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PresentacióN Dr. Ketzeff

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Information about PresentacióN Dr. Ketzeff

Published on August 1, 2007

Author: macrpr

Source: slideshare.net

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Nuevas estrategias en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 El efecto incretina Argemiro Fragozo MD Internista Endocrinólogo Coordinador Cátedra Medicina Interna Profesor Asistente de Medicina U. El Bosque - Bogotá

Wild S et al. Diabetes Care 27:1047-1053, 2004 WHO-IDF, 2004 Los diez países lideres son: India China USA Indonesia Japan Pakistan Russia Brazil Italy Bangladesh Las Americas 2000: 33 millones 2030: 66.8 millones Africa 2000: 7 2030: 18.2 millones millones Europa 2000: 33.3 2030: 48 millones millones Oriente 2000: 15.2 2030: 42.6 Medio millones millones Asia y Australia 2000: 82.7 2030: 190.5 millones millones Prevalencia de diabetes (%) en personas 35-64 años PREVALENCIA DE DIABETES 2000 = Número de personas con diabetes en el 2000 2030 = Número de personas con diabetes en el 2030 < 3 3 -5 6 - 8 > 8 Año Categoría 1 2 3 India China Estados Unidos de America 31.7 20.8 17.7 79.4 42.3 30.3 País Personas con diabetes (millones) 2000 2030

La diabetes es una enfermedad vascular Retinopatía diabética ~ 50% La causa principal de ceguera en adultos en edad laboral 1 Nefropatía diabética ~ 35% La causa principal de enfermedad renal terminal 2 Enfermedad cardiovascular ~ 45% Accidente cerebrovascular Incremento de 2 a 4 veces en la mortalidad cardiovascular y accidente cerebrovascular 3 Neuropatía diabética ~ 40% La causa principal de amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores 5 8/10 pacientes diabéticos fallecen por eventos CV 4 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al . Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5 Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.

Glicemia casi-normal A1c <7.0% Evitar las crisis agudas Hipoglicemia Hiperglicemia CAD/Estado hiperosmolar Reducir las complicaciones crónicas Mejorar calidad de vida ADA. Clinical Practice Recommendations 2006 Metas del Manejo Intensivo de la Diabetes

Glicemia casi-normal

A1c <7.0%

Evitar las crisis agudas

Hipoglicemia

Hiperglicemia

CAD/Estado hiperosmolar

Reducir las complicaciones crónicas

Mejorar calidad de vida

65% de los diab é ticos no alcanzan los objetivos de HbA 1c Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342. Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

Guías de manejo de la diabetes: HbA 1c ADA (US) 1 HbA 1c < 7% IDF (Europe) 3 HbA 1c  6.5% CDA (Canada) 4 HbA 1c  7% NICE (UK) 5 HbA 1c 6.5–7.5% AACE (US) 2 HbA 1c  6.5% ALAD (Latin America) 6 HbA 1c < 6 – 7% APPG (Asia Pacific) 7 HbA 1c < 6.5% Australia 8 HbA 1c  7% 1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15–S34. 2 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 3 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730. 4 Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5 National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6 ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1. 7 Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8 NSW Health Department. 1996.

Historia Natural de la DM Tipo 2 PPG=post-prandial glucose Adapted with permission from Bergenstal R et al. In: DeGroot L, Jameson J, eds. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 2001:821 15 20 25 30 10 5 0 – 5 – 10 At risk for diabetes  -cell failure Insulin level Fasting glucose Insulin resistance PPG Glucose (mg/dL) Relative  -Cell Function (%) Diabetes (yr) 350 300 250 200 100 200 100 0 150 50 250 150 50

EMBS = Tamaño corporal metabólico estimado Weyer C et al J Clin Invest 1999;104:787–794. Acción de Insulina (mg/kg EMBS por min) Secreción Insulina (µU/ml) TGN TGN Diabetes Respuesta de célula β Sensibilidad a insulina TGA 0 100 200 300 400 500 0 1 2 3 4 5 Progresión a Diabetes: Falla de la Célula β en Compensación a la Insulino Resistencia TGN TGN

Años desde el diagnóstico Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296. 0 40 60 HOMA (%) 20 0 0 40 60 80 HOMA ( %) 20 2 4 6 0 2 4 6 Años desde el diagnóstico Función Célula Beta Sensibilidad a la insulina Deterioro de la Función de la Célula Beta Mientras se Mantiene la Resistencia a la Insulina HOMA%: Expresado como % de los valores en jovenes, magros y sanos

Anomalías funcionales presentes: Liberación de insulina oscilatoria alterada Niveles de proinsulina Aumentados Pérdida 1ª fase secreción insulina Respuesta anormal de 2ª fase de respuesta insulínica Perdida progresiva de la masa funcional de células β *p<0.05 entre grupos Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163; Vilsbøll T et al Diabetes 2001;50:609–613. Insulina (pmol/L) Comida mixta Sujetos normales Diabéticos tipo 2 Tiempo (min) * * 500 400 300 200 100 0 0 60 120 180 La Función de la Célula β Se Encuentra Alterada en DM2

Anomalías funcionales presentes:

Liberación de insulina oscilatoria alterada

Niveles de proinsulina

Aumentados

Pérdida 1ª fase secreción insulina

Respuesta anormal de 2ª fase de respuesta insulínica

Perdida progresiva de la masa funcional de células β

Insulina y Glucagón en Respuesta a las Comidas en Diabetes Tipo 2 -60 0 60 120 180 240 360 330 300 270 240 110 80 120 90 60 30 0 Glucose (mg %) Insulin ( µ U/mL) Glucagon (pg/mL) Meal Time (min) Delayed/depressed insulin response Nonsuppressed glucagon Normal subjects, n=11; Type 2 diabetes, n=12. Adapted from M ü ller WA et al. N Engl J Med . 1970;283:109–115. 140 130 120 110 100 90 Type 2 diabetes Normal subjects

Proporción de pacientes con A1c <7% con monoterapia UKPDS 49. JAMA 1999; 281: 2005-2012. 1 0 0 Y e a r s f r o m r a n d o m i s a t i o n 3 6 9 0 2 0 4 0 6 0 8 0 3 6 9 3 6 9 3 6 9 D i e t I n s u l i n M e t f o r m i n S u l p h o n y l u r e a Overweight patients Proportion of patients (%) 50%

Regimen  HbA 1c  FBG Sulfonylurea + metformin ~1.7% ~65 mg/dL Sulfonylurea + acarbose ~1.3% ~45 mg/dL Repaglinide + metformin ~1.4% ~50 mg/dL Nateglinide + metformin ~1.4% ~50 mg/dL Metformin + Rosiglitazone ~1.2% ~40 mg/dL Pioglitazona+sulfonylurea ~1.3% ~45mg/dL Glib / Met (2.5/500) ~1.5% ~50 mg/dL Insulin open open DeFronzo, et al. N Engl J Med . 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care . 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care . 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care . 1999;22:119-124, Horton, et al. Diabetes Care 2000;23:1660-65, Fonseca, et al. JAMA 2000; 183:1695-1702. Takeda Pharmaceuticals America,Inc.Data on file. Terapia Combinada Control glicémico – Mejoras alcanzadas

 

. Adapted from Butler AE et al. Diabetes . 2003;52:102–110. Obesos Magros Obesos Magros Disminución del Volumen de Células β en DM2 50 100 150 200 250 ND GAA Diabetes Tipo 2 ND Diabetes Tipo 2 GPA (mg/dL) 0 1 2 3 4 ND IFG Diabetes Tipo 2 ND Diabetes Tipo 2 Volumen Célula β (%)

Fernando Botero “Picnic” 1997

*p  0.05 Adapted from Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52. 0 – 10 10 15 20 Glucosa plasmática(mmol/L) 5 60 120 180 Tiempo(min) 0 40 60 80 Insulina (mU/L) 20 Controles Sanos Diabetes tipo 2 0 10 15 20 Glucosa plasmática (mmol/L) 5 Tiempo (min) 0 40 60 80 Insulina(mU/L) 20 – 5 – 10 60 120 180 – 5 – 10 60 120 180 – 5 – 10 60 120 180 – 5 * * * * * * * * * * Efecto Incretina Normal Efecto Incretina Disminuido Efecto Incretina en Diabetes tipo 2 y Normales Glucosa oral glucosa IV isoglicémica

Disminución salida de glucosa Aumento de la disponobilidad de glucosa en tejidos Tracto GI GLP-1 y GIP activos Liberación de incretinas Pancreas Blood glucose control  Glucagon Glucosa dependiente (GLP-1) Células Alfa Insulina Glucosa dependiente (GLP-1 and GIP) Células β Inhibición DPP4 Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology . 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet . 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep . 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology . 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483. GLP-1 (9-36) y GIP (3-42) inactivos X  Control Glucosa Sangre Las Incretinas Regulan la Homeostasis de Glucosa a Través de la Función de los Islotes Ingestión de comida

Insulina

Glucosa dependiente

(GLP-1 and GIP)

GLP-1 es secretado de las células L del intestino Esto a su vez … Estimula la secreción de insulina glucosa dependiente Suprime secreción Glucagon Enlentece vaciamiento gástrico Aumenta masa célula β y mantiene su eficiencia Mejora sensibilidad insulina Reduce ingesta de alimento Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412 Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171 GLP-1 Mecanísmo de Acción en Humanos Al ingerir alimento …

Estimula la secreción de

insulina glucosa dependiente

Suprime secreción Glucagon

Enlentece vaciamiento

gástrico

Aumenta masa célula β

y mantiene su eficiencia

Mejora sensibilidad insulina

Reduce ingesta de alimento

GLP-1 Aumenta Proliferación e Inhibe Apoptosis de Células β en Ratas Zucker Diabéticas Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 followed by a glucose tolerance test Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408. Apoptosis Célula β 0 5 10 Control Tratamiento GLP-1 Apoptotic Células beta (%) 30 25 20 15 0 0.5 1.0 Control Tratamiento GLP-1 Células beta proliferadoras (%) 2.5 2.0 1.5 Proliferación Célula β Aumento 1,4 vece (p<0.05) Disminución 3,6 veces (p<0.001)

GLP-1 Preservó la Morfología de Islotes Humanos In Vitro Día 1 Células tratadas Con GLP-1 Control Día 3 Día 5 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Los islotes tatados con GLP-1 en cultivos mantuvieron su integridad por mayor tiempo.

Ratón diabético Ratón diabético + Inhibidor DPP-4 Adapted from Zhang BB et al. Poster presented at the 64th Scientific Session of the ADA, Orlando, Florida, USA, June 2004. Verde : células beta productoras de insulina Rojo : células alfa productoras de glucagon Inhibidor de DPP-4 Restauró las Células β en Ratones Diabéticos Ratón magro control

Efectos de GLP-1 sobre la Célula β * Reportado in vitro y en roedores Drucker DJ. Mol Endocrin. 2003;17:161-171 Agudas: - Aumenta la secreci ón de insulina glucosa dependiente Subagudas: - Estimula la transcripción de proinsulina y la biosíntesis de insulina Crónicas: - Estimula la proliferación y neogénesis de la célula β a partir de las células precursoras ductales* - Aumenta la expresión de GLUT2 y GK - Evita la apoptosis de la célula β

Agudas:

- Aumenta la secreci ón de insulina glucosa dependiente

Subagudas:

- Estimula la transcripción de proinsulina y la biosíntesis

de insulina

Crónicas:

- Estimula la proliferación y neogénesis de la célula β

a partir de las células precursoras ductales*

- Aumenta la expresión de GLUT2 y GK

- Evita la apoptosis de la célula β

Acciones Contrastantes de GLP-1 y GIP GLP-1 GIP Liberado por Células L del colon e ileum Estimula liberación de insulina por la célula beta Potente inhibición de vaciamiento gástrico Potente inhibición sobre secreción de glucagon Reducción de ingesta y peso Efectos significativos en crecimiento y vida de célula beta Efecto insulinotrópico preservado en diabetes tipo 2 Liberado por células K del duodeno Estimula liberación de insulina por célula beta Efecto modesto en vaciamiento gástrico Inhibición de secreción de glucagon NS Efecto NS sobre saciedad y peso Efectos potenciales en crecimiento y vida de células beta Acción insulinotropica defectuosa en diabetes tipo 2

Liberado por Células L del colon

e ileum

Estimula liberación de insulina

por la célula beta

Potente inhibición de vaciamiento

gástrico

Potente inhibición sobre secreción

de glucagon

Reducción de ingesta y peso

Efectos significativos en

crecimiento y vida de célula beta

Efecto insulinotrópico

preservado en diabetes tipo 2

Liberado por células K del

duodeno

Estimula liberación de insulina

por célula beta

Efecto modesto en vaciamiento

gástrico

Inhibición de secreción de

glucagon NS

Efecto NS sobre saciedad y peso

Efectos potenciales en crecimiento

y vida de células beta

Acción insulinotropica defectuosa

en diabetes tipo 2

Nauck MA, et al. Diabetologia 1993; 36:741-744 Data : Media ± E Es * P <0.05 25 20 15 10 5 0 Glucagon (pmol/L) Tiempo (min) -30 0 60 120 180 240 * * * * 17.5 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 0.0 * Glucosa (mmol/L) GLP-1/PBO infusion * * * * * * -30 0 60 120 180 240 350 300 250 200 150 100 50 0 Insulina (pmol/L) GLP-1/PBO infusion Tiempo (min) * * * * * * * * GLP-1/PBO infusion Tiempo (min) -30 0 60 120 180 240 Placebo GLP-1 Acciones de GLP-1 Glucosa Dependientes en Diabetes Tipo 2

Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723. TGN (n=33) Diabetes tipo 2 (n=54) 0 5 10 15 20 0 60 120 180 240 Tiempo (min) GLP-1 (pmol/L) * Niveles de GLP-1 disminuyen en Diabetes Tipo 2 p < 0,05 * * * * * *

TGN (n=9) Diabetes tipo 2 (n=9) * Baja tasa =0.4 pmol kg –1 min –1 ** Alta tasa=1.2 pmol kg –1 min –1 Adapted from Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307. Insulina (nmol liter –1 min) 0 10 20 30 40 50 60 7.4 51.4 7.5 38.2 GLP-1 infusión (tasa baja)* GLP-1 infusión (Tasa alta)** La Acción de GLP-1 se Mantiene Normal en DM2

*tasa baja=0.8 pmol kg –1 min –1 **tasa alta=2.4 pmol kg –1 min –1 Adapted from Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307. TGN (n=9) diabetes tipo 2 (n=9) Insulina (nmol liter –1 min) 0 5 10 15 20 4 18 3 7.7 GIP infusión (tasa baja)* GIP infusión (tasa alta)** p=0.047 Acción de GIP Disminuye mas No Ausente en DM 2

Acciones GLP-1 Comida mixta GLP-1(7-36) Activo Plasma Liberación GLP-1 intestinal GLP-1(9-36) Inactivo DPP-IV Inactivación rápida (>80% del pool) Depuración Renal DPP-IV = dipeptidilpeptidasa-IV Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126 Secreción y Metabolismo de GLP-1

Análogos de GLP-1: Exendin 4 [Exenatide] Byetta ® Liraglutide Inhibidores de DPP-IV Intensificadores de Incretinas Estrategias Para Estimular el Efecto Incretina Monstruo Gila (Heloderma suspectum) Sitagliptin - Merck Vildagliptin - Novartis Saxagliptin - BMS

Sitagliptin - Revisión Inhibidor DPP-4 en desarrollo para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, aprobada por FDA Produce una inhibición potente y altamente selectiva sobre la enzima DPP-4 Inhibición totalmente reversible e inhibidor competitivo

Inhibidor DPP-4 en desarrollo para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, aprobada por FDA

Produce una inhibición potente y altamente selectiva sobre la enzima DPP-4

Inhibición totalmente reversible e inhibidor competitivo

Estudio OGTT Una dosis Una Dosis de Sitagliptin Inhibió Actividad de DPP- 4 en Plasma Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Munich, Germany, September 5–9, 2004. Inhibición de DPP-4 en relación al basal(%) Hora 0 1 2 4 8 12 16 20 24 TGO ~80% – 10 0 40 50 60 80 100 90 70 30 20 10 ~50% Inhibición valor más bajo 24 H Sitagliptin 25 mg Sitagliptin 200 mg Placebo N=56

Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Munich, Germany, September 5–9, 2004. Aumento ~22 to 23% con Sitagliptin vs. placebo (p<0.001 para ambas dosis) 0 10 20 30 40 Hora Insulina Plasma(µIU/ml) TGO 0 1 2 3 4 Péptido C en plasma 13–21% mas elevados con sitagliptin vs. placebo (p<0.001 para ambas dosis). Sitagliptin 25 mg Sitagliptin 200 mg Placebo N=56 5 Estudio OGTT Una dosis Una Dosis de Sitagliptin Estimuló Secreción de Insulina Post Glucosa

Péptido C en plasma 13–21% mas elevados con sitagliptin vs. placebo

(p<0.001 para ambas dosis).

Disminución ~8–14% con sitagliptin vs. placebo (p<0.015 para 25 mg, p<0.001 para 200 mg) Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Munich, Germany, September 5–9, 2004. Glucagon Plasma (pg/ml) Hora 50 60 70 80 0 1 2 3 4 5 TGO Sitagliptin 25 mg Sitagliptin 200 mg Placebo N=56 Estudio OGTT una Dosis Una Dosis de Sitagliptin Suprimió Glucagon post Glucosa

Pancreatic sections from all the groups were stained with anti-insulin antibody or anti-glucagon antibody. Shown are images with the overlay of the insulin green and glucagon red staining. A. Insulin positive beta-cell:total islet area ratio B. and glucagon positive -cell:total islet area C were measured from these images. *p<0.003 vs. the diabetic control group, # p=0.011 vs. diabetic control, n = 40 islets in each group. ADA 2006 Diabetico control Des-F-sitaglipitn Glipizida No diabetico control Rosiglitazoa A. B. C. Diabetic control Des-F-sitagliptin Rosiglitazone Glipizide Nondiabetic control 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 * * C é lula α /area total islote 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 * * # C é lula β /area total islote Diabetic control Des-F-sitagliptin Rosiglitazone Glipizide Nondiabetic control Uso Crónico de Des-F-Sitagliptin Mejoró la Morfología de las Células α y β en Modelo de Ratas con DM2

Estudios Multinacionales Duración promedio de DM2 4,4 años A1C media de base = 8.0% 54% de pacientes tuvieron A1C < 8% 53% recibieron ADO antes, IMC medio 31 kg/m 2 , edad media 54 años, 55% hombres Estudio Japonés Duración media de DM2 ~ 4 años A1C media de base = 7.6% ~ 65% tuvieron A1C < 8% ~ 45% recibieron ADO antes, IMC medio 25 kg/m 2 , edad media 55 años, 60% hombres Estudios con Monoterapia: Pacientes estudiados

Estudios Multinacionales

Duración promedio de DM2 4,4 años

A1C media de base = 8.0%

54% de pacientes tuvieron A1C < 8%

53% recibieron ADO antes, IMC medio 31 kg/m 2 , edad media 54 años, 55% hombres

Estudio Japonés

Duración media de DM2 ~ 4 años

A1C media de base = 7.6%

~ 65% tuvieron A1C < 8%

~ 45% recibieron ADO antes, IMC medio 25 kg/m 2 , edad media 55 años, 60% hombres

3 Estudios aleatorios, doble ciegos en pacientes con DM2 1 estudio en Japón: 12 Semanas periodo de trataminto 2 Estudios multinacionales: 18-, 24 Semanas periodo de tratamiento Diseño General Ambos grupos de pacientes con o sin tratamiento previos elegibles Criterios A1C estudios multinacionales: 7-10% , En japonés: 6.5-10% Grupos de tratamiento Multinacionales: placebo, sitagliptin 100 mg q.d. o 200 mg q.d. Japonés : placebo or100 mg q.d. Screening Single-blind placebo Periodo doble ciego de tratamiento Periodo inicio dieta/ejercicio Elegible A1c 6,5-7 a 10% Descontinuar ADO Sem - 2 D í a 1 Aleatorizaci ó n Estudios con Monoterapia-Pacientes

3 Estudios aleatorios, doble ciegos en pacientes con DM2

1 estudio en Japón: 12 Semanas periodo de trataminto

2 Estudios multinacionales: 18-, 24 Semanas periodo de tratamiento

Diseño General

Ambos grupos de pacientes con o sin tratamiento previos elegibles

Criterios A1C estudios multinacionales: 7-10% , En japonés: 6.5-10%

Grupos de tratamiento

Multinacionales: placebo, sitagliptin 100 mg q.d. o 200 mg q.d.

Japonés : placebo or100 mg q.d.

Sitagliptin Redujo significativamente A1C con una Sola Dosis Diaria Raz I et al; PN023; Aschner P et al. PN021; Nonaka K et al; A201. Abstracts presented at: ADA 2006 7.2 7.6 8.0 8.4 *between group difference in LS means Placebo (n=244) Sitagliptin 100 mg (n=229) Estudio 24 sem Tiempo (semanas) 0 5 10 15 20 25 -0.79% (p<0.001) Estudio Japonés -1.05% (p<0.001) Placebo (n=75) Sitagliptin 100 mg (n=75) Tiempo (semanas) 0 4 8 12 A1C (%) 7.6 8.0 8.4 7.2 6.8 cambio vs placebo* Estudio 18 sem Placebo (n=74) Sitagliptin 100 mg (n=168) Tiempo (semanas) 0 6 12 18 A1C (%) 7.2 7.6 8.0 8.4 -0.6% (p<0.001) A1C (%) =

cambio vs placebo*

Sitagliptin Una Vez por Día Reduce Glicemia en Ayunas y PP en Monoterapia * LS Diferencia media con placebo en 24 semanas Aschner P et al, PN021. Abstract presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington, DC Glucosa en Ayunas Glucosa Plasma mg/dL Tiempo (semanas) 0 5 10 15 20 25 144 153 162 171 180 189 Placebo (n=247) Sitagliptin 100 mg (n=234)  GPA* = – 17.1 mg/dL ( p <0.001) Glucosa Post Prandial Tiempo (minutos) Glucosa Plasmamg/dL i2-hr GPP* = – 46.7 mg/dL (p<0.001) 0 60 120 0 60 120 144 180 216 252 288 Placebo (N=204) Sitagliptin (n=201) Baseline 24 semanas Baseline 24 semanas

i2-hr GPP* = – 46.7 mg/dL (p<0.001)

Sitagliptin Produce Mayores Reducciones de A1c Mientras mas Alta sea A1c de Base Reducciones en relación a placebo Adapted from Raz I et al. PN023; Aschner P et al. PN021. Abstracts presented at: ADA2006 Baseline A 1c (%) Mean (%) Reduction in A 1c (%) Criterios inclusi ó n: 7% – 10% Reducci ó n A 1c (%) <8% 8 – 9% > 9% 7.37 8.40 9.48 <8% 8 – 9% > 9% 7.39 8.36 9.58 Estudio 18 Sem -0,44 -0,61 -1,2 -1,8 -1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 Estudio de 24 sem -0,57 -0,8 -1,52 -1,8 -1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 N=96 N=130 N=70 N=62 N=27 N=37

200 400 600 800 1000 1200 1400 160 180 200 220 240 260 Concentración glucosa (mg/dL) Secreción insulina (pmol/min) Pool de estudios – Subgrupo de pacientes Basado Modelo de Bergman Función Célula Beta Basal Final tratamiento Basal Final tratamiento Sitagliptin 100 mg q.d Placebo Sitagliptin Mejora la Respuesta de la Célula β en Respuesta a Glucosa: Estudios en Monoterapia

Proinsulin/insulin ratio Aschner P et al. PN021; Abstract presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington, DC. p< 0.001* *P value for change from baseilne compared to placebo Rayas : Basal Solido = 24 semanas ∆ de Basal vs Placebo = 0.078 (95% CI -0.114, -0.023 Placebo Sitagliptin 100 mg Relaci ó n(pmol/L / pmol/L) Sitagliptin Mejora Marcadores de Función Célula β Estudio de Monoterapia 24 semanas 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5 0,55 HOMA- β p< 0.001* ∆ de basal vs Placebo = 13.2 (95% CI 3.9, 21.9) Placebo Sitagliptin 100 mg

Estudios de combinación con Sitagliptina Diseño 2 estudios multinacionales de adición en pacientes que fallan a la monoterapia. Adición a metformina ( > 1500 mg/día) Adición a pioglitazona (30 or 45 mg/día) Población de pacientes Edad media 55 años, ~55% masculino Duración media de diabetes de 6 años, Basal media A1C = ~8.0% Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presented at: ADA2006 Periodo de Screening Placebo ciego sencillo Periodo doble ciego de tratamiento: Placebo o Sitagliptina 100 mg q.d. Monoterapa Semana-2: Elegible si A1C 7 a 10% Inicio en monoterapia D í a 1 Aleatorizaci ó n Monoterapia con metformina o con pioglitazona

Diseño

2 estudios multinacionales de adición en pacientes que fallan a la monoterapia.

Adición a metformina ( > 1500 mg/día)

Adición a pioglitazona (30 or 45 mg/día)

Población de pacientes

Edad media 55 años, ~55% masculino

Duración media de diabetes de 6 años, Basal media A1C = ~8.0%

Sitagliptina una vez al día agregada a Metformina o Pioglitazona disminuye significativamente la A1C *Placebo Subtracted Difference in LS Means. Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presented at: ADA2006 Placebo (n=174) Sitagliptin 100 mg (n=163)  A1C – 0.70% (p<0.001) Estudio Sita + Pio 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 0 6 12 18 24 Semanas A1C (%)  A1C – 0.65% (p<0.001) Placebo (n=224) Sitagliptin 100 mg (n=453) Estudio Sita + Met 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 0 6 12 18 24 Semanas A1C (%)

Estudio de Tratamiento Adición a Metformina Sitagliptina + Metformina mejoró el perfil de glucosa de 24 horas vs. Metformina sola Diferencia entre tratamientos: –32.8 mg/dL (p<0.001)* *Diferencia de la media de los cuadrados mínimos en la glucosa promedio ponderada Glucosa (mg/dL) 8:00 Día 1 Metformina  1500 mg/día (n=13) Sitagliptina 50 mg 2/día + metformina  1500 mg/día (n=13) 13:00 19:00 0:00 Día 2 7:30 100 120 140 160 180 240 200 220 Dosis 1 7:30 Dosis 2 18:30 Desayuno Comida Cena Período 1

Sitagliptin Agregado a Metformina Mejoró Perfil de Glucosa en 24 Horas en DM2 Adapted from Brazg RL et al. Poster presented: at American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, Calif.

Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presented at: ADA2006  in A1C vs Pbo* = – 0.65% (p<0.001)  in A1C vs Pbo* = – 0.70% (p<0.001) Reducción Significativa de A1c al Adicionar Sitagliptin a Metformina o Pioglitazona Estudio Adicionando Metformina 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 8,2 0 6 12 18 24 Tiempo (semanas) A1C (%) Estudio Adicionando Pioglitazona 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 8,2 0 6 12 18 24 Tiempo (semanas) A1C (%) Placebo (n=224) Sitagliptin 100 mg (n=453) Placebo (n=174) Sitagliptin 100 mg (n=163)

Combinación de Vildagliptin+ Metformina Reducción Sostenida sobre A1c en un Año Semanas Tatamiento Ahren B et al.Diabetes Care 2004;27:2874-2880

*per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis Eficacia en A1c de Sitagliptin + Metformina Similar que con Glipizida+ Metformina

% A1C < 7% después de 52 semanas Poblaci ó nPer Protocol Metas Obtenidas con Sitagliptin en Combinación con Metformina vs Glipizida 20 30 40 50 60 70 80 Sitagliptin Glipizida

Criterios de inclusi ó n 6.5-10% Cambios del valor base de A1C (%) Sitagliptin 100 mg q.d. Glipizida N=112 N=167 N=82 N=21 N=117 N=179 N=82 N=33 Poblaci ó n per protocol Reducción de A1c según valor basal de A1c Valores de A1c basales

Sitagliptin una Vez por Día mas Metformina tiene Mayor Seguridad y Tolerabilidad Comparado con Glipizida (52 Sem)

Estudios en Monoterapia Diseño y Pacientes. 3 aleatorizados, Dobre ciego, en pacientes con DMT2. 1 estudio en Japon:12 semanas 2 estudios multinacionales: 18-, 24 semanas Diseño General Ambos pacientes en HGO y/o sin tratamiento. Criterio A1C en estudios multinacionales: 7-10% , en el Japones: 6.5-10% Grupos de tratamiento Estudios multinacionales: placebo, sitagliptina 100 mg q.d. o 200 mg q.d. Estudio Japones: placebo o 100 mg q.d. Screening Period Single-blind placebo Double-blind Treatment Period Diet/exercise run-in period Eligible if A1C 6.5 or 7 to 10% If on an OHA, D/C ’ ed Week - 2 Day 1 Randomization

3 aleatorizados, Dobre ciego, en pacientes con DMT2.

1 estudio en Japon:12 semanas

2 estudios multinacionales: 18-, 24 semanas

Diseño General

Ambos pacientes en HGO y/o sin tratamiento.

Criterio A1C en estudios multinacionales: 7-10% , en el Japones: 6.5-10%

Grupos de tratamiento

Estudios multinacionales: placebo, sitagliptina 100 mg q.d. o 200 mg q.d.

Estudio Japones: placebo o 100 mg q.d.

Estudios en monoterapia pacientes estudiados Estudios multinacionales Duración media de DM de 4.4 años A1C basal - 8.0% 54% de pacientes tenian A1C < 8% 53% con HGO, IMC media 31 kg/m 2 , Edad media 54 años, 55% masculino Estudio Japones Duración media de DM de ~ 4 años A1C basal 7.6% ~ 65% con A1C < 8% ~ 45% en HGO, IMC media 25 kg/m 2 , edad media 55 años, 60% masculino

Estudios multinacionales

Duración media de DM de 4.4 años

A1C basal - 8.0%

54% de pacientes tenian A1C < 8%

53% con HGO, IMC media 31 kg/m 2 , Edad media 54 años, 55% masculino

Estudio Japones

Duración media de DM de ~ 4 años

A1C basal 7.6%

~ 65% con A1C < 8%

~ 45% en HGO, IMC media 25 kg/m 2 , edad media 55 años, 60% masculino

Sitagliptina disminuye consistente y significativamente A1C con una sola dosis (monoterapia). Raz I et al; PN023; Aschner P et al. PN021; Nonaka K et al; A201. Abstracts presented at: ADA 2006 Tiempo (semanas) *between group difference in LS means Estudio Japones. -1.05% (p<0.001) Placebo (n=75) Sitagliptina 100 mg (n=75) Tiempo (semanas) 0 4 8 12 A1C (%) 7.6 8.0 8.4 7.2 6.8 Placebo (n=244) Sitagliptina 100 mg (n=229) 7.2 7.6 8.0 8.4 24-Semanas 0 5 10 15 20 25 -0.79% (p<0.001) A1C (%) Placebo (n=74) Sitagliptina 100 mg (n=168) cambio vs placebo* 18-semanas Tiempo (semanas) 0 6 12 18 A1C (%) 7.2 7.6 8.0 8.4 -0.6% (p<0.001) =

cambio vs placebo*

Sitagliptina ocasiona significativa y progresivamente mayor disminución en A1c con mayor A1c basal. Reductions are placebo-subtracted Adapted from Raz I et al. PN023; Aschner P et al. PN021. Abstracts presented at: ADA2006 Basal A 1c (%) Mean (%) Reducci ó n en A1c A 1c (%) Criterio de inclusi ó n: 7% – 10% Reducci ó n en A 1c (%) <8% 8 – 9% > 9% 7.37 8.40 9.48 <8% 8 – 9% > 9% 7.39 8.36 9.58 N=96 N=130 N=70 N=62 N=27 N=37

Reducción de A1c: JANUVIA 100 mg/dia n=27 n=57 n=21 – 1.2 – 1.52 – 1.68 > 9% A 1c basal(%) > 9% > 9% Semana 18 Semana 24 Semana 52

Sitagliptina Una vez al día disminuye glucosa de ayuno y postprandial en Monoterapia * LS media de la diferencia desde el placebo despu é s de 24 semanas Aschner P et al, PN021. Abstract presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington, DC Glucosa Ayuno Glucose Plasmática mg/dL Tiempo (semanas) 0 5 10 15 20 25 144 153 162 171 180 189 Placebo (n=247) Sitagliptina 100 mg (n=234)  FPG* = –17.1 mg/dL ( p <0.001) Postprandial. Tiempo (minutos) Glucosa Plasmática mg/dL in 2-hr PPG* = –46.7 mg/dL (p<0.001) 0 60 120 0 60 120 144 180 216 252 288 Placebo (N=204) Sitagliptin (n=201) Basal 24 semanas Basal 24 semanas

in 2-hr PPG* = –46.7 mg/dL (p<0.001)

Sitagliptina mejora respuesta de célula beta a glucosa en monoterapia. 200 400 600 800 1000 1200 1400 160 180 200 220 240 260 Concentración de glucosa (mg/dL) Secreción de insulina (pmol/min) Φ s = static component, describes relationship between glucose concentration and insulin secretion Basal Final de tratamiento Basal Final de tratamiento Sitagliptina100 mg q.d Placebo

Sitagliptina mejora marcadores de función célula beta a 24-semanas en monoterapia Aschner P et al. PN021; Abstract presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington, DC. *P para el cambio desde el basal comparado a placebo Discontinuo = Basal Solido = Semana 24 Proinsulina/insulina p< 0.001* ∆ de basal vs pbo = 0.078 (95% CI -0.114, -0.023 Placebo Sitagliptina 100 mg Radio (pmol/L / pmol/L) HOMA- β p< 0.001* ∆ de basal vs pbo = 13.2 (95% CI 3.9, 21.9) Placebo Sitagliptina 100 mg

Adición de Sitagliptina a Metformina o Pioglitazona Terapia en pacientes con DM 2: Cambio en el peso corporal Cambio desde la basal en peso corporal (kg) 0.0 -0.4 -0.6 -0.8 -0.2 0 12 24 Semanas -1.0 Karasik A et al. Presented at: The 66th Scientific Session of the American Diabetes Association; June 11, 2006; Washington, D.C. Abstract 020. Rosenstock J et al. Presented at: The 66th Scientific Session of the American Diabetes Association; June 11, 2006; Washington, D.C. Abstract 019. Placebo + Met (n=169) Sita 100 mg qd = Met (n=399) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 -0.5 -1.0 0 6 12 18 24 Semana Placebo + pioglitazona (n=174) Sita 100 mg qd + pioglitazona (n=163)

Sitagliptina una vez al día incrementa significativamente la cantidad de pacientes en meta con monoterapia o combinación Sitagliptina Placebo Con metformina. Porcentaje P <0.001 18% 47% Aschner P et al. PN021. Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. ADA2006 Con TZD Porcentaje P <0.001 23% 45% P <0.001 Monoterapia Porcentaje 17% 41% Meta A1C < 7%

Estudio de 52 semanas de Sitagliptina vs. Terapia de adición de Glipizida a metformina Estudio de adición controlada de agente de comparación activo (Glipizida) para Metformina—Diseño Diseño Pacientes con DMT2 (en cualquier monoterapia o combinación dual con metformina) Diseño de no inferioridad, con análsis primario por protocolo Per í odo de selecci ó n Ciego sencillo placebo Per í odo de tratamiento doble ciego: Glipizida o sitagliptina 100 mg/d í a. Monoterapia introductoria con metformina Semana -2: Elegible si A 1C 6.5% a 10% Si no toman un HGO, los pacientes D/C continúan/inician monoterapia con metformina D í a 1 Aleatorizaci ó n Metformina (dosis estable > 1500 mg/d í a) Semana 52 Glipizida : 5 mg/d í a se incrementaron a 10 mg cada 12hrs (mantener si GPA < 110 mg/dL o hipoglucemia) GPA=glucosa plasmática en ayunas; MTT=prueba de tolerancia a la comida; D/C=suspendidos; T2DM=diabetes mellitus tipo 2 Datos en archivo MSD. Puntos finales primarios No inferioridad en el cambio de HbA 1c respecto al valor inicial vs. glipizida Seguridad y tolerabilidad de sitagliptina en comparación con glipizida Los puntos finales secundarios incluyeron: GPA, Peso corporal, Incidencia de hipoglucemia Índices de secreción de insulina en un subgrupo de pacientes sometidos a MTT

Diseño

Pacientes con DMT2 (en cualquier monoterapia o combinación dual con metformina)

Diseño de no inferioridad, con análsis primario por protocolo

Puntos finales primarios

No inferioridad en el cambio de HbA 1c respecto al valor inicial vs. glipizida

Seguridad y tolerabilidad de sitagliptina en comparación con glipizida

Los puntos finales secundarios incluyeron:

GPA, Peso corporal, Incidencia de hipoglucemia

Índices de secreción de insulina en un subgrupo de pacientes sometidos a MTT

Sitagliptina una vez al día muestra similar eficacia que Glipizida cuando se añade a metformina (52 Semanas) Mean Change in HbA 1c Cambio desde la basal (ambos grupos)*: - 0.67% 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 8.4 0 12 24 38 52 Time (weeks) *an á lisis por protocolo; -0.51% and -0.56% para sitagliptina y glipizida en LOCF analysis Sitagliptina 100 mg qd (n= 382 ) Glipizida (n=411)

Estudio de 52 semanas de Sitagliptina vs. Tx de adición de Glipizida a Metformina Reducciones progresivamente mayores en HbA1c con HbA1c basal progresivamente más alta Categor í a HbA 1C basal Criterios de inclusi ó n estudio 6.5% – 10% = Media (%) = Cambio respecto valor basal en HbA 1c (%) Sitagliptina 100 mg/d í a Glipizida n=112 n=167 n=82 n=21 n=117 n=179 n=82 n=33 6.60 6.67 7.41 7.40 8.32 8.33 9.35 9.19 Población por protocolo (Resumen de estadística) -0.14 -0.59 -1.11 -1.76 -0.26 -0.53 -1.13 -1.68 -2 -1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 <7% 7-<8% 8<9% >9%

Sitagliptina muestra mayor seguridad y tolerabilidad (52 semanas)

Proporcion de Pacientes en meta con Sitagliptina una vez al día + Metformina % A1C < 7% despues de 52 Semanas Per Protocol Population

 

Sitagliptina + Metformina Diseño factorial del estudio. N = 1091 Aleatorizados Basal media A1C = 8.8% Periodo de Screening Simple ciego Placebo Doble ciego Periodo de tratamieno Dieta/ejercicio Periodo de inicio Eligible si A1C 7.5 a 11% Si tiene HGO, D/C’ed Semana- 2 Día 1 Sitagliptina 50/Met 1000 2/D Placebo Sitagliptina 100 mg 1/D Metformina 500 2/D Metformina 1000 2/D Sitagliptina 50/Met 500 2/D Semana 24 Duración de 2 semanas basado en terapia previa Cohorte de etiqueta abierta Sitagliptina 50/Met 1000 2/D ALEATORIZACIÓN

Combinación inicial de Sitagliptina y Metformina Producen una Marcada disminución en A1C -0.8 -1.0 -1.3 -1.6 -2.1 Basal media A1C = 8.8% Cambio con placebo de la basal = 0.17 % *Placebo-subtracted LS mean change from baseline at Week 24 Open Label Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. Sita 50 mg + MF 1000 mg 2xd. Sita 50 mg + MF 500 mg 2xd. MF 1000 mg 2xd. MF 500 mg 2xd. Sita 100 mg 1xd

Combinación inicial de Sitagliptina y Metformina Producen una Marcada disminución en A1C

Alto numero de pacientes llegaron a la meta de A1C A1C <6.5% A1C <7.0% % to Goal 0 10 20 30 40 50 60 70 Sita 50 mg b.i.d + Met 1000 mg b.i.d. Sita 50 mg b.i.d + Met 500 mg b.i.d. Met 1000 mg b.i.d . Met 500 mg b.i.d. Sita 100 mg q.d. Placebo

Aún grandes reducciones en A1C en altos valores basales (Open Label Arm) Open Label Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. Open Label Mean A1C = 11.2% Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. Sita 50 mg + MF 500 mg b.i.d. MF 1000 mg b.i.d. MF 500 mg b.i.d. Sita 100 mg q.d. Placebo A1C -2.9% change from baseline in APT analysis A1C -3.5% change from baseline in Completer’s Analysis

Seguridad y tolerabilidad. Bien tolerado de fases II a III con más de 4000 pacientes con sitagliptina. Eventos adversos similares a placebos. Incluyendo clínicos, serios, descontinuación, relacionados a fármaco, o de laboratorio. Diferencias entre grupos (sitagliptina 100 mg – placebo) incidencia > 1% por sólo 1 evento específico (rinofaringitis 1.2% de diferencia)

Bien tolerado de fases II a III con más de 4000 pacientes con sitagliptina.

Eventos adversos similares a placebos.

Incluyendo clínicos, serios, descontinuación, relacionados a fármaco, o de laboratorio.

Diferencias entre grupos (sitagliptina 100 mg – placebo) incidencia > 1% por sólo 1 evento específico (rinofaringitis 1.2% de diferencia)

Resumen de los Eventos Adversos Clínicos Sitagliptina Similar a Placebo Dosis Recomendada: 100 mg/d í a Pool de Pacientes en Fase III Placebo (N=778) Sitagliptina 100 mg (N=1082) Sitagliptina 200 mg (N=456) % de pacientes con % % % Uno o más EA 55.5 55.0 54.2 EA Relacionados al medicamento 10.0 9.5 9.4 EA Serios 3.2 3.2 3.3 EA Serios relacionados al medicamento 0.1 0.3 0.0 Fallecimientos 0.0 0.0 0.0 Descontinuación debido a EA 1.9 2.6 0.9 Descontinuación debido a EA relacionado con el medicamento 0.8 0.6 0.0 Descontinación debido a EA serio 0.6 1.3 0.7 Descontinuación debido a EA serio relacionado con el medicamento 0.1 0.1 0.0

Sitagliptina disminuye A1C sin incrementar incidencia de Hipoglucemia / ganancia de peso Efecto neutral En monoterapia pequeño decremento del basal (~ 0.1 a 0.7 kg) con sitagliptina; similar a placebo (~ 0.7 a 1.1 kg) En terapia combinada sin ninguna diferencia a placebo Hipoglucemia Cambio de peso Placebo Sitagliptina 100 mg/día Sitaglitpina 200 mg/día Pacientes con hipoglucemia (%) 0.9% 1.2% 0.9%

Efecto neutral

En monoterapia pequeño decremento del basal (~ 0.1 a 0.7 kg) con sitagliptina; similar a placebo (~ 0.7 a 1.1 kg)

En terapia combinada sin ninguna diferencia a placebo

Estrategias Tratamiento en DM T2 Inhb. DPP-4 SUs Meglitinidas TZDs Inhb.  -gluc. Insulina Inhb. DPP-4 SUs Meglitinidas TZDs Inhb.  -gluc. Insulina IDF, ADA, EASD, ALAD, Canadian, NOM México Cambios al Estilo de Vida (Dieta y Ejercicio) Metformin Tratamiento Combinado Insulina A1c 6.0 % 7.0 % 8.0 % 9.0 % 10.0 % > 11.0%

Conclusiones Con base en un programa exhaustivo de estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado, sitagliptina ya sea como: Monoterapia , o Terapia de adición Mejoró significativamente el control glucémico Indujo una mayor reducción de HbA 1c en pacientes con HbA 1c basal más alta Produjo reducciones estadística y clínicamente importantes en los parámetros glucémicos (HbA 1c , GPA , Glucosa Plasmática Postprandial )

Con base en un programa exhaustivo de estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado, sitagliptina ya sea como:

Monoterapia , o

Terapia de adición

Mejoró significativamente el control glucémico

Indujo una mayor reducción de HbA 1c en pacientes con HbA 1c basal más alta

Produjo reducciones estadística y clínicamente importantes en los parámetros glucémicos (HbA 1c , GPA , Glucosa Plasmática Postprandial )

Conclusiones Condujo a mejorías en los índices de secreción de insulina y de la función de las células beta Generalmente fue bien tolerada y no promovió el aumento de peso Exhibió un riesgo bajo de hipoglucemia (similar al placebo)

Condujo a mejorías en los índices de secreción de insulina y de la función de las células beta

Generalmente fue bien tolerada y no promovió el aumento de peso

Exhibió un riesgo bajo de hipoglucemia (similar al placebo)

Prescripción Cuánto? Dosis única diaria (100 mg) Con o sin alimentos En quién? Pacientes con diabetes tipo 2 con A1c mayor de 7% en cualquier etapa de la enfermedad Monoterapia Combinación (metformina, glitazonas) Combinación con insulina – en investigación Amplio rango de edad (18 – 80) Independiente de género o raza Independiente de IMC

Cuánto?

Dosis única diaria (100 mg)

Con o sin alimentos

En quién?

Pacientes con diabetes tipo 2 con A1c mayor de 7% en cualquier etapa de la enfermedad

Monoterapia

Combinación (metformina, glitazonas)

Combinación con insulina – en investigación

Amplio rango de edad (18 – 80)

Independiente de género o raza

Independiente de IMC

Dosificaci ó n en pacientes con Enf Renal Cr ó nica ERC en estadios tempranos (CrCl > de 50 ml/min y/o creatinina sérica menor de 1.7 mg/dl). Dosis Recomendada: 100 mg al día ERC estadio 3 (CrCl <50 a > 30 ml/min y/o creatinina sérica > 1.7 mg/dl). Dosis Recomendada: 50 mg al día ERC estadio 4 en adelante (CrCl < 30 ml/min y/o creatinina sérica > 3 mg/dl. Dosis Recomendada: 25 mg al día.

 

Harvey L. Katzeff Merck Research Laboratories Rahway, New Jersey, USA An update on DPP-4 inhibitors in the management of Type 2 diabetes: potential roles in monotherapy and combination therapy

Combining antihyperglycaemic agents: major sites of action Hyperglycaemia Liver GI tract + Pancreas Muscle/fat – Carbohydrate Absorption Glucose Production Insulin Secretion Glucose Uptake Insulin Secretion Injected Insulin GLP-1 analogues DPP-4 inhibitors DDP-4=dipeptidyl-peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1  -Glucosidase inhibitors (–) Glitazones (+) Metformin (–) Sulfonylureas Meglitinides (+) (–) (+)  Glucagon Glucagon Secretion X

Inhibition of DPP-4 increases active incretin levels, enhancing downstream incretin actions DPP-4 Active GLP-1 Inactive GLP-1 Active GIP Inactive GIP Increased insulin secretion Decreased glucagon release Glucose control improved DPP-4 inhibitor Χ GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide

Increased insulin secretion

Decreased glucagon release

Sitagliptin Overview DPP-4 inhibitors for the treatment of patients with Type 2 diabetes: sitagliptin has recently been FDA approved Provide potent and highly selective inhibition of the DPP-4 enzyme No CYP or drug-drug interaction 85% excretion via the urine

DPP-4 inhibitors for the treatment of patients with Type 2 diabetes: sitagliptin has recently been FDA approved

Provide potent and highly selective inhibition of the DPP-4 enzyme

No CYP or drug-drug interaction

85% excretion via the urine

Clinical Pharmacology of JANUVIA™ (sitagliptin phosphate): Pharmacokinetics Pharmacokinetics T max (median): 1 to 4 hours postdose Apparent t ½ (mean): 12.4 hours Absolute bioavailability: approximately 87% High-fat meal had no effect on pharmacokinetics; JANUVIA can be administered with or without food Metabolism: approximately 79% excreted unchanged in urine

Pharmacokinetics

T max (median): 1 to 4 hours postdose

Apparent t ½ (mean): 12.4 hours

Absolute bioavailability: approximately 87%

High-fat meal had no effect on pharmacokinetics; JANUVIA can be administered with or without food

Metabolism: approximately 79% excreted unchanged in urine

Drug Interactions and Pharmacokinetics Sitagliptin: No known clinically meaningful drug interactions Did not have clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of m etformin, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, glyburide, and oral contraceptives Based on in vitro data, sitagliptin does not inhibit CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, or 2B6 or induce CYP3A4 Based on in vivo assessment, sitagliptin has a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, 2C8, and 2C9 Digoxin: No dosage adjustment of digoxin or of JANUVIA™ (sitagliptin phosphate) is recommended

Sitagliptin:

No known clinically meaningful drug interactions

Did not have clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of m etformin, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, glyburide, and oral contraceptives

Based on in vitro data, sitagliptin does not inhibit CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, or 2B6 or induce CYP3A4

Based on in vivo assessment, sitagliptin has a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, 2C8, and 2C9

Digoxin: No dosage adjustment of digoxin or of JANUVIA™ (sitagliptin phosphate) is recommended

DPP-4 Is a Member of a Family of Proline Specific Peptidases Dipeptidyl peptidase 9 (DPP-9) Dipeptidyl peptidase 8 (DPP-8) Fibroblast activation protein a (FAP) (seprase) Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) Dipeptidyl peptidase 6 (DPP-6) Prolyl endopeptidase (PEP) Quiescent cell prolyl peptidase (DPP7, DPP-11)/DPP-11 Aminopeptidase P (APP) Prolidase DPP-4 Gene Family Other Proline Specific Peptidases

Selectivity of oral DPP-4 enzyme inhibitors Herman et al. ADA. 2004 Enzyme Sitagliptin IC 50 (nM) Vildagliptin IC 50 (nM) DPP-4 18 120 DPP-8 48,000 9000 DPP-9 >100,000 – DPP-2, DPP-7 >100,000 >100,000 FAP >100,000 – PEP >100,000 – APP >100,000 –

Selective DPP-4 Inhibitors Are Not Associated With Preclinical Toxicities Observed With Non-Selective Inhibitors – + + Decreased Proliferation Study of T-Cell Proliferation 1 2-Week Rat Toxicity Study 2 – + + Bloody diarrhea Acute Dog Toxicity Study 2 – + + Mortality – + + Enlarged spleen – + + Anemia – + + Thrombocytopenia – + + Alopecia Sitagliptin – highly selective DPP-4 inhibitor Selective DPP-8/9 inhibitor Nonselective inhibitor (DPP-8/9 and DPP-4) 1. Leiting B et al. Abstract 6-OR. 64 th ADA;2004. 2. Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54:2988 – 2994.

A single dose of sitagliptin increased active GLP-1 and GIP over 24 hours Herman et al. Diabetes . 2005 Active GLP-1 Crossover Study in Patients With Type 2 Diabetes Placebo Sitagliptin 25 mg Sitagliptin 200 mg Active GIP 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 2 4 6 24 26 28 Hours postdose GIP (pg/ml) OGTT 24 hrs (n=19) OGTT 2 hrs (n=55) 2-fold increase in active GIP P <0.001 vs placebo OGTT 24 hrs (n=19) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 2 4 6 24 26 28 Hours postdose GLP-1 (pg/ml) OGTT 2 hrs (n=55) 2-fold increase in active GLP-1 P <0.001 vs placebo

Sitagliptin increased insulin, decreased glucagon, and reduced glycaemic excursion after a glucose load Crossover Study in Patients With Type 2 Diabetes ~12% Stein. ADA. 2006. Late-breaking clinical presentation Placebo Sitagliptin 25 mg Sitagliptin 200 mg 0 10 20 30 40 0 1 2 3 4 mcIU/ml Glucose load Drug dose Insulin P <0.05 for both dose comparisons to placebo for AUC 22% 50 55 60 65 70 75 0 1 2 3 4 Time (hours) pg/ml Glucagon P <0.05 for both dose comparisons to placebo for AUC Glucose load Drug dose 120 160 200 240 280 320 0 1 2 3 4 5 6 Time (hours) Glucose P <0.001 for both dose comparisons to placebo for AUC ~26% mmol/l

Monotherapy Studies – Design and Patients 3 randomized, double-blind, studies in patients with T2DM 1 study in Japan: 12 wk treatment period 2 multinational studies: 18-, 24-wk treatment periods General design features Both patients on OHA and not on treatment with an OHA eligible A1C criteria multinational studies: 7-10% , in Japanese study: 6.5-10% Treatment groups Multinational studies: placebo, sitagliptin 100 mg q.d. or 200 mg q.d. Japanese study: placebo or 100 mg q.d. Screening Period Single-blind placebo Double-blind Treatment Period Diet/exercise run-in period Eligible if A1C 6.5 or 7 to 10% If on an OHA, D/C ’ ed Week - 2 Day 1 Randomization

3 randomized, double-blind, studies in patients with T2DM

1 study in Japan: 12 wk treatment period

2 multinational studies: 18-, 24-wk treatment periods

General design features

Both patients on OHA and not on treatment with an OHA eligible

A1C criteria multinational studies: 7-10% , in Japanese study: 6.5-10%

Treatment groups

Multinational studies: placebo, sitagliptin 100 mg q.d. or 200 mg q.d.

Japanese study: placebo or 100 mg q.d.

Monotherapy Studies – Patients Studied Multinational studies Mean duration of T2DM of 4.4 years Baseline mean A1C - 8.0% 54% of patients had A1C < 8% 53% prior OHA, mean BMI 31 kg/m 2 , mean age 54 years, 55% male Japanese study Mean duration of T2DM of ~ 4 years Baseline mean A1C 7.6% ~ 65% had A1C < 8% ~ 45% on prior OHA, mean BMI 25 kg/m 2 , mean age 55 years, 60% male

Multinational studies

Mean duration of T2DM of 4.4 years

Baseline mean A1C - 8.0%

54% of patients had A1C < 8%

53% prior OHA, mean BMI 31 kg/m 2 , mean age 54 years, 55% male

Japanese study

Mean duration of T2DM of ~ 4 years

Baseline mean A1C 7.6%

~ 65% had A1C < 8%

~ 45% on prior OHA, mean BMI 25 kg/m 2 , mean age 55 years, 60% male

Sitagliptin Consistently and Significantly Lowers A1C with Once-Daily Dosing in Monotherapy Raz I et al; PN023; Aschner P et al. PN021; Nonaka K et al; A201. Abstracts presented at: ADA 2006 7.2 7.6 8.0 8.4 Placebo (n=244) Sitagliptin 100 mg (n=229) 24-week Study Time (weeks) 0 5 10 15 20 25 -0.79% (p<0.001) *between group difference in LS means Japanese Study -1.05% (p<0.001) Placebo (n=75) Sitagliptin 100 mg (n=75) Time (weeks) 0 4 8 12 A1C (%) change vs placebo* 18-week Study Placebo (n=74) Sitagliptin 100 mg (n=168) Time (weeks) 0 6 12 18 A1C (%) 7.2 7.6 8.0 8.4 -0.6% (p<0.001) A1C (%) = 7.6 8.0 8.4 7.2 6.8

change vs placebo*

Sitagliptin improved both fasting and post-meal glucose in monotherapy vs placebo *Least-squares (LS) mean difference from placebo after 24 weeks Aschner et al. ADA. 2006. Abstract 1995-PO Fasting Glucose Plasma glucose (mg/dl) Time (weeks) 0 5 10 15 20 25 144 153 162 171 180 189 Placebo (n=247) Sitagliptin 100 mg (n=234)  FPG* = -17.1 mg/dl ( P <0.001) Post-meal Glucose Time (minutes) Plasma glucose (mg/dl) in 2-hr PPG* = -46.7 mg/dl ( P <0.001) 0 60 120 0 60 120 144 180 216 252 288 Placebo (N=204) Sitagliptin (n=201) Baseline 24 weeks Baseline 24 weeks

in 2-hr PPG* = -46.7 mg/dl ( P <0.001)

DPP-4 inhibitors provide progressively greater reductions in HbA 1c with progressively higher baseline HbA 1c Reductions are placebo-subtracted Raz et al. ADA . 2006. Abstract 1996-PO; Aschner et al. ADA. 2006. Abstract 1995-PO Baseline HbA 1c (%) Mean (%) Reduction in HbA 1c (%) Inclusion Criteria: 7%–10% Reduction in HbA 1c (%) <8% 8%–9%  9% 7.37 8.40 9.48 <8% 8%–9%  9% 7.39 8.36 9.58 N=96 N=70 N=27 N=130 N=62 N=37

Sitagliptin improved the β -cell response to glucose: monotherapy studies 200 400 600 800 1000 1200 1400 160 180 200 220 240 260 Glucose concentration (mg/dl) Insulin secretion (pmol/min) Pooled Monotherapy Studies – Subset of Patients With Frequently Sampled MTT Model-based assessment of β -cell function MTT=meal tolerance test Φ s=static component; describes relationship between glucose concentration and insulin secretion Stein. ADA. 2006. Late-breaking clinical presentation Baseline End-Treatment Baseline End-Treatment Sitagliptin 100 mg QD Placebo

Sitagliptin improved markers of β -cell function: 24-week monotherapy study Proinsulin/insulin ratio Aschner et al. ADA. 2006. Abstract 1995-PO P <0.001* * P value for change from baseline compared with placebo Hatched=Baseline Solid=Week 24 ∆ from baseline vs pbo = 0.078 (95% CI: -0.114, -0.023) Placebo Sitagliptin 100 mg Ratio (pmol/l/pmol/l) P <0.001* ∆ from baseline vs pbo = 13.2 (95% CI: 3.9, 21.9) Placebo Sitagliptin 100 mg HOMA- β

Combination Studies for Sitagliptin - Overview Design 2 multinational studies of add-on use in patients failing monotherapy Add-on to metformin ( > 1500 mg/day) Add-on to pioglitazone (30 or 45 mg/day ) Patient population Mean age 55 years, ~55% male Mean duration of T2DM 6 years, baseline mean A1C = ~8.0% Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presented at: ADA2006 Screening Period Single-blind placebo Double-blind Treatment Period: Placebo or Sitagliptin 100 mg q.d. Monotherapy Run-In Period Week -2: Eligible if A1C 7 to 10% Patients started on regimen of monotherapy Day 1 Randomization Monotherapy with metformin or with pioglitazone

Design

2 multinational studies of add-on use in patients failing monotherapy

Add-on to metformin ( > 1500 mg/day)

Add-on to pioglitazone (30 or 45 mg/day )

Patient population

Mean age 55 years, ~55% male

Mean duration of T2DM 6 years, baseline mean A1C = ~8.0%

Sitagliptin once daily lowered HbA 1c when added to metformin or pioglitazone *Placebo-subtracted difference in LS means Rosenstock et al. ADA. 2006. Abstract 556-P; Karasik et al. ADA. 2006. Abstract 501-P  in HbA 1c vs Pbo* = -0.65% ( P <0.001)  in HbA 1c vs Pbo* = -0.70% ( P <0.001) Placebo (n=224) Sitagliptin 100 mg (n=453) Placebo (n=174) Sitagliptin 100 mg (n=163)

Sitagliptin added to metformin improved 24-hour glucose profile in Type 2 diabetes Difference in 24-hour weighted LS mean glucose: -32.8 mg/dl (-1.82 mmol/l), P <0.001 Stein. ADA. 2006. Late-breaking clinical presentation; adapted from Brazg et al. ADA. 2005. Abstract 11-OR Glucose (mg/dl) 8:00 Day 1 13:00 19:00 0:00 Day 2 7:30 100 120 140 160 180 240 200 220 Dose 1 7:30 Dose 2 18:30 Breakfast Lunch Dinner Placebo + metformin (n=13) Sitagliptin 50 mg BID + metformin (n=15) Time

Sitagliptin added to ongoing metformin or pioglitazone: change in body weight over time Placebo + pioglitazone (n=174) Sitagliptin 100 mg QD + pioglitazone (n=163) LS mean change from baseline body weight (kg) 0.0 -0.4 -0.6 -0.8 -0.2 0 12 24 Time (weeks) -1.0 Karasik et al. ADA. 2006. Abstract 020. Rosenstock et al. ADA. 2006 Abstract 019 0 6 12 18 24 Time (weeks) Placebo + metformin (n=169) Sitagliptin 100 mg QD + metformin (n=399) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 -0.5 -1.0

Sitagliptin Once Daily Significantly Increases Proportion of Patients Achieving Goal in Mono- or Combination Therapy Sitagliptin Placebo Monotherapy Study Add-On to Metformin Study Add-On to TZD Study Percentage Percentage Percentage P <0.001 P <0.001 P <0.001 17% 41% 18% 47% 23% 45% Aschner P et al. PN021. Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. ADA2006 Goal A1C < 7%

Active-Comparator (Glipizide) Controlled Add-on to Metformin Study – Design and Patients Design Patients with T2DM (on monotherapy or combination OHA) ➜ started/continued on metformin monotherapy (at least 1500 mg/d) during run-in period, randomized if A1C 6.5–10% after run-in period Patient population 1172 randomized patients, mean age 57 years, ~60% male Mean duration of T2DM 6 years, baseline mean A1C = 7.5% Screening Period Single-blind placebo Double-blind Treatment Period: Glipizide or Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin monotherapy Run-In Period Week -2: eligible if A1C 6.5 to 10% Continue/start regimen of met monotherapy Day 1 Randomization monotherapy with metformin (stable dose > 1500 mg/d) Week 52 Glipizide : 5 mg qd increased to 10 mg bid (held if FS < 110 mg/dL or hypoglycemia)

Design

Patients with T2DM (on monotherapy or combination OHA) ➜ started/continued on metformin monotherapy (at least 1500 mg/d) during run-in period, randomized if A1C 6.5–10% after run-in period

Patient population

1172 randomized patients, mean age 57 years, ~60% male

Mean duration of T2DM 6 years, baseline mean A1C = 7.5%

Sitagliptin once daily showed similar glycaemic efficacy to glipizide when added to metformin (52 weeks) Mean change in HbA 1c Mean change from baseline (for both groups)*: 0.67% 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 8.4 0 12 24 38 52 Time (weeks) *Per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis Stein. ADA. 2006. Late-breaking clinical presentation Sitagliptin 100 mg QD (n=382) Glipizide (n=411)

Sitagliptin once daily showed better safety and tolerability profile compared with glipizide (52 weeks) Stein. ADA. 2006. Late-breaking clinical presentation  between groups = -2.5 kg ( P <0.001) Hypoglycaemia Week 52 Incidence (%) Glipizide (n=584) Sitagliptin 100 mg (n=588) Sitagliptin 100 mg QD (n=382) Glipizide (n=411) P <0.001 32% 4.9% 0 10 20 30 40 50

Progressively Greater Reductions in A1C as Baseline A1C Rises Baseline A1C Category Study inclusion criteria 6.5-10% Change from baseline in A1C (%) Sitagliptin 100 mg q.d. Glipizide N=112 N=167 N=82 N=21 N=117 N=179 N=82 N=33 Per Protocol Population

Sitagliptin + metformin factorial study design N=1091 randomized Mean baseline HbA 1c =8.8% Screening Period Single-blind Placebo Double-blind Treatment Period Diet/Exercise Run-in Period Eligible if HbA 1c 7.5% to 11% If on an OHA, D/C’ed Week 2 Day 1 Sitagliptin 50/Met 1000 BID Placebo Sitagliptin 100 mg QD Metformin 500 BID Metformin 1000 BID Sitagliptin 50/Met 500 BID Week 24 Duration up to 12 weeks based on prior therapy Open-Label Cohort Sitagliptin 50/Met 1000 BID R A N D O M I Z A T I O N Aschner et al. EASD. 2006

Initial Combinations of Sitagliptin + Metformin Produced Substantial Additive Improvements in A1C Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. Sita 50 mg + MF 500 mg b.i.d. MF 1000 mg b.i.d. MF 500 mg b.i.d. Sita 100 mg q.d. Placebo Open Label Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. Open Label Mean A1C = 11.2%

Metabolic effects of DPP-4 inhibitors Small decrease in VLDL with corresponding increase in HDL No change in LDL Small decrements in blood pressure Small decrease in high-sensitivity C-reactive protein Animal models may reveal improvement in β -cell mass Studies in humans have not yet been performed to validate these findings

Small decrease in VLDL with corresponding increase in HDL

No change in LDL

Small decrements in blood pressure

Small decrease in high-sensitivity C-reactive protein

Animal models may reveal improvement in β -cell mass

Studies in humans have not yet been performed to validate these findings

Safety and Tolerability Overview Well tolerated in Phase I through III trials – in completed and ongoing studies more than 4000 patients on sitagliptin (to doses of 200 mg q.d. in Phase III studies) Pre-specified Pooled Phase III analysis, including monotherapy and combination studies: over 1500 patients on sitagliptin and over 750 patients on placebo Summary measures of adverse experiences (AEs) were similar to placebo Including overall clinical AEs, serious AEs, discontinuations due to AEs, drug-related AEs, laboratory AE summary measures Small differences in incidence of specific AEs Between group difference (sitagliptin 100 mg – placebo group) in incidence > 1% for only 1 specific AE (nasopharyngitis 1.2% difference)

Well tolerated in Phase I through III trials – in completed and ongoing studies more than 4000 patients on sitagliptin (to doses of 200 mg q.d. in Phase III studies)

Pre-specified Pooled Phase III analysis, including monotherapy and combination studies: over 1500 patients on sitagliptin and over 750 patients on placebo

Summary measures of adverse experiences (AEs) were similar to placebo

Including overall clinical AEs, serious AEs, discontinuations due to AEs, drug-related AEs, laboratory AE summary measures

Small differences in incidence of specific AEs

Between group difference (sitagliptin 100 mg – placebo group) in incidence > 1% for only 1 specific AE (nasopharyngitis 1.2% difference)

Summary Measures of Clinical Adverse Events for Sitagliptin is Similar to Placebo Recommended dose in proposed label: 100 mg q.d. Pooled Phase III Population Placebo (N=778) Sitagliptin 100 mg (N=1082) Sitagliptin 200 mg (N=456) % of Patients with % % % One or more AEs 55.5 55.0 54.2 Drug-related AEs 10.0 9.5 9.4 Serious AEs 3.2 3.2 3.3 Drug-related SAEs 0.1 0.3 0.0 Deaths 0.0 0.0 0.0 Discontinued due to AE 1.9 2.6 0.9 Discontinued due to drug-related AE 0.8 0.6 0.0 Discontinued due to SAE 0.6 1.3 0.7 Discontinued due to drug-related SAE 0.1 0.1 0.0

Only Small Differences in Incidence of AEs: Pooled Phase III Population Recommended dose in proposed label: 100 mg q.d. AEs with at least 3% incidence and Numerically Higher in Sitagliptin than Placebo Group Placebo (N = 778) Sitagliptin 100 mg (N = 1082) % % Difference vs Pbo (95% CI) Upper Respiratory Tract Infection 6.7 6.8 0.1 (-2.3, 2.4) Headache 3.6 3.6 0 Nasopharyngitis 3.3 4.5 1.2 (-0.7, 3.0) Diarrhea 2.3 3.0 0.7 (-0.9, 2.2) Arthralgia 1.8 2.1 0.3 (-1.1, 1.6) Urinary Tract Infection 1.7 1.7 0

Sitagliptin Lowers A1C Without Increasing the Incidence of Hypoglycemia or Leading to Weight Gain Neutral effect on body weight In monotherapy studies, small decreases from baseline (~ 0.1 to 0.7 kg) with sitagliptin; slightly greater reductions with placebo (~ 0.7 to 1.1 kg) In combination studies, weight changes with sitagliptin similar to placebo-treated patients Pooled Phase III Population Analysis: no statistically significant difference in incidence for either dose vs placebo Hypoglycemia Weight Changes Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Sitaglitpin 200 mg q.d. Patients with hypoglycemia (%) 0.9% 1.2% 0.9%

Neutral effect on body weight

In monotherapy studies, small decreases from baseline (~ 0.1 to 0.7 kg) with sitagliptin; slightly greater reductions with placebo (~ 0.7 to 1.1 kg)

In combination studies, weight changes with sitagliptin similar to placebo-treated patients

Patients With Renal Insufficiency To achieve plasma concentrations similar to patients with normal renal function, lower doses of JANUVIA™ (sitagliptin phosphate) are recommended in moderate and severe renal insufficiency. ESRD=end-stage renal disease; AUC=area under the curve. *Includes patients on hemodialysis or peritoneal dialysis † Compared with normal healthy control subjects ‡ Not clinically relevant Renal Insufficiency Mild Moderate Severe and ESRD* Increase in Plasma AUC of Sitagliptin † ~1.1 to 1.6-fold increase ‡ ~2-fold increase ~4-fold increase Recommended Dose 100 mg no dose adjustment required 50 mg 25 mg

To achieve plasma concentrations similar to patients with normal renal function, lower doses of JANUVIA™ (sitagliptin phosphate) are recommended in moderate and severe renal insufficiency.

Sitagliptin AUC 0-inf vs. creatinine clearance: AUC increased with decreasing creatinine clearance AUC GMR increase < 2-fold when CrCl > 50 mL/min Dose adjustments < 30 mL/min – ¼ dose 30 – 50 mL/min – ½ dose > 50 mL/min – full dose Dose-Adjusted (to 50 mg) AUC (uM.hr) 0 4 8 12 16 20 24 28 Creatinine Clearance (mL/min) 10 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 230

Dose Adjustment Study for JANUVIA™ (sitagliptin phosphate) in Patients With Renal Insufficiency Study design 12-week, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled 91 patients with renal insufficiency (CrCl <50 mg/dL) Dosing based on level of renal insufficiency 50 mg JANUVIA daily for moderate renal insufficiency 25 mg JANUVIA daily for severe renal insufficiency or ESRD on dialysis Conclusions Safety and tolerability generally similar to placebo Small mean increases in serum creatinine (0.12 mg/dL JANUVIA; 0.07 placebo; [0.05 difference]) were observed in patients with moderate renal insufficiency Reductions in A1C and FPG with JANUVIA generally similar to those observed in the monotherapy trials CrCl=creatinine clearance.

Study design

12-week, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled

91 patients with renal insufficiency (CrCl <50 mg/dL)

Dosing based on level of renal insufficiency

50 mg JANUVIA daily for moderate renal insufficiency

25 mg JANUVIA daily for severe renal insufficiency or ESRD on dialysis

Conclusions

Safety and tolerability generally similar to placebo

Small mean increases in serum creatinine (0.12 mg/dL

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