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Screening (Revisión) Bibliográfica del Fenómeno de Privilegio Inmune

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Published on October 7, 2008

Author: juanjoc_mm09

Source: slideshare.net

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“Screening (Revisión) Bibliográfica del Fenómeno de Privilegio Inmune” investigación teórica realizada por el alumno Juan José Martínez Medina durante el cursado de Microbiología General con la orientación y aprobación del Dr. Jorge Raisman (Titular de la Cátedra de Microbiología Gral.)
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“Screening (Revisión) Bibliográfica del Fenómeno de Privilegio Inmune” Microbiología General, Facultad de Agroindustrias, UNNE. Martínez Medina, Juan J. juanjoc_mm09@yahoo.com.ar RESUMEN: Desde el descubrimiento de algunos sitios con privilegio inmune por el zoólogo británico Medawar, quién postuló diferentes mecanismos que constituyen la “piedra angular” sobre la cual se asienta el conocimiento moderno, este fenómeno intrigante se ha convertido en el “Santo Grial” de algunos investigadores. Hoy en día, esta “caja de Pandora” se encuentra abierta y los mecanismos que generan y mantienen este estado de privilegio se conocen con mayor claridad. “El privilegio inmune es la situación en la que los procesos inmunológicos se encuentran suprimidos o bien erradicados en determinados sitios del cuerpo”. Introducción: Niederkorn examina el fenómeno de “privilegio inmune”, un termino acuñado hace casi 60 años por Sir Peter Medawar1, quien observó que solamente respuestas inmunitarias “limitadas” eran generadas contra antígenos introducidos en el cerebro y la cámara anterior del ojo. La existencia de ésos y otros sitios privilegiados inmunologicamente ha sido de importancia tanto práctica como teórica. La naturaleza privilegiada de la cámara anterior del ojo de los mamíferos ha contribuido al éxito de los trasplantes córneos (órgano humanomás comúnmente trasplantado). ¿Pero por qué existen tales sitios? Tanto el cerebro como el ojo poseen limitaciones en su habilidad de regenerarse, y los procesos inflamatorios que acompañan las respuestas inmunitarias podrían tener consecuencias mucho más graves en estos sitios que en otros. En el caso del feto de un mamífero en desarrollo, su estado privilegiado sirve para prevenir el rechazo del injerto fetal por el sistema inmune materno, obviamente de importancia ineludible para la propagación de la especie. ¿Cómo es restringida la respuesta inmune local? Medawar explicó inicialmente el fenómeno, observando una falta de irrigación linfática en los tejidos mencionados lo cual evita que los antígenos difundan hacia el sistema linfático donde podrían iniciar una respuesta inmune. Pero Niederkorn explora la participación de diferencias locales en la expresión de una amplia variedad de dianas moleculares y reguladores de la capacidad de respuesta inmune, ambos asociados a la membrana celular. Los mecanismos responsables de mantener el privilegio inmune también normalmente impiden la respuesta inmune contra lo propio (tolerancia) y su fracaso resulta en una enfermedad autoinmune, con sus consecuencias potencialmente devastadoras. (1) Recientes hallazgos ponen en evidencia el hecho de que ciertos estados de privilegio pueden hacerse extensivos y generar tolerancia. El feto “privilegiado” puede reconstituir los mecanismos de “tolerancia” de la madre que presente algún tipo de desorden autoinmune. Sin embargo en la mayoría de los casos, los fenómenos de privilegio inmune se producen en sitios aislados como el Sistema Nervioso Central 1 Zoólogo inglés, acreedor del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1960 por ser el primero en presentar pruebas experimentales del mecanismo de quot;tolerancia inmunológicaquot; que hace posibles los trasplantes. Peter Brian Medawar fue nombrado sir en 1965.

(SNC), la cámara anterior del ojo, la interfase feto-materna, las trompas de Falopio, los testículos, aparato gastrointestinal, tejido en etapa primordial, etc. Raking (Rastrillaje) teórico desde mediados del siglo XX hasta nuestros días: “Expresado en sus términos más simples, el privilegio inmune es la situación en la que los procesos inmunes son o bien excluidos o bien significativamente suavizados en puntos anatómicos específico del cuerpo”. s La cámara anterior del ojo es un ejemplo demostrado de privilegio inmune que fue reconocido hace casi 125 años cuando el científico holandés van Dooremaal observó la supervivencia prolongada de las células tumorales humanas y de los injertos de cartílago fetal trasplantados al interior de la cámara anterior del ojo de conejo, incluso en ausencia de histocompatibilidad. El primer trasplante corneal humano, fue realizado antes de conocerse el complejo mayor de histocompatibilidad humano (MHC o HLA) y antes de que los corticosteroides estuvieran disponibles en oftalmología. A pesar de estas dificultades, los trasplantes corneales han tenido un enorme éxito; son beneficiarios del privilegio inmune ocular. El privilegio inmune del ojo es la suma de las adaptaciones anatómica, fisiológica e inmunológica que de forma conjunta regulan, neutralizan o eliminan los elementos efectores inmunitarios que pueden dañar los tejidos oculares que tienen capacidad regenerativa limitada (la inflamación en el ojo tiene consecuencias devastadoras). (2) Interfase feto-materna. En 1953 Medawar postulaba diferentes mecanismos para explicar la aceptación materna del “semi-injerto” fetoplancentario, que pueden resumirse en:  Separación anatómica entre la madre y el feto.  Inmadurez antigénica del feto.  Tolerancia inmunológica de la madre. La relación entre la placenta y el útero materno es de gran relevancia ya que, a efectos inmunológicos, el feto se puede considerar como un semi-injerto, ya que la mitad de sus genes son de origen paterno y la expresión de éstos da lugar a proteínas foráneas reconocibles por el sistema inmune materno. Además, más interesante es el caso de embarazos conseguidos mediante donación de ovocitos, en los cuales el feto se comporta como un injerto puesto que el 100% de sus antígenos son extraños para la madre y, aún en estos casos, el embarazo prosigue adelante. Por lo tanto, el embrión y más tarde el feto, debe modular la respuesta inmune materna y producir un entorno favorable para que la gestación llegue a término. Desde el punto de vista histológico podemos observar que el feto y el útero no están en contacto directo ya que se encuentran separados por la placenta (órgano muy especializado encargado de afrontar los cambios fisiológicos que ocurren durante la gestación y regular un ambiente inmunológico adecuado). Las células trofoblásticas rodean a las arterias espirales uterinas para reemplazar el componente muscular de estas arterias por una especie de compuesto fibrilar (en los lugares aledaños al sitio de la implantación). Este fenómeno tiene como fin la formación de vasos incapaces de responder a estímulos vasoactivos y asegurar una elevada conductancia sanguínea.

Los macrófagos intervienen en el fenómeno de implantación y son capaces de secretar sustancias como prostanglandinas, con papel inmunorregulador además de su función principal como desencadenador de respuestas inflamatorias. Otro de los tipos de células inmunitarias que se encuentran en el útero son las Natural Killers (NK) deciduales, las cuales se diferencian de las NK periféricas por la expresión característica de ciertos antígenos en su superficie celular (CD3-, CD16-, CD56+) y producen citoquinas como el factor de necrosis tumoral (FNT) e interferón (papel inmunoregulador). Las citoquinas Th1 producen apoptosis en células trofoblásticas, activan respuesta inflamatoria, promueven la acción de células citotóxicas (Tc y NK) e intensifican la expresión de moléculas HLA clásicas; mientras que las citoquinas Th2 bloquean la actividad citotóxica de las NK deciduales, activan respuesta humoral e inhiben la expresión de moléculas HLA clásicas. El sistema del complemento está formado por una serie de al menos 18 proteínas plasmáticas y 10 proteínas de membrana. Se conocen tres vías distintas de activación del complemento, todas convergentes en una fase terminal o lítica, con la formación de un complejo multiproteico llamado Complejo de Ataque a Membrana (CAM). Las células trofoblásticas del embrión deberían ser reconocidas como foráneas por el sistema del complemento materno. Sin embargo, la cascada de reacciones que darían lugar al CAM se encuentra detenida a diferentes niveles por la expresión de proteínas de membrana de las células trofoblásticas cuya función es inhibir la acción del complemento. El sistema Fas-FasL es la ruta más importante para inducir apoptosis o muerte celular programada en células y tejidos. El Fas es también conocido como CD95 y pertenece a la familia de proteínas del receptor del factor de necrosis tumoral (rTNF). En cuanto al FasL, pertenece a la familia de proteínas del TNF. La expresión del FasL es mucho más restringida y suele requerir de activación celular previa. Se ha demostrado la presencia de FasL en testículo, ojo y células tumorales. El sistema del Fas-FasL permite la apoptosis en lugares donde hay linfocitos activados lo cual confiere a estos lugares características de tejidos inmunoprivilegiados. La expresión de FasL en el endometrio humano es dependiente del ciclo menstrual (con la intervención del estradiol y la progesterona). Estos hallazgos explicarían la existencia de linfocitos T apoptóticos a nivel de la interfase feto-materna probablemente mediante el sistema Fas-FasL En relación a lo expuesto con anterioridad, la expresión en placenta humana de la superfamilia de genes del TNF parece estar relacionada con mecanismos de apoptosis a este nivel. Esta superfamilia codifica al menos para ocho proteínas relacionadas con la apoptosis, en las que se incluyen el TNF, linfotoxina (LT), LIGHT, FasL, ligando inductor de la apoptosis relacionado con TNF (TRAIL), TWEAK y CD137. Catorce genes codifican receptores para estos ligandos. De los cuales, trece se han detectado en placenta humana. Tanto el FasL como el TRAIL parecen tener la habilidad de influenciar en el desarrollo placentario, pudiendo también proveer al trofoblasto (TV) de un mecanismo de privilegio inmune y servir como barrera al tráfico de las células inmunitarias activadas que sean Fas+. El receptor de la transferrina (RT) que es una proteína involucrada en el transporte del hierro hasta el feto desde el plasma sanguíneo materno, actúa “secuestrando” el hierro de los espacios intervellositarios. De manera indirecta, se restringe el hierro disponible en el espacio intervellositario lo que disminuye la capacidad proliferativa de los linfocitos. Las inmunoglobulinas IgG son selectivamente transportadas a través de la placenta. El transporte de las IgG hasta el torrente sanguíneo fetal, comienza a ser significativo alrededor de las semanas 20-22 de gestación y confiere al feto una inmunidad pasiva. Receptores como el Receptor Fc actuarían como un filtro, secuestrando inmunocomplejos solubles formados localmente entre antígenos fetales e IgG maternos trasportados a través

del tejido trofoblástico (la entrada de los mismos en el torrente sanguíneo del feto tendría consecuencias catastróficas). En cuanto a moléculas HLA de clase I, están ausentes en el TV, lo cual implica la ausencia de respuesta inducida por la interacción HLA-I y el receptor CD8 de los linfocitos Tc. Por lo tanto, no existirá activación, división, diferenciación ni actividad efectora de los linfocitos Tc, por lo que su actividad quedaría suprimida. Sin embargo, expresan dos tipos de moléculas de clase I “no clásicas”, el HLA-G y el HLA-E. Otras moléculas con función inmunomoduladora que también intervienen en el mantenimiento del embarazo son:  La progesterona, que inhibe la expresión de perforinas en las NK y los linfocitos Tc deciduales y, por tanto, la acción lítica de estos dos tipos celulares frente al trofoblasto.  La Prostaglandina E2 liberada en la interfase feto-materna por los macrófagos deciduales actúa sobre los linfocitos T activados promoviendo un perfil de liberación de citoquinas Th2 inhibiéndose de la respuesta inmune citotóxica y creando un entorno inmunológico favorable para la gestación.  La Gonadotropina Coriónica humana (hCG), que tiene regulación positiva para el FasL en células trofoblásticas actuaría de manera paracrina ocasionando la eliminación de linfocitos Tc por mecanismos de apoptosis (sistema Fas-FasL).  La vitamina D3, corticosteroide con actividad inmunosupresora (utilizada generalmente en enfermedades autoinmunes y transplantes). Como se puede apreciar, son muchos los mecanismos que forman parte del proceso inmunológico que permite al embrión humano sobrepasar la primera barrera implantacional y ser finalmente aceptado. Desde cambios en las poblaciones celulares más perjudiciales para el embrión en la de decidua materna, a virajes hacia tipos de respuesta humoral, pasando por los mecanismos evasivos del propio embrión, todos contribuyen a la consecución de un lugar inmunoprivilegiado para permitir la implantación. (3) Los embriones no son rechazados por el sistema inmune a pesar de la presencia de antígenos MHC paternos por una alta concentración de Th2 a nivel de la interfase madre- feto, permitiendo así que el feto sobreviva al inhibir las respuestas Th1. La producción de citoquinas de tipo Th2 son determinantes en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia hacia el feto alogénico. (4) La apoptosis puede ser importante durante la implantación y el desarrollo embrionario precoz. Se ha demostrado que la apoptosis en las glándulas endometriales puede servir como marcador del endometrio receptivo para la implantación. Siendo la el FasL y el TRAIL (del trofoblasto humano) los mediadores apoptóticos de mayor relevancia. Se ha demostrado la presencia de ARNm codificadores de TRAIL, así como sus cuatro receptores en la placenta humana. Fas se expresa mucho en los linfocitos T activados y en las células NK. Se ha sugerido la importancia del sistema Fas-FasL en el mantenimiento del privilegio inmune de diferentes compartimentos tisulares, incluidos los testículos, ojos y placenta evitando el intercambio de células inmunes activadas. (5) La apoptosis es un proceso de muerte celular ordenado y organizado, en contraposición a la necrosis. Durante el proceso de apoptosis inducida por ligandos de muerte la mitocondria se activa como consecuencia del corte de una proteína de la familia de Bcl-2 llamada Bid. Los miembros antiapoptóticos de la familia de Bcl-2 inhiben la liberación de citocromo c ya que la caspasa-8 (activada por el citocromo c) corta Bid, y

Bid truncado se inserta en la mitocondria y causa la permeabilización de la membrana externa y la liberación de citocromo c que desempeña procesos de fosforilación oxidativa que conduce a la muerte. En la superficie de muchas células existen receptores cuya activación puede poner en marcha el proceso de apoptosis en la célula que lo expresa. Estos receptores, llamados receptores de muerte, pertenecen a la superfamilia del receptor del TNF. Algunos de estos receptores causan apoptosis tras la interacción con su ligando; poseen en su parte intracelular un dominio llamado dominio de muerte (death domain, DD). Este dominio media la interacción de estos receptores con moléculas adaptadoras, que reclutan caspasas (familia de cisteína-proteasas itracelulares). (6) Dado que el feto (a excepción de parejas singénicas o cuando los padres son homocigotos en algunos antígenos HLA) presenta una diferencia de 50% en antigenicidad relacionada con el HLA de la madre gestante, debería inducir una respuesta inmunitaria específica citotóxica humoral y celular de rechazo con muerte y expulsión, sin embargo, ello no ocurre, pues se presenta un fenómeno de privilegio inmune. La madre produce una serie de factores inmunosupresores (como hormonas, interleucinas y factores de crecimiento durante las etapas de ovulación, fertilización, luteinización e implantación de un huevo fecundado) que evitan ese rechazo, pero que actúan únicamente a nivel del útero y no a nivel sistémico pues generaría tendencia grave a infecciones. El embrión permanece en una continua transformación, por tanto, antigénicamente visto es un muestreo permanente de nuevos y diferentes antígenos que, como tales, van despertando inmunidad variable, sobre diferentes estructuras que luego desaparecen como tales, dando origen a otra estructura. Durante mucho tiempo se pensó que esta transformación constante del embrión era la razón de ser de la no intervención del sistema inmunitario contra el feto. Todos los conocimientos que se tienen hasta este momento sobre el no rechazo del feto se han obtenido gracias a la experimentación con animales (se han practicado cruces de fecundación implantando huevos fecundados de una especie animal en otra); demostrándose que el útero puede producir un rechazo de trasplante incompatible arribándose a la conclusión de que el mismo no es un órgano inmunológicamente excluido o privilegiado. La inmunosupresión está dada únicamente en la unión del embrión al útero y no en otros sitios, es decir, que la tolerancia es un fenómeno local y no sistémico. El útero proporciona al embrión y al feto un ambiente de privilegio, donde no puede ser intervenido por el sistema inmunitario. Sin embargo, en los nódulos linfoides que lo rodean se puede producir intensa actividad inmunológica aun de tipo citotóxica contra antígenos de cualquier agente extraño, incluyendo a los espermatozoides. En la decidua es donde se encuentran los verdaderos mecanismos celulares inmunosupresores. Ésta se ha calificado como un tejido privilegiado en donde no sucede respuesta inmunitaria específica (esto no es de todo benéfico pues hace de este tejido una zona vulnerable a la infección, especialmente por Listeria monocitogenes). Cualquier infección intrauterina produce una respuesta inflamatoria local que abre puertas al sistema inmunitario y anula la tolerancia, esto permite emprender una sensibilización inmunitaria contra el feto o el embrión, que puede culminar en un aborto expulsivo. (7) Córnea, retina y cámara anterior del ojo. El privilegio inmune comprende un conjunto de procesos moleculares complejos que controlan la inflamación (en la cual los mastocitos activados liberan prostanglandinas y leucotrienos) para prevenir el daño en tejidos especiales. En el ojo, gracias a este privilegio, se pueden hacer transplantes de córnea sin aplicar medicamentos

inmunomoduladores sistémicos. Uno de los mecanismos es el sistema FASL-FAS que es una estrategia para suprimir la inflamación local. En el ojo la respuesta ante la presencia de un antígeno es modulada. Este inmunoprivilegio es expresado constitutivamente, o sea que lo hace en forma permanente en la córnea, la retina y la cámara anterior; y se caracteriza principalmente por la ausencia de ganglios linfáticos y la presencia de barreras oculares, que no dejan pasar moléculas y células. Además intervienen inmunomoduladores como: factor transformador de crecimiento (TGF), una citoquina producida por macrófagos y células T, que contrarresta los efectos de las citoquinas proinflamatorias e inhibe la proliferación de LT y macrófagos, TNF que reduce la expresión de MHC II y coestimuladores, corticosteroides e inhibidores del complemento. La respuesta inmunológica en el rechazo corneal se da porque hay un estímulo quirúrgico, infeccioso o trauma con pérdida de las barreras oculares, con crecimiento de vasos sanguíneos y linfáticos corneales, se producen citoquinas inflamatorias IL-1, aumenta la expresión de MHC II y coestimuladores, se desplazan las células de Langerhans al centro corneal por tanto aumenta la activación de LT y producción de citoquinas tipo Th-1. Las células dendríticas son las células estrella y las más potentes de las APC como iniciadoras y moduladoras de la respuesta inmune. Las localizadas en el ojo en el epitelio corneal, endotelio corneal y epitelio pigmentado retinal se denominan células de Langerhans. Las Células Presentadoras de Antígenos (APC) del ojo tienen antígenos secuestrados que no se pueden exponer al sistema inmune porque desencadenan una reacción con intervención de los LT CD-8. Sin embargo, la expresión FASL y la consecuente apoptosis son más importantes en el inmunoprivilegio ya que mediante éstos se controla la expansión de los LT, se desvía la respuesta inmune, se controla la hipersensibilidad retardada (DTH) dada por los anticuerpos y los fagocitos mononucleares y se controla la angiogénesis. Las moléculas de adhesión (I-CAM) son importantes para que las células de respuesta inflamatoria puedan atravesar las barreras y los vasos sanguíneos para llegar al estímulo. Estas moléculas son glicoproteínas que se expresan en varias células hematopoyéticas y no hematopoyéticas, incluidos los LB, LT, los fibroblastos, los queratinocitos, las células endoteliales y su nivel de expresión puede aumentar por la acción de diferentes citoq uinas. (8) El privilegio de la córnea es adquirido y mantenido por distintos mecanismos como son la integridad de la barrera hemato-ocular, la ausencia de vasos linfáticos y el microambiente intraocular inmunosupresor. El rechazo corneal es un proceso inmune iniciado por el reconocimiento y la respuesta primaria a los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del transplante. Sería teóricamente posible disminuir la agresividad del rechazo agudo al eliminar las células presentadoras de antígeno del donante. Las córneas de donantes jóvenes disponen de mayor carga inmunológica y, por lo tanto, mayor riesgo de rechazo. La presencia de vasos en la córnea receptora es un factor de mal pronóstico. Una mínima vascularización puede ser suficiente para completar el arco aferente de sensibilización y reducir el privilegio inmune de la córnea. La presencia de un injerto corneal previamente rechazado, ha sido incluido como un factor de alto riesgo debido a una mayor vascularización que ocurre con cada proceso de rechazo. (9) El grupo de investigadores conducido por Stein-Streilein han encontrado que una proteína conocida como F4/80 presente en las células inmunes del ojo y otras partes del cuerpo puede tener una función en la regulación de la inmuno-respuesta del cuerpo y proteger los tejidos finos delicados que no pueden sobrevivir la “inflamación” inherente en verdadera inmunidad.

Según Stein-Streilein, este descubrimiento es otro pedazo del rompecabezas del “privilegio inmune”. Ciertas partes del cuerpo, incluyendo los ojos, el cerebro, el sistema gastrointestinal y el sistema reproductivo tienen la capacidad de prevenir el inicio generalmente de la inmuno-respuesta cuando están enfrentadas con los invasores extranjeros tales como bacterias. Sin esta reacción especial, el tejido fino delicado del ojo sería destruido por la inflamación y el aparato gastrointestinal no podría tolerar la ingestión del alimento. Por ejemplo; la molécula F4/80 (glicoproteína) primero fue descubierta hace dos décadas en las células inmunes en el ojo, el intestino y otros sitios privilegiados. Cuando estos F4/80 que contienen las células traen los antígenos del ojo al bazo, el bazo estimula la producción de lo qué se conoce como células T “reguladoras” para que paren la inmuno-respuesta que ocasionaría la destrucción del tejido fino. (10) Sistema Nervioso Central. La Barrera Hemato-Encefálica (BHE) constituye una estructura histológica bien definida que participa tanto en la homeostasis normal del Sistema Nervioso Central (SNC) como en varios procesos patológicos que lo afectan. En diversas patologías, incluyendo la encefalitis por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH), la isquemia/reperfusión y el shock osmótico, se observan alteraciones de las uniones estrechas y cambios en la permeabilidad de la BHE. La BHE es una interfase crítica entre las células sanguíneas circulantes y el SNC. La célula endotelial regula la transmigración leucocitaria hacia el parénquima cerebral y por ende regula la respuesta inflamatoria. La transmigración depende de la interacción leucocito-endotelio. La adhesión de los leucocitos al endotelio es mediada por varias moléculas de adhesión en el endotelio y el leucocito y también por moléculas solubles, como citoquinas y quimioquinas secretadas por el leucocito, la BHE y las células residentes del cerebro. Debido a la BHE y a la falta de un sistema linfático verdadero, a menudo se considera que el SNC es un territorio inmunológicamente privilegiado. Este privilegio se demostraría por la sobrevida de tejidos transplantados en el SNC que serían eliminados en territorios sistémicos. Sin embargo, actualmente se cuestiona el grado de privilegio inmunológico que es sólo parcial y que probablemente puede modificarse en la enfermedad. Pocos patógenos bacterianos invaden el cerebro debido a la presencia de la BHE; las bacterias que infectan el SNC, como el meningococo, habitualmente entran al sistema vascular y se unen al endotelio cerebral y del plexo coroideo a través de sus Pilis. En cambio, algunos virus entran al SNC por los pares craneanos o los nervios espinales (herpes y rabia respectivamente). (11) En ciertas enfermedades del SNC se han detectado autoanticuerpos antineuronas mediante la técnica de inmunofluorescencia indirecta, en estas enfermedades existe una pérdida de equilibrio de los mecanismos que en el cerebro evitan la iniciación de respuesta inmune a ese nivel. Se conoce que el SNC presenta una serie de características que le permiten prevenir la iniciación de la respuesta inmune como son la presencia de pocas o ningunas células dendríticas, la ausencia de drenaje linfático en esas zonas y el hecho de que las neuronas no expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y en presencia de linfocinas inflamatorias solo expresan pequeños niveles de CMH clase I, previniendo la iniciación de la respuesta de los linfocitos T CD8. Sin embargo, cuando ocurre una reacción inflamatoria y se liberan ciertas cantidades de interferón gamma aumenta la expresión de moléculas CMH y las células presentadoras de antígenos se hacen mejores presentadoras de péptidos endógenos.

Los antígenos contenidos en estos sitios han sido denominados antígenos “secuestrados” pues se pensaba que se encontraban totalmente ignorados por el sistema inmune. Estudios posteriores han demostrado que los linfocitos pueden llegar a estos tejidos porque, cuando se activan adquieren la molécula de adhesión VLA-4, la cual les permite atravesar el endotelio de los vasos sanguíneos. En el cerebro reconocen antígenos presentados por las microglias y comienzan así la producción de linfocinas que trae como consecuencia daño tisular y liberación de antígenos “secuestrados” con la consiguiente producción de autoanticuerpos. Se ha descrito la presencia de anticuerpos antineuronas en múltiples enfermedades como son: enfermedad de Alzheimer, parkinson, esquizofrenias, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, neurolupus, en pacientes alcohólicos y en el autismo infantil. Por lo tanto, los autores consideran que como el SNC tiene una serie de características que le permiten evitar la iniciación de la respuesta inmune, normalmente no aparecen estos autoanticuerpos; pero una vez que ocurren infecciones, traumatismos u alteraciones que rompen este equilibrio, los antígenos, que hasta ahora llegaban a la circulación en pequeñas cantidades, lo hacen en grandes cantidades y provocan la estimulación de linfocitos específicos para esos antígenos con la consiguiente producción de anticuerpos desencadenando reacciones autoinmunes. (12) Si bien el SNC goza de un privilegio inmunológico, esta afirmación debe de atenuarse pues se ha demostrado que los linfocitos patrullan continuamente el parénquirna encefálico y medular y que en su interior residen macrófagos profesionales que se comportan también como células presentadoras de antígeno (microglía y astrocitos). Las células del sistema inmunológico presentes en la placa senil (en enfermos de Alzheimer) son la microglía, algunas linfokinas, TNF, TGF, factores estimuladores de colonias (CSF) y el complemento (que participa en el control de la inflamación, la promoción de la fagocitosis y la lisis de membranas). Estos argumentos y evidencia inducen a pensar que la inflamación juega un rol importante en la cascada amiloide CA. (13) Las neurotrofinas consideradas las citocinas del sistema nervioso son un eslabón que conecta de forma importante al SN con el sistema inmunitario; estos factores protegen y previenen la muerte neuronal, además modulan la interacción de la microglia local con las células inmunes infiltradas, evitan el proceso inflamatorio, la migración de monocitos a través de la barrera hematoencefálica y regulan la liberación de citocinas proinflamatorias. La inflamación en el cerebro puede ser neuroprotectora (promoviendo la homeostasis y la reparación) o neurodestructiva (favoreciendo la acción de mediadores inflamatorios). El origen de la neuroinflamación y la amplificación de la respuesta inmune innata y adaptativa dentro del parénquima cerebral sugiere que la posible etiología de la Enfermedad del Parkinson (EP) pueda ser viral o autoinmune. Aún cuando al sistema nervioso, se lo ha considerado como un sitio de privilegio inmunológico por sus propiedades de barrera (BHE), desde la década de los 80's se sabe que el SNC y el sistema inmune se comunican regularmente para mantener una constante vigilancia. En procesos neurodegenerativos y neuroinflamatorios, se ha observado infiltración masiva de células T al SNC. (14) La Dra. Michal Schwartz, inserta en la compañía Proneuron ha desarrollado una terapia innovadora de la célula que podría ayudar a quiénes sufren lesión en el SNC. También para corregir desórdenes inmunes tales como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, el Alzheimer y el glaucoma. La idea es utilizar los propios recursos del cuerpo para curarse. El sistema nervioso se divide en dos porciones, el SNC (que incluye el cerebro, la médula espinal y el nervio óptico) y el SNP (sistema nervioso periférico). El SNC se separa del SNP y tiene privilegio inmune, que significa que si se daña el cuerpo, la inflamación que sigue no alcanza al SNC. Esto protege al cerebro, que tiene millones de

conexiones frágiles pero vitales que se podrían interrumpir y destruir fácilmente por cualquier inflamación. En el SNP, que no tiene privilegio inmune, los nervios tienen la capacidad de regeneración y llegan a ser funcionales otra vez. En el SNC, no hay inflamación, muy pocos macrófagos, y ninguna regeneración. Proneuron intenta inducir la regeneración del SNC tomando macrófagos activos de SNP de un paciente e inyectándolo en su médula espinal para causar una inflamación curativa. El procedimiento único de Proneuron recupera los macrófagos de la sangre de la persona, los procesa y entonces los inyecta en el sitio de la lesión. En los estudios pre-clínicos conducidos por la compañía, sus terapias han tenido resultados alentadores. (15) Trompas de Falopio y Testículos. El privilegio inmune parece ser un mecanismo que participa en el normal funcionamiento del aparato genital femenino. Se ha estudiado la producción de sustancias inmunomoduladoras por las células epiteliales de las trompas de Falopio de rata in vitro. Uno de los mecanismos implicados en este fenómeno es la muerte celular programada o apoptosis (importante mecanismo de control de la respuesta inmune a través de la interacción Fas-FasL). Cabe mencionar que también en el testículo, las células de Sertoli expresan constitutivamente FasL, lo que confiere a este órgano privilegio inmune. Se concluyó que sustancias inmunomoduladoras son producidas fundamentalmente por las células epiteliales del lumen de las trompas, pudiendo ser este un mecanismo de privilegio inmune que facilita el transporte de espermatozoides y del blastocito a través del oviducto, sin la consiguiente activación de mecanismos inmunes locales. (16) Durante mucho tiempo, el tracto reproductor masculino y el sistema inmunológico han sido estudiados como sistemas diferentes e independientes. Sin embargo, en las dos últimas décadas se ha despertado un particular interés por la interacción de ambos sistemas en la infertilidad masculina, con énfasis en la evaluación de anticuerpos antiespermáticos como causa común de infertilidad. Además, la inflamación debida a infecciones genitales o sistémicas puede causar alteraciones en la función testicular. El testículo es un compartimiento altamente especializado delimitado por la barrera hematotesticular, formada por las uniones herméticas entre las células de Sertoli y un sistema inmunosupresor peritubular. La alteración de esta barrera conlleva a la exposición de los antígenos espermáticos a las células del sistema inmune como son los macrófagos y los polimorfonucleares. Los antígenos espermáticos que se producen en la pubertad, se mantienen aislados gracias a este sistema inmunorregulador. Este privilegio inmune del testículo se cree que es para incrementar la necesidad de prevenir la respuesta inmune contra los autoantígenos de las células germinales meióticas y haploides. A pesar del estado de privilegio inmunológico del testículo, él no está exento del sistema inmune del organismo, de hecho los macrófagos y los mastocitos tienen un relativo acceso libre al testículo. En el hombre, bajo condiciones normales, existen mecanismos complejos y variados que previenen el contacto de estos antígenos espermáticos con la maquinaria inmune, evitando el desarrollo de una respuesta de rechazo, haciendo del túbulo seminífero un tejido inmunológicamente privilegiado. Se sugiere la existencia de un control paracrino inmunoregulatorio, llevado a cabo por sustancias denominadas protectoras (citocinas antiinflamatorias y el TGF, entre otras), producidas por las células de Sertoli y de Leydig. En algunas fases de la espermatogénesis, la IL-1 (antiinflamatoria)

es producida por las células de Sertoli del adulto, por los cuerpos residuales y por las células germinales en maduración. La autoantigenecidad de los espermatozoides se debe a que ellos poseen características morfológicas y funcionales únicas en el organismo y aparecen por primera vez en la pubertad, cuando ya el sistema inmune ha concluido su etapa de reconocimiento de lo propio, siendo por consiguiente reconocibles como extraños. El TNF se expresa en espermatocitos paquitenos, en espermátides y en macrófagos activados del testículo e inhibe la apoptosis de las células germinales mediante la regulación de los niveles del Ligando del FAS. El FasL, se expresa en linfocitos T activados, neutrófilos, epitelio ocular, tiroides, glándulas salivales, endotelio y testículos (en la superficie de las células de Sertoli) y está implicado en el mantenimiento del privilegio inmune, a través de la supresión de células T activadas en el testículo. El factor inhibitorio de la migración de macrófagos (MIF) se localiza en las células de Leydig. El Factor Estimulador de Colonias de Fagocitos Mononucleares M-CSF provoca una reducción de la fertilidad. (17) El sistema reproductor es considerado un tejido con “privilegio inmune”, debido a que presenta señales que hacen silenciar el sistema immune. Sin embargo, a pesar de esta condición denominada de inmunosupresión, el sistema inmune debe defender a los tejidos y órganos ante una infección. “Encontrar cuáles son los botones on y off es lo que la mayoría de los científicos buscan entender. Se ha avanzado al establecer que Fas L y otra molécula denominada TGF beta se localizan estratégicamente en el útero y eliminan células claves en el reconocimiento antigénico (los linfocitos T) induciendo su muerte”. (18) Tejidos en etapa primordial. En ciertos experimentos en los que se obtuvo tejido de cerdos justo antes de que se convirtiese en páncreas (estado primordial), después se implantó este tejido en ratas y descubrieron que el tejido podía regular la glucosa en sangre de las ratas, consiguiendo así “curar” la diabetes de dichos animales. También se descubrió que, cuando los páncreas embrionarios de cerdo se transplantaban, las ratas no necesitaban medicación inmunosupresora para evitar el rechazo; concluyendo que los tejidos en etapa primordial gozan del “privilegio inmune” que les permiten sobrevivir sin ser atacados por el organismo receptor. (19) Las células dendríticas son las mayores captadoras de antígenos una vez que se produce el daño en cualquier tejido orgánico, como por ejemplo el islote de Langerhans, y migran posteriormente a los órganos linfoides periféricos para iniciar la respuesta inmune. Sin embargo las células dendríticas tienen tolerogenicidad demostrada por la supresión de la activación de la célula T que permiten la supervivencia de los aloinjertos de islotes en huéspedes no inmunosuprimidos. La apoptosis ocurre después de la activación del linfocito y está mediada por la interacción entre el antígeno Fas y el FasL en los sitios de privilegio inmune en donde se expresa el FasL y la razón de tal privilegio sería la eliminación de las T positiva al Fas, después de la interacción con el tejido que expresa el FasL. En transplantes de órganos, variantes solubles del FasL protegen al tejido de la apoptosis y prolongan la supervivencia del transplante. (20) Para curiosos…

Las células tumorales poseen numerosos mecanismos para evadir el sistema inmune. Uno de estos mecanismos es la producción de factores inmunosupresores como interleuquina 10 (IL-10). El melanoma uveal es el tumor ocular más frecuente en la vida adulta y se desarrolla en un sitio de privilegio inmune donde las respuestas inmunes adaptativas están finamente reguladas. (21) Se continúa avanzando en el estudio de los mecanismos que llevan a las células tumorales a inducir la muerte a los linfocitos T de nuestro organismo y a escapar del sistema inmune, estrategias que les confieren un estatus especial que se ha denominado “privilegio inmunequot;. Las células malignas secretan los denominados exosomas letales (microvesículas que contienen en su superficie el ligando de Fas) que actúan induciendo la muerte de los linfocitos T que contribuyen a las defensas del organismo. (22) Estas microvesículas inducen la muerte de los linfocitos T y la enzima diacilglicerol quinasa alfa (DGKa) controla la secreción de estas vesículas. Un avance de relevancia terapéutica indica que la enzima implicada en la transmisión de señales desde el exterior celular (la DGKa) disminuye la secreción de exosomas que contienen en su superficie la molécula pro-apoptótica FasL. (23) Este hallazgo podría aplicarse a la búsqueda de nuevos agentes antitumorales. (24) A través de estudios previos se conocía que muchos tipos de células tumorales (carcinoma de colon, melanoma, carcinoma de ovarios, etc.) escapaban de manera activa a la vigilancia del sistema inmune mediante la expresión constitutiva en membrana plasmática del FasL y su interacción con el receptor de muerte Fas de la célula diana (víctima). (25) En este punto nos encontramos con procesos que no son normales en el organismo (la proliferación de las células tumorales) pero que están muy relacionados con el privilegio inmune. A su vez, los mecanismos que mantienen el privilegio están extremadamente vinculados con la inmunotolerancia. Por ello es necesario recordar algunos conceptos. Los mecanismos que interrumpen o evitan la respuesta inmune son: a) Eliminación del antígeno en la fase efectiva de la respuesta b) Tolerancia inmunitaria, que se debe a un bloqueo inducido por el antígeno en la maduración y/o activación o la muerte del linfocito específico para el antígeno. c) Estimulación de células supresoras que inh iben la activación de linfocitos T y B. d) Inhibición por retroalimentación por cantidad elevada de anticuerpos y citocinas. Son tres las principales propiedades generales dela tolerancia inmunitaria: 1) Es específica al igual que la respuesta inmune, pero difiere en que se desencadena muerte o inactivación linfocitaria. 2) Los linfocitos inmaduros son más susceptibles a la inducción de tolerancia que los linfocitos maduros (tolerancia central). La tolerancia periférica extratímica actúa sobre las células T autorreactivas específicas contra antígenos propios. 3) La tolerancia frente a antígenos extraños se induce incluso en linfocitos maduros bajo ciertas condiciones especiales de exposición. Son dos los mecanismos posibles que causan la tolerancia: la eliminación o deleción clonal (que implica muerte celular) y la anergia clonal o inactivación funcional sin muerte. Linfocitos T supresores: su función es inhibir la fase de activación de los linfocitos T o B funcionalmente competentes específicos para el antígeno. Sus efectos pueden estar mediados por: producción de citocinas con función inhibidora (TGF-b), absorción de factores de proliferación y diferenciación linfocitaria (IL-2), actividad citolítica sobre células B y T helper, acción de linfocitos supresores naturales (inespecíficos). (22)

Summary: since the discovery of some places with immune privilege by the British zoologist Medawar, who postulated different mechanisms that constitute the “angular stone” on which settles the modern knowledge, this intriguing phenomenon it has transformed into the quot;Holy Grailquot; of some researchers. Nowadays, this quot;Pandora’s box quot; is open and the mechanisms that generate and maintain this privilege state are known with more clarity. quot;The immune privilege is the situation in which the immunolog processes are ic suppressed or eradicated in certain places ofthe body.quot; Referencias bibliográficas: 1. MICHAEL D. CAHALAN & GEORGE A. GUTMAN. University of California. “THE SENSE OF PLACE IN THE IMMUNE SISTEM”. 4 april 2006. http://www.nature.com/natureimmunology 2. JERRY Y. NIEDERKORN, University of Texas. “UNA NUEVA APRECIACIÓN DEL PRIVILEGIO OCULAR INMUNE”. http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365- 66912005000800002&lng=es&nrm=iso&tlng=es 3. José Mª de los Santos. Instituto Universitario Valenciano de Infertilidad. “Mecanismos inmunológicos de la gestación” Mayo-Junio 2005 http://www.editorialmedica.com/Fert-May-Jun05-Trabajo6.pdf 4. “Regulación de las respuestas inmunitarias” http://www.medmayor.cl/apuntes/apuntes/inmunologia/xregulacion.doc 5. Malgorzata Jerzak, Paul Bischof. “Apoptosis en la placenta humana durante el primer trimestre: papel para mantener el privilegio inmune en la superficie materno-fetal y en el remodelado del trofoblasto” 2002 http://www.medynet.com/elmedico/publicaciones/europeangynecol2002/3/142-146.pdf 6. “Apoptosis: conceptos generales” http://cristinamunoz.iespana.es/tesis/tesisarch/intro.pdf 7. Ana María Segura Rosero, MD. REVISTA DE ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGÍA “Inmunología de la gestación” http://encolombia.com/medicina/alergia/alergia11402-inmunologia.htm 8. Alejandro de La Torre, M.D., María Ximena Núñez, M.D. Revista Colombia Médica. “Inmunología ocular: síndromes de ojo seco” 2002 http://www.bioline.org.br/request?rc02020 9. Dres. Jadraque Y, Durán JA. Servicio de Oftalmología. Hospital de Cruces. Universidad del País Vasco. España. “Transplante de córnea: prevención del rechazo” http://www.oftalmo.com/studium/studium1997/stud97-3/c-15.htm 10. Stein-Streilein ”Una proteína en el ojo puede prevenir inmunorespuesta” Instituto de investigación del ojo de Schepens, 2005 http://www.iconocast.com/News_Files/ZZZZZSQ2/News6.htm 11. Rommy von Bernhardi. Departamento Neurología, Facultad Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. “La Barrera Hemato-Encefálica en la patología del Sistema Nervioso Central: su importancia en la Respuesta Inflamatoria” Abril 2004 http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-92272004000200005&tlng=&lng=en&nrm=iso 12. Dra. Odalis Asín Milán, Lic. Raisa Jofra Hernández, Dr. Arturo Muster, Lic. Orestes Ponce de León y Lic. RobertoAlegre Mendez. “Detección de anticuerpos antineuronas en pacientes con enfermedades del sistema nervioso: estudio preliminar” http://bvs.sld.cu/revistas/uni/vol1_2_00/uni03200.pdf 13. LUIS TRELLES MONTERO. “LA INFLAMACIÓN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER” http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/Neuro_psiquiatria/v62_n3-4/la%20inflamacion%20en%20la%20enfer.htm 14. Laura Clementina González–Torres (Universidad de Guadalajara), Juan Armendáriz–Borunda (Hospital Civil de Guadalajara). “Aspectos inmunológicos en la enfermedad de Parkinson” julio- septiembre 2005 http://scielo.unam.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0187-47052005000300009&lng=es&nrm=iso 15. Michal Schwartz. Proneuron. “INVESTIGACIONES DE PRONEURON” http://arno.webcindario.com/iprone.htm 16. Dra. Sanda Yepe Oliveros, Dra. Ada Julia Machado Curbelo, Lic. Maydelín Frontela Noda y Dr. Lorenzo Mallea Sánchez. Instituto Nacional de Endocrinología. “Inmunomodulación de factores producidos por las trompas de falopio de rata sobre la proliferación linfocitaria in Vitro” http://bvs.sld.cu/revistas/end/vol10_3_99/end02399.htm 17. Giovanny Vivas-A, Jesús Lozano-H y Judith Velasco. “Regulación inmuno-testicular y citocinas” marzo 2007 http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0535-51332007000100011&lng=pt&nrm=iso 18. INMUNÓLOGA MÓNICA IMARAI. “El conocimiento siempre trae beneficios a la humanidad” http://www.bioplanet.net/magazine/bio_sepoct_2004/bio_2004_sepoct_reportaje.htm 19. “ARTICULOS DESTACADOS. Aclarando Puntos Polémicos”. Febrero 2007.http://www.fuedin.org/ArticulosDestacados/Sub_07/Art_02_07.htm 20. “Células dendríticas”http://anmdecolombia.org/medicina23201-inmunopatogenesis1.htm “INTERVENCION EN LA APOPTOSIS” http://encolombia.com/medicina/sociedadescien/diabetes1101art-inmuno2.htm

21. Kurte, M., Levitskaia, J., Aguirre, A., López, M., Petersson, M., Charo, J., Kiessling, R. y Salazar-Onfray, F. (Investigadores chilenos y suecos). Juretic, N., López, M., Serrano, A., Escobar, A., Salazar-Onfray, F. (Universidad de Chile). Trabajos presentados en el “VI CONGRESO DE LA SOCIEDAD CHILENA DE INMUNOLOGÍA” 2001 http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0716-97602001000300013&script=sci_arttext 22. Manuel Izquierdo y Roberto Alonso Gil. CSIC. “La acción de una enzima podría aumentar la respuesta inmune frente a las células cancerosas, según un estudio del CSIC” 20/9/2005 http://profesional.medicinatv.com/reportajes/muestra.asp?id=2019 23. “Unas microvesículas ayudarían células tumor burlar sistema inmune” http://actualidad.terra.es/ciencia/articulo/microvesiculas_ayudarian_celulas_tumor_burlar_438661.htm 24. “Investigadores españoles descubren unas microvesículas que ayudarían a las células tumorales a burlar el sistema inmune” 10 de agosto de 2005 http://www.consumer.es/web/es/salud/2005/08/10/144392.php 25. Journal of Biological Chemistry. “Un estudio del CSIC describe los exosomas que podrían ayudar a las células tumorales a burlar al sistema inmune” http://www.csic.es/prensa/noticias2005/agosto/8agosto05nota_exosomas.pdf Lectura complementaria:  Microsoft ® Encarta ® 2007. © 1993-2006 Microsoft Corporation. Reservados todos los derechos.  “LOS EXPERIMENTOS DE LA CIENCIA” http://omega.ilce.edu.mx:3000/sites/ciencia/volumen1/ciencia2/40/htm/sec_10.html  Nora Bär. “¿Hora cero?” http://www.lanacion.com.ar/Archivo/nota.asp?nota_id=879607  Dr. Bernard Nathanson. “Investigación y experimentación con tejidos fetales” http://www.vidahumana.org/vidafam/expfet/investigacion.html

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