q21-q25, 25 exon Crit Care Med 2004 May; 32(5): s313-9

30. EPCR Trombin - Trombomodulin kompleksi ile PC aktivasyonunda rol oynar. PC-EPCR’e bağlanamazsa PC aktive olmaz. İnflamasyon ve IL-6 salınımı artar, koagülasyon aktivasyonu artar. Gen Polimorfizm Etki 20. kromozom 4. exon Exon 3’de 23 bp insersiyon Promotorda SNP Tromboz riski ↑ Sepsiste ?

31. Koagülasyonun Düzenlenmesinde Protein C Yolunun Rolü Koagülasyonun Uyarılması Fragmanlar SO4 Pro ProXa Va T PC PC TTM EPCR EPCR A P C P A C V VIIIa Vi VIIIa XaVIIIa IXa X X Va Va A C PS VIIIi S

32. Cathepsin G (CTSG) Nötrofillerden (azurofilik granül) salınan serin proteazdır (26 kD) Trombositleri aktive eder PAI-1 salınımını artırır, tromboza neden olur Gen Polimorfizm Etki 14. kromozom q11.2 5 exon 4 intron G-618 C G-315 A C-179 T Ars 125 Ser KVH, SVH ta çalışılmış Sepsiste? Enfeksiyon ve sepsiste yeterli veri yok

33. ÇALIŞMA AMAÇ: Çocukluk yaş grubunda oldukça fazla görülen ve bütün pediatristler için takip ve tedavi açısından sıkıntılar yaratan, ağır sepsisli hastalarda klinik, hematolojik parametreler ve çeşitli genetik polimorfizmlerin mortalite üzerine etkisini görmek amacıyla bu çalışma planlanmıştır

34. Bu çalışma, Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesinde ağır sepsis tanısı alan yaşları 0-14 yıl arasında değişen 27 kız, 26 erkek toplam 53 çocukta, prospektif olarak yapılmıştır. Sepsis tanısı ACCP/SCCM (American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine) konsensus raporundaki kriterlere uygun olarak konmuştur MATERYAL-METOD

35. Bu kriterler 1. Klinik olarak bir enfeksiyon varlığı 2. Vücut ısısı 38°C ↑ veya 36° ↓ 3. Taşikardi (infant için 160/dk ↑ çocuklar için 150/dk ↑ büyükler için 90/dk ↑) 4. Takipne veya PaCO2’nin 32 mmHg ↓ veya mekanik ventilatör ihtiyacının olması 5. Lökosit sayısının 4000/mm3 ↓ veya 12.000/mm3 ↑ olması veya genç hücre oranının %10 ↑ olması 6. Hipotansiyon ya da hipoperfüzyon bulgularının varlığı Kronik karaciğer, böbrek, akciğer, konjenital kalp hastalığı, metabolik hastalığı olan, immün yetmezliği olan ve kanser tanısı olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.

36. Değerlendirilen Parametreler Tam kan sayımı, periferik kan yayması Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri Arteriyel kan gazları CRP, PT, aPTT, Fibrinojen ve D-dimer düzeyleri TNFα-308G/A polimorfizmi EPCR mutasyonu Cathepsin G (N125S) IL-6-174 G/C polimorfizmi Faktör V 1691 G/A mutasyonu PAI-1 polimorfizmleri çalışılmıştır.

37. İstatistiksel Yöntemler SPSS for Windows 9.0 paket programı Mann-Whitney U Testi Chi-Square Testi Spearman Rank Korelasyon Analizi Odds Ratio hesaplanmıştır

38. Hastalar yaşayanlar ve ölenler şeklinde ayrılmış, hem her iki grubun verileri kendi aralarında karşılaştırılmış, hem de kontrol grubunun genetik polimorfizmleri ile hastaların polimorfizmleri karşılaştırılmıştır. BULGULAR

39. Yaşayan ve ölen hasta grupları arasındaki klinik ve laboratuvar parametrelerin ortalama değerlerinin karşılaştırılmaları Parametreler ÖLEN (N=19) X±SD YAŞAYAN (N=34) X±SD P Yaş (ay) 21.02±31.91 37.54±57.86 >0.05 Cinsiyet (E/K) 8/11 18/16 >0.05 Enfeksiyon Kaynağı Toplum, n (%) Hastane, N(%) 12 (28.6) 7 (63.6) 30 (71.4) 4 (36.4) <0.05 Hastanede Yatış Süresi (gün) 12.09±14.40 24.44±17.42 <0.001 BK (x103 /mm3 ) 15.71±13.76 20.71±14.88 >0.05 BK sayısı, n(%) <10.000/mm3 >10.000/mm3 10 (52.6) 9 (47.4) 7 (20.6) 27 (79.6) <0.05 Trombosit sayısı (x10mm3 ) 151.52±141.01 133.05±151.44 >0.05 Trombosit sayısı, n(%) <100.000/mm3 >100.000/mm3 9 (47.4) 10 (52.6) 20 (58.8) 14 (41.2) >0.05 CRP, (mg/L) 81.21±76.21 111.76±92.82 >0.05 Fibrinojen düzeyi (mg/dl) 172.36±189.74 385.91±267.77 <0.01 Fibrinojen düzeyi, n(%) <100 101-200 >200 9 (47.4) 4 (21.1) 6 (31.6) 3 (8.8) 6 (17.6) 25 (78.5) <0.01 D-Dimer (µ/l) <2000 >2000 9 (32.1) 10 (40) 19 (67.9) 15 (60) >0.05

40. TNF-α (-308 G/A) TNF-α (-308 G/A) Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - 2.42 Hasta 53 (100) 42 (79.2) 11 (20.8) - 0.103 0.059 (0.91-6.49) TNF-α (-308 G/A) TNF-α (-308 G/A) Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - - Yaşayan 34 (100) 27 (79.4) 7 (20.6) - 0.102 0.06 2.26 (0.73-6.95) Ölen 19 (100) 15 (79) 4 (21) - 0.105 0.15 2.31 (0.61-8.73)

41. IL6 – 174 G/CIL6 – 174 G/C Genotip n (%) GG (%) GC (%) CC (%) C SIKLIĞI P OR Kontrol 77 (100) 52 (67.5) 19 (24.7) 6 (7.8) 0.2 0.235 1.28 Hasta 44 (100) 26 (59.1) 14 (31.8) 4 (9) 0.25 (0.58-2.82) IL6 – 174 G/CIL6 – 174 G/C Genotip n (%) GG (%) GC (%) CC (%) C SIKLIĞI P OR Kontrol 77 (100) 52 (67.5) 19 (24.7) 6 (7.8) 0.2 - Yaşayan 29 (100) 17 (58.7) 9 (31) 3 (10.3) 0.25 0.235 1.25 (0.51-3.09) Ölen 15 (100) 9 (60) 5 (33.3) 1 (6.7) 0.23 0.428 1.35 (0.43-4)

42. PAI-1PAI-1 Genotip n (%) 4G/4G (%) 4G/5G (%) 5G/5G (%) OR (4G/4G) Kontrol 113 (100) 28 (24.8) 57 (50.4) 28 (24.8) 2.2 Hasta 42 (100) 23 (54.8) 14 (33.3) 5 (11.9) (1.1-4.2) PAI-1PAI-1 Genotip n (%) 4G/4G (%) 4G/5G (%) 5G/5G (%) P (4G/4G) OR Kontrol 113 (100) 28 (24.8) 57 (50.4) 28 (24.8) - - Yaşayan 28 (100) 17 (60.7) 8 (28.6) 3 (10.7) 0.001 2.45 (1.17-5.08) Ölen 14 (100) 6 (42.8) 6 (42.8) 2 (14.4) 0.05 1.72 (0.61-4.9) P=0.005 P=0.112 P=0.046

43. FV 1691 G-AFV 1691 G-A Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR Kontrol 77 (100) 70 (91) 7 (9) - 0.045 - 1.24 Hasta 53 (100) 47 (88.7) 6 (11.3) - 0.056 0.92 (0.39-3.9) FV 1691 G-AFV 1691 G-A Genotip n (%) GG (%) GA (%) AA (%) A SIKLIĞI P OR Kontrol 77 (100) 52 (91) 7 (9) - 0.045 - - Yaşayan 34 (100) 30 (88.2) 4 (11.8) - 0.058 0.94 1.29 (0.35-4.7) Ölen 19 (100) 17 (89.5) 2 (10.5) - 0.052 0.79 1.15 (0.22-6.02)

44. EPCR MutasyonuEPCR Mutasyonu Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + Sıklık P OR Kontrol 160 (100) 158 (98.75) 2 (1.25) - 0.006 - 5.33 Hasta 45 (100) 42 (93.3) 3 (6.7) - 0.033 0.08 (0.86-32.9) EPCR MutasyonuEPCR Mutasyonu Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + Sıklık P OR Kontrol 160 (100) 158 (98.75) 2 (1.25) - 0.006 - Yaşayan 29 (100) 27 (93.1) 2 (6.9) - 0.034 0.113 5.5 (0.74-40.7) Ölen 16 (100) 15 (93.75) 1 (6.25) - 0.031 0.249 5 (0.42-58.2)

45. CATHEPSİN-G (N 125 S)CATHEPSİN-G (N 125 S) Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + (%) G SIKLIĞI P OR Kontrol 53 (100) 49 (92.4) 4 (7.5) - 0.04 - 1.1 Hasta 48 (100) 44 (91.7) 4 (8.3) - 0.04 0.81 (0.26-4.7) CATHEPSİN-G (N 125 S)CATHEPSİN-G (N 125 S) Genotip n (%) - / - (%) + / - (%) + / + (%) G SIKLIĞI P OR Kontrol 53 (100) 49 (92.5) 4 (7.5) - 0.04 Yaşayan 32 (100) 29 (90.6) 3 (9.4) - 0.046 0.90 1.2 (0.26-5.9) Ölen 16 (100) 15 (93.7) 1 (6.25) - 0.031 0.71 0.82 (0.08-7.94)

46. TARTIŞMA A. Klinik ve Hematolojik Parametreler 1. Hastanın yaşı sepsis prognozunu etkileyen faktörlerden birisidir. Yaş küçüldükçe mortalite riski artmaktadır. 2. Hastane kaynaklı enfeksiyonlarda mortalite anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p<0.05) 3. BK sayısının 10.000/mm3 altında olmasının mortaliteyi arttırdığı ancak trombosit sayısının bir fark oluşturmadığı saptanmıştır. 4. Ort. fibrinojen değeri 100 mg/dl’nin altına düştükçe mortalite anlamlı olarak artmaktadır (p<0.001) 5. Organ yetmezliği gelişen hastalarda mortalite belirgin olarak artmıştır (p<0.05)

47. TARTIŞMA B. Gen polimorfizmleri 1. TNF-α (-308 G/A) polimorfizmi, hasta grubunda %20.8 iken kontrol grubunda %9 bulunmuştur. Bu polimorfizmin taşınması 2 kat risk oluşturmuştur OR:2.28 (0.83-6.26). Yaşayan ve ölen hasta gruplarında allel sıklığı açısından anlamlı fark bulunamamıştır (p<0.05). 2. IL-6 (-174G/C) polimorfizmi açısından hasta ve kontrol grubu arasında; ayrıca yaşayan ve ölen hasta grupları arasında anlamlı fark saptanamamıştır (p>0.05) OR:1.28 (0.58-2.82). 3. PAI-1 4G/4G polimorfizmi hasta grubunda 2.2 kat risk oluşturmuştur. OR:2.2 (1.1-4.2) Kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0.004). Literatürde de 2-5.9 kat risk bulunmuştur. Bu polimorfizmin prognoza etkisinde fark gösterilememiştir.

48. TARTIŞMA 4. FV1691 G/A polimorfizmi açısından kontrol ve hasta grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05) OR:1.24 (0.39-3.9). Bu da literatürle uyumlu görülmektedir. 5. EPCR mutasyonu heterozigotluğu kontrol grubunda %1.25, hasta grubunda %6.7 olarak daha yüksek bulunmuştur. İstatistiksel olarak anlamlı görülmemiş (p=0.08), ancak bu mutasyonun olması, septik şok riskini 5 kat arttırmıştır. OR:5.33 (0.86-32.9) Yaşayan ve ölen hasta grupları arasında ise fark bulunmamıştır. Literatürde bu konuda veri bulunamamıştır. 6. Cathepsin G (N 125 S) polimorfizmi açısından kontrol ve hasta grubunda, ayrıca yaşayan ve ölen hastalar arasında da anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05).

49. SONUÇ Sepsise duyarlılıkta genetik polimorfizmlerin çalışılması sepsis ve septik şok tedavisinde önemli bir gelişmeye yol açacak mı? Hücresel fonksiyonların genetik kontrolü hakkındaki bilgiler, hastalık fenotiplerini önlemek ve tedavi etmek amacıyla gelecekte stratejiler oluşturmayı sağlayacaktır.

50. Teşekkür Prof. Dr. Nejat AKAR ve Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Moleküler Genetik Bilim Dalı Çalışanları

Add a comment