Resultados preliminares del uso extendido del acetato de ulipristal en el tratamiento de los miomas uterinos.

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Health & Medicine

Published on March 10, 2014

Author: JornadasGMV2014

Source: slideshare.net

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Ponente: Francisco Vázquez Fernández. Clínica CEOGA. Lugo.

Dr. Francisco Vázquez Acetato de ulipristal: Un nuevo medicamento para el tratmiento de los miomas uterinos.miomas uterinos. Ensayos clínicos: Pearl I & II & III & IV

EDITORIAL Uterine Fibroids and Evidence-Based Medicine — Not an Oxymoron Elizabeth A. Stewart, M.DElizabeth A. Stewart, M.D N Engl J Med 2012; 366:471-473 February 2, 2012

PGL 4001’S (UPA’S) EFFICACY ASSESSMENT IN REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE PEARL REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE LEIOMYOMATA VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE PGL 4001S (AUP) EN LA REDUCCIÓN DE LOS SÍNTOMAS DEL LEIOMIOMA UTERINO

PEARL I ENSAYO FASE III ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGO ACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. PLACEBO A L E A T C I 3 meses AUP 5 mg por vía oral una vez al día + hierro concomitante n= 94 Pacientes con 6 meses Periodo de T O R I Z A C I Ó N R U G Í A AUP 10 mg por vía oral una vez al día + hierro concomitante n=95 Placebo por vía oral una vez al día + hierro concomitante n=48 Nº ClinicalTrials.gov: NCT00755755 Pacientes con miomas uterinos sintomáticos Periodo de seguimiento Donnez J ,Tatarchuk TF, Bouchard P et al. N Engl J Med 2012;366:409−20

PEARL I CONTROL DEL SANGRADO EN EL 91,5% DE LAS PACIENTES CON 5 MG DE AUP (OBJETIVO PRINCIPAL) Pacientes con un PBAC<75 En el FDT (semana 13) (Población IDT) 92,5% Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg *p<0,001 vs. placebo 18,8%

PEARL I EFECTO SOBRE EL VOLUMEN DEL MIOMA RM: ENMASCARADA Y CENTRALIZADA (OBJETIVO PRINCIPAL) ● Los resultados incluyen la reducción de volumen de todos los miomas visualizados en la RM Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg

PEARL II. ENSAYO EN FASE III, ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGO, DE ACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. UN AGONISTA GNRH A L E A 3 meses AUP 5 mg por vía oral una vez al día 6 meses CA T O R I Z A C I Ó N AUP 10 mg por vía oral una vez al día Leuprorelina intramuscular 3,75 mg una vez al día durante 4 semanas Nº ClinicalTrials.gov: NCT00740831 Pacientes con miomas uterinos sintomáticos Periodo de seguimiento Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F et al. N Engl J Med 2012;366:421−32 C I R U G Í A

PEARL II Study - Spanish Participants 20 25 30 35 40 Treatment completed Early termination 2 4 19 14 8 5 2 6 3 8 0 5 10 15

PEARL II AUP ES TAN EFECTIVO COMO UN AGONISTA GNRH PARA EL CONTROL DEL SANGRADO%depacientesconPBAC<75 100 60 70 80 90 Variable primaria de eficacia (no inferioridad) Semana 1390,3% 97,9% 89,1% El sangrado se normalizó en >90% de las pacientes (PP) %depacientesconPBAC<75 Lupron 0 10 20 30 40 50 AUP 5 mg AUP 10 mg

PEARL II TIEMPO HASTA ALCANZAR EL CONTROL DEL SANGRADO (PBAC<75) AUP 5mg AUP 10mg Agonista GnRH El sangrado se normalizó más rápidamente con AUP que con un GnRHa (7 días vs. 30 días ) 7 días

PEARL II AUP FRENA EL SANGRADO INTENSO DE FORMA MÁS RÁPIDA Y CONSTANTE QUE GNRH Tras la primera menstruación, la mayor parte de pacientes con AUP presentan amenorrea, mientras que muchas pacientes tratadas con agonistas GnRH siguen sangrando durante las 3 semanas siguientes Agonista GnRH AUP 5 mg Proporción de pacientes con al menos un PBAC diario ≥ 10 entre el día 11 y el día 28 AUP 5mg AUP 10mg Agonista GnRH 4/93 (4,3%) 1/95 (1,1%) 37/93 (39,8%) AUP 10 mg

PEARL II EFECTO SOBRE LA REDUCCIÓN DEL VOLUMEN DE LOS MIOMAS %medianodereduccióndelvolumendelos miomasmayores Semana 13 0 -10 -20 Cambio desde Basal hasta la Semana 13 (%) Población PP Sin diferencias estadísticas entre los agonistas GnRH y AUP %medianodereduccióndelvolumendelos miomasmayores -30 -40 -50 -60 LupronAUP 5 mg AUP 10 mg -53,45 -42,05 -35,55

Pacientesconsofocosmoderadoso intensos(%) 45 40 35 30 25 20 Estradiol: Semana 13 Sofocos: semana 13 70 60 50 40 Medianadeestradiolsérico(pg/ml) Variables de seguridad coprimarias (superioridad) PEARL II ● AUP indicó un perfil de seguridad superior al de los agonistas GnRH ● AUP no induce síntomas de menopausia Pacientesconsofocosmoderadoso intensos(%) Lupron 0 20 15 10 5 AUP 5 mg AUP 10 mg 0 30 20 10 Medianadeestradiolsérico(pg/ml) LupronAUP 5 mg AUP 10 mg

Puntuación de intensidad de los síntomas 1- Sangrado 2- Presión abdominal 3- Frecuencia urinaria 4- Fatiga Puntuaciónmediana deintensidaddelossíntomas PEARL II CALIDAD DE VIDA CUESTIONARIO VALIDADO UFS-QOL* AUP mejora la CdV de forma significativa 4- Fatiga *Spies et al. Obstet.&Gyne. 2002; 99(2): 290-300 Mejor como más alta sea la puntuación; la puntuación es específica para los miomas uterinos y no es una medida de la CdV global Puntuaciónmediana deintensidaddelossíntomas ● La puntuación de intensidad de los síntomas al final del tratamiento se correspondió con la observada en mujeres sanas

3mo 6mo EOT Seguimiento 3mo 6mo EOT Seguimiento -30 -20 -10 0 FDT Seguimiento - 16.5 FDT (Semana 13) M (meses) 3 m 6 m 3 m 6 m 3 m 6 m PEARL II. REDUCCIÓN MEDIANA DEL VOLUMEN PORCENTUAL DE LOS 3 MIOMAS MAYORES EN LAS SEMANAS 13, 26 Y 38 ● Subpoblación de pacientes no sometidas a cirugía /EAU ● Cambio entre el FDT (Semana 13) y el mes 6 del seguimiento con AUP 5 mg y AUP 10 mg vs. Lupron - p< 0,05 LupronUPA 5 mg -70 -60 -50 -40 -45.5 -50.0 - 44.8 -55.7 -43.3 -62.5 -56.7 - 54.8 UPA 10 mg

●Control de sangrado ● Disminuye rápidamente el sangrado ●Reducción de miomas ● Reduce el tamaño de los miomas ● PEARL II CONCLUSIONES PEARL II ● Anemia ● Mejora la anemia ● Efectios adversos ● No presenta los efectos adversos de los Análogos de la GnRH ●Buena tolerancia Elizabeth A. Stewart, M.D N Engl J Med 2012; 366:471-473

PEARL III Y P III EXTENSION : USO INTERMITENTE DE AUP UPA 10 MG Bélgica España Austria Polonia Pacientes con miomas uterinos sintomáticos AUP 10mg: 4 ciclos secuenciales de 12 semanas CADA CICLO SEGUIDO DE 10 días de NETA vs placebo (doble-ciego) PEARL III & Extension NETA, norethindrone acetate; AUP ulipristal acetate AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg PEARL III ExtensionPEARL III UPA 10 mg (abierto) Gestágeno o placebo (doble-ciego) ReglasBiopsias (requeridas; voluntarias)

OBJETIVOS DE EFICACIA ●Porcentaje de pacientes en amenorrea al fnal de cada ciclo de AUP 10 mg PEARL III & Extension Objetivo principal de eficacia Objetivos secundarios ●Tiempo de control de sangrado ●Reducción del mioma ●Calidad de vida

Proporción de pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de AUP 10 mg Objetivo principal de eficacia ProporciondePacientesen amenorrea 79.5% 89.7% PEARL III & Extension CONTROL DE SANGRADO: AMENORREA 88.2%88.5% UPA, ulipristal acetate ProporciondePacientesen amenorrea * Se definió amenorrea a partir de 35 días sin sangrado

Pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de tratamiento con AUP PEARL III & Extension UPA 10 mg N=132 1st UPA course 9.4 (4.0) (0−57) Tiempo medio (mediana) sin sangrado, en días (rango) TIEMPO HASTA AMENORREA (TODAS LAS PACIENTES)Proporciondepacientes(%) (n=132) 4th course 3rd course 60 80 100 UPA 10 mg N=132 1st UPA course 9.4 (4.0) (0−57)course (0−57) 2nd UPA course 3rd UPA course 4th UPA course Proporciondepacientes(%) (n=132) UPA, ulipristal acetate Time (days) 3rd course 2nd course 1st course 0 20 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tras el primer ciclo de AUP 10 mg, el efecto es más rápido y se estabiliza en los ciclos sucesivos de AUP 10 mg course (0−57) 2nd UPA course 3.3 (2.0) (0−32) 3rd UPA course 5.3 (3.0) (0−49) 4th UPA course 4.2 (3.0) (0−40)

Cambio medio desde el inicio en el volumen total de los miomas (3 mayores miomas combinados) EFFICACIA EN LA REDUCCION DE VOLUMEN DEL MIOMA cambios inicio PEARL III & Extension Seguimiento (3 meses, n=99) 1st (n=132) 2nd (n=131) 3rd (n=119) 4th (n=107) AUP ciclo: ITT población Porcentajedecambios frentealinicio NETA, norethindrone acetate; UPA, ulipristal acetate -63.2% -49.9% -67.0% -74.44% -58.84% Consistente con Pearl II -72.1% -58.8%

●Control de sangrado ●Amplia mayoría de pacientes(80%) entran en amenorrea ya en el primer ciclo ●El control de sangrado es muy rápido al inicio de cada ciclo ●Reducción de miomas PEARL III & Extension CONCLUSIONES PEARL III ITT population ●Reducción de miomas ●80% de las pacientes presentan una reducción significativa en la reducción del volumen de los miomas. ●El volumen de los tres fibromas mayores se redujo un 72% después de 4 ciclos con AUP ●Los resultados de este estudio indican que el uso repetido de más de un ciclo optimiza los beneficios potenciales del tratamiento con AUP. (Nuevos estudios en marcha para confirmar este dato)

EFECTOS EN EL ENDOMETRIO: - GROSOR ENDOMETRIAL PEARL III & Extension - GROSOR ENDOMETRIAL - PAECs

PROPORCION DE PACIENTES CON GROSOR ENDOMETRIAL> 16 MM PEARL III & Extension Safety population n=132 *Medición tras un ciclo menstrual Población : Sujetos que participan en el estudio y que recibierón al menos una dosis de AUP 10 mg AUP Acetato de Ulipristal,

CONCLUSIONES SOBRE EL ENDOMETRIO (GROSOR E HISTOLOGÍA) ● Ciclos repetidos de AUP no aumentan la incidencia de PAEC ●La incidencia de grosor endometrial aumentado disminuye con ciclos repetidos. PEARL III & Extension disminuye con ciclos repetidos. ●PAEC son reversibles después de finalizar el tratamiento, tal y como se había demostrado en los PEARL I y II.

• Esmya is taken by mouth and the recommended dose is one tablet a day for up to three months. The three-month treatment can be repeated but only once. Treatment should always be started during EMA An agency of the European Union repeated but only once. Treatment should always be started during the first week of the menstrual cycle (period bleeding).

DOUBLE BLIND ON OFF INTERMITENT LONG TERM UPA (PHASE III) NCT01629563 Part 1: 2 cycles of 12 weeks Part 2: 2 cycles of 12 weeks UPA 5 mg UPA 5 mg UPA 5 mg UPA 5 mg PEARL IV ClinicalTrials.gov A service of the U.S. National Institutes of Health Menses UPA 10 mg – 4 courses of 12-week treatment with PGL4001 – 2 arms: PGL4001 5 mg and 10 mg – 600 subjects randomized :Final data collection Apr 2015 UPA 5 mg UPA 10 mg UPA 10 mg UPA 10 mg UPA 10 mg

UPA UPA UPA UPA PEARL IV DESIGN: UTERINE BLEEDING ASSESSMENT Part 2Part 1 Pictorial bleeding assessment chart (PBAC) Menses • Simplified bleeding pattern ● No bleeding ● Spotting ● Bleeding ● Heavy bleeding • Pictorial bleeding assessment chart (PBAC)

PEARL EXTENSION II: ESTUDIO ABIERTO CON TRATAMIENTO INTERMITENTE CON AUP A LARGO PLAZO 4 CICLOS DE 12 SEMANAS 4 CICLOS DE 12 SEMANAS AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg PEARL Extension II Reglas – 4 ciclos de 12 semanas de tratamiento con AUP – Pacientes procedentes del Pearl III extension ya tratadas durante 4 ciclos. – 90 pacientes en estudio AUP 10 mg

PREMYA STUDY • OUR FIRST NON-INTERVENTIONAL ESMYA STUDY

PREMYA Prospective multicenter Non –Interventional Study of Women Treated with ESMYA as pre-operative Treatment of Moderate to Severe Symptoms of Uterine Fibroids I N I T I A T I O Placebo Hysterectomy 3 months / 12 weeks 1’500 Patients in 80 sites 12 months O N T R E A T M E N T UPA 5 mg daily UPA 20 mg daily UPA daily Countries: Germany, UK, France, Italy, Spain, Hungary, Poland, Austria, Portugal and Romania Follow-up Period

All Countries PATIENT RECRUITMENT STATUS (FEBRUARY 2014) 1000 1200 1400 1267 PREMYA - Recruitment by Country Germany UK Hungary PREMYA 0 200 400 600 800 1000 Germany UK Hungary Romania Poland Portugal Austria Sweden France Slovenia Total 638 199 35 73 47 59 60 21 129 6 Hungary Romania Poland Portugal Austria Sweden France Slovenia Total

STUDY TIMELINES • First Patient First Visit: May 2012 • Last Patient First Visit: March 2014 PREMYA STUDY • Last Patient Last Visit: June 2015 • CSR Final: October 2015

MIOMA SUBMUCOSO

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