Preguntas complejos de platino

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Health & Medicine

Published on March 13, 2014

Author: kdcloop

Source: slideshare.net

Examen 1: Terapias Anticáncer – Complejos de Platino Cisplatino 1. ¿Cuáles son las principales indicaciones del cisplatino como tratamiento de primera línea? Tratamiento frente a cáncer de pulmón, cabeza-cuello, esó- fago, estómago, colon, testículo, ovario, cuello uterino, úte- ro, vejiga (10). 2. ¿Cuáles son las principales reacciones adversas severas del tratamiento con cisplatino? Toxicidad renal, Toxicidad gastrointestinal, Neuropatía pe- riférica, Astenia y Ototoxicidad. 3. ¿Cuál es el principal mecanismo de destoxificación de cis- platino en la célula? La interacción con los grupos sulfuro del glutatión intracelu- lar. 4. ¿Cuál es el mecanismo de acción del cisplatino? El principal mecanismo de acción es la formación de aductos entre el complejo metálico y el DNA, por desplazamiento de átomos de cloro del complejo y ataque nucleofílico por el átomo de N7 de la purina. La formación del aducto se da en- tre el ion central (platino) y los N7 de bases como adenina y guanina. Del 60-65% son diaductos GG, del 25-40% son dia- ductos AG, 5-10% diaductos GNG y 1-3% diaductos GG entre las dos hebras. La formación del aducto genera inhibición de la replicación, transcripción y otras funciones nucleares, que inhiben el crecimiento nuclear y el ciclo celular. Otro mecanismo es la inducción de la apoptosis por daños en re- ceptores de la membrana o de sus lípidos, modulación de proteínas (quinasas y otras enzimas) vía interacción de gru- pos tiol con cisplatino o generación de muchos daños en el DNA. Además de la activación de rutas de señalización del estrés tal como la cascada de proteín-quinasas activadas por mitógeno (MAP). 5. ¿Por qué se da la Ototoxicidad en los tratamientos con cisplatino? Se da por la absorción del cisplatino por parte de las células ciliadas de la cóclea, donde se da la producción de especies reactivas de oxígeno que inducen la apoptosis. Los factores de riesgo para que esto se presente son la edad, pérdidas auditivas pasadas, 6. ¿Cómo se mide la progresión de la nefrotoxicidad en pa- cientes bajo régimen de cisplatino, que fármacos pueden empeorar esta condición y como se puede proteger de es- to? La nefrotoxicidad en estos casos puede ser evaluada me- diante la determinación de gelatinasa neutrófila asociada a lipocalina (NGAL), que presenta mejoras respecto al tradi- cional examen de creatinina. Los fármacos que pueden em- peorar esta condición son inhibidores de NO sintasa, espiri- nolactona y gemcitabina. Los agentes nefroprotectores son antioxidantes (melatonina, vitamina E, selenio, etc.), modu- ladores de NO (complejos histidina-zinc), agentes que inter- fieren en las rutas metabólicas de cisplatino (procaína HCl), diuréticos (furosemida y manitol), agentes citoprotectores (amifostina y eritropoyetina). 7. Explique como se relaciona la mayor acumulación en el sistema nervioso periférico (SNP) en comparación al SNC con la parestesia, menor sensibilidad a la vibración y pérdi- da de propiocepción y reflejos. La parestesia, pérdida de sensibilidad a la vibración, propio- cepción y reflejos, son síntomas de afectación del SNP, se da esto probablemente a la incapacidad del cisplatino de cruzar la BHE y en los nervios son estructuras que difícilmente se regeneran. La prevalencia es 47% en pacientes tratados. 8. ¿Cómo se reparan los errores en el DNA producidos por el aducto? Explique el mecanismo de reparación. Se reparan mediante la activación de la ruta de reparación por escisión de nucleótidos, en este caso se reconoce la se- cuencia dañada por XPC y se recluta un complejo de varias proteínas entre ellas XPB, XPA, XPD, RPA (proteína de repli- cación A) y la helicasa TFIIH (factor de transcripción multi- subunidad). Luego XPC es remplazada por XPG y se recluta a XPF que forma un complejo con ERCCI, ahora XPG Y XPF1/ERCII son dos endonucleasas que cortan en las regio- nes 3’ y 5’ respectivamente. En el espacio vacío se asocia al complejo PCNA (enganche deslizante) y RFC (factor de repli- cación C eucariota, enganche de carga) que atraen a las DNA polimerasas δ y ϵ que generar una secuencia de nucleótidos y se ligan por una ligasa. Lipoplatino 9. ¿Qué es el Lipoplatin™? El Lipoplatino es una formulación basada en la encapsula- ción de cisplatino en micelas invertidas hechas con dipalmi- toil fosfatidil glicerol (DPPG) con PEG vinculado a estas ca- pas. En esta hay especial cuidado de condiciones de pH, fuerza iónica, cantidad de etanol y otros parámetros. 10.Explique las ventajas del Lipoplatin™ frente a tratamientos convencionales con cisplatino, porque se dan y cuales son las mejoras en dosis y efectividad. Las ventajas del Lipoplatin™ se basan en la mayor retención por parte de los tumores del agregado macromolecular. La cubierta de PEG evita la fagocitosis por parte de células del sistema inmune y consecuente apoptosis de estas además de prolongar el tiempo de circulación por el sistema de cir- culación. Otras ventajas son debidas a que en muchos casos las células tumorales tienen la capacidad de fagocitar (y se alcanzan tomas de 5 a 10 veces mayores que en células normales) además de la angiogénesis en los tumores provo- ca que haya gran cantidad de llegada de sangre a esta masa por lo cual se alcanzan concentraciones de Lipoplatin™ de 2 a 40 veces más que en el tejido circundante. Como hay ma- yor retención en el tumor se disminuye bastante la toxicidad llegando se a elevar bastante la cantidad de cisplatino sin efectos tóxicos (de 100 mg/m 2 a 1350mg/m 2 ). En cuanto a la administración no hay necesidad de hidratación pre y post- infusión. La reacciones adversa que limita la dosis es mielo- supresión para Lipoplatin™ y nefrotoxicidad para cisplatino. 11.¿Cuales son las principales contraindicaciones de Lipopla- tin™? Mielotoxicidad moderada (neutropenia y trombocitopenia), nausea/vómito manejables (grado I y II en 57,6%, III en 4% de los pacientes, IV no reportado), astenia, dolor en el epi-

gastrio y espalda post-administración (30% de pacientes), diarrea (20% de pacientes). 12.¿Como se recomienda la dosis de Lipoplatin™, según ensa- yos en la fase clínica III, a cuanto equivale en cisplatino y como se equipara al tratamiento con cisplatino? La dosis va de 100-150 mg/m 2 en infusión por 4-6 horas por 7 días, esto equivale a aproximadamente a 1350mg/m 2 , en contraste el cisplatino se administra en 100mg/m 2 cada 21 días y en cuatro ciclos (400mg/m 2 en total por tratamiento). 13.¿Que características de la membrana del liposoma son provechosas para su acción antitumoral? La membrana en principio es lipofílica, la membrana por los grupos fosfatos es aniónica, además por poseer PEG tiene menos probabilidad de ser reconocida por opsonización. 14.¿Qué proporción de lípidos por cantidad de cisplatino debe tener como máximo el Lipoplatin™? La proporción es de 10.24:1 mg de lípidos/mg de cisplatino. Mientras que para SPI-77 71.43:1 mg de lípidos/mg de cis- platino. 15. Mencione tres tipos de combinaciones hechas con Lipopla- tin™ que mejoran sustancialmente que las correspondien- tes combinaciones hechas con cisplatino frente al cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Lipoplatin™+Gemcitabina, Lipoplatin™+5-fluorouracil (5-FU), Lipoplatin™+Paclitaxel. Carboplatino 16.¿Cuales son las ventajas del uso del Carboplatino frente al uso de Cisplatino? El Carboplatino ha probado ser menos tóxico en los riñones y en el sistema nervioso, pero generalmente mantiene la misma efectividad (usualmente en el cáncer de ovario). Co- mo desventaja está el que no tiene un espectro de acción tan grande como el del cisplatino. 17.Organice [L] TIPO DE CÁNCER [N] COMBINACIÓN DE FÁRMACOS A Cáncer de próstata refractario hormona-dependiente. 1 Carboplatino/Melfalán/Paclitaxel B Cáncer de Ovario Avanzado 2 Carboplatino/Paclitaxel C Nefroblastoma de Wilm 3 Carboplatino/Etopósido D Astrocitoma anaplástico 4 Carboplatino/Fosfato de Estramus- tina/Taxol E NSCLC avanzado 5 Carboplatino/Etopósido/Paclitaxel F Glioblastoma 6 Carboplatino/Docetaxel RTA: A(4),B(2);C(1);D(3);E(2,5,6);F(3) Oxaliplatino y Lipoxal™ 18.¿En que consiste el régimen terapéutico FOLFOX contra el cáncer colon-rectal? El régimen consiste en la administración de ácido folínico, oxaliplatino y 5 fluorouracil. 19.¿Cómo es la toxicidad de este fármaco? Tiene un modelo de toxicidad diferente al cisplatino con más problemas hematológicos y gastrointestinales que renales. Hay neutropenia ¾ en el 41.7% de pacientes. 20.¿Qué es la toxicidad limitante de la dosis (DLT, dose- limiting toxicity) y la dosis máxima tolerada (MTD, maxi- mum tolerated dose)? Los DLT comprenden los episodios adversos que son lo sufi- cientemente severos para no seguir dando más del trata- miento, La MTD es la más alta dosis de fármaco, combina- ción de fármacos u otro tratamiento que la mayoría de las personas pueden recibir con seguridad. 21.Verdadero/Falso a. La encapsulación del Eloxatin® disminuye la toxicidad GI, hematológica y neurológica. (V) b. La MTD es de 350mg/m 2 para Lipoxal™.(F) c. Cuando se sigue el régimen terapéutico FOLFOX no es nece- saria la administración de bloqueadores de 5-HT 3. (F) d. La destoxificación de oxaliplatino se da por la presencia de glutatión en el citoplasma. (V) e. El ondansetron administrado post-administración de Eloxa- tin® reduce completamente la presencia de vómito. (V) f. La formación del aducto se da con la forma ligando mono- dentado de Eloxatin no con la forma ligando didentado. (V) g. La metástasis a la médula ósea puede ser tratada con Li- poxal™. (V) h. La presencia de una aducto no-hidrolizable con diaminoci- clohexano-platino puede contribuir a la no resistencia. (V)

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