Pareceimposibleperosucedio!

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Published on February 7, 2009

Author: posr18

Source: slideshare.net

ANTIMICROBIANOS Generalidades

ELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO CORRECTO • Conocer el microorganismo responsable de la infección – Tinción de Gram – Otros métodos: • ELISA • PCR • Ziehl-Neelsen – Estadística bacteriológica

ELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO CORRECTO • Conocer la susceptibilidad (o la susceptibilidad potencial) del microorganismo – Método difusión-disco (cualitativo o semicuantitativo) – Método dilución: Concentración inhibitoria mínima (CIM-MIC) – Concentración bactericida mínima (CBM-MBC)

ELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO CORRECTO • Factores dependientes del huésped – Historia de reacciones adversas previas con el uso de ATB – Edad: • Variación de la acidez gástrica • Variación de la función renal • Variación en la función hepática • Efectos adversos en determinados grupos etarios – Anormalidades genéticas – Alteración de la función renal y/o hepática – Utilización concomitante de drogas – Embarazo – Sitio de la infección

COMBINACIONES DE ANTIBIÓTICOS (Isobolas) Droga B sola Antagonismo CE50 de B Efecto: Suma – Aditivo (indiferente) – Sinergismo – Antagonismo Potenciación CE50 de A Droga A sola

MECANISMOS DE RESISTENCIA Inhibición enzimática Producción de ß-lactamas Enzimas modificadoras de la resistencia de aminoglucósidos Cloranfenicol acetiltransferasa Eritromicina estearasa Alteración en la membrana bacteriana Permeabilidad de la membrana externa Permeabilidad de la membrana interna Promoción del eflujo de ATB Alteración de blancos ribosomales Alteración de precursores de la pared celular Alteración de las enzimas blanco ß-lactámicos Sulfonamidas/trimetroprima Quinolonas Bypass de la inhibición del ATB

ß-LACTAMASAS • Inactivación del anillo ß-lactámico rompiendo la unión amida del anillo ß-lactámico • Codificación: genes cromosómicos y transferibles (plásmidos, transposon) • Gérmenes gram positivos: – S. aureus: principal germen que produce ß-lactamasa, hidroliza preferencialmente las penicilinas la mayoría son inducibles y se excretan extracelularmente – Genes: plasmidos pequeños o transposones; también plásmidos grandes transferibles por conjugación • Gérmenes gram negativos: – producen mayor variedad de ß-lactamasas – Muchas son codificadas por plásmidos y producidas constitutivamente.

ß-LACTAMASAS Clasificación Se las clasifica según los sustratos y la inhibición por ácido clavulánico en 6 categorias: 1. Hidrolizan benzilpenicilina y cefaloridina a velocidades similares (enzimas de amplio espectro) 2. Hidrolizan oxacilina y penicilinas relacionadas relativamente rápido (oxacilinasas) 3. Rompen la carbenicilina (carbecilinasas) 4. Enzimas que inactivan los oximino ß-lactámicos -ß-lactamasas de amplio espectro-(cefotaxime, ceftazidime, aztreonam). 5. Enzimas que inactivan los oximino ß-lactámicos y son resistentes al clavulanato (cefalosporinasas) 6. ß-lactamasas inusuales. • P. aeruginosa que hidroliza el imipenem (carbapenemasa) • Anaerobios – Penicilinasas: fusobacterium, clostridium – Cefalosporinasas: bacteroides -hidrolizan la cefoxitina y el imipenem-. La mayoría son inhibibles por el clavulanato, sulbactam y tazobactam. – Carbapenemasa: metaloenzima no inhibible por el clavulanato o el sulbactam

ENZIMAS MODIFICADORAS DE LA RESISTENCIA DE AMINOGLUCOSIDOS • Hay más de una docena de enzimas. • Actividad: – N-acetilación – O-nucleotidación – O-fosforilación • Codificadas por: plásmidos, cromosomas, transposones • La modificación del aminoglucósido ocurre por modificación del ATB en el proceso de transporte a través de la membrana citoplasmática. • La resistencia particular de un aminoglucósido depende de: – velocidad de captación de la droga – velocidad de inactivación de la droga – afinidad de la enzima por la droga

OTRAS ENZIMAS • CLORANFENICOL ACETILTRANSFERASA – Enzima intracelular que inactiva la droga mediante 3-O- acetilación. – Codificación: plásmidos y cromosomas • ERITROMICINA ESTEARASA – No es el principal mecanismo de resistencia de macrólidos – Hidroliza el anillo lactona – Codificada por plásmidos – Producida constitutivamente

PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA EXTERNA • Bacterias gram negativas. • Compuesta principalmente por lipopolisacárido (moléculas de HC) que impide la entrada de ATB hidrofóbicos (ej. nafcilina, eritromicina). • Compuestos hidrofílicos: facilitados por porinas. • Número de porinas puede ser regulado por las bacterias en respuesta a la osmolaridad del medio • Velocidad de difusión del ATB depende de: – número y propiedades de las porinas – características físico/químicas del ATB (tamaño molecular, carga eléctrica, grado de lipofilicidad) • Existen mutaciones que determinan la pérdida de porinas específicas (ej. P. aeruginosa resistencia al imipenem por la pérdida de la porina DZ; resistencia a quinolonas por S. marcecens y P. aeruginosa.

PERMEABILIDAD DE MEMBRANA INTERNA • Entrada de aminoglucósidos dependiente de la unión a un transportador aniónico no saturable (proceso dependiente de energía). • La generación de energía puede estar alterada en mutantes resistentes al aminoglucósido. • Requiere metabolismo oxidativo. • Hay Pseudomonas mutantes que tienen déficit de citocromos.

PROMOCION DEL EFLUJO DE ATB • Principal mecanismo de resistencia de tetraciclinas en bacilos entéricos gram negativos. • Disminuye la acumulación de tetraciclinas. • Generación de una proteína de membrana interna que genera el eflujo de ATB • Codificada por: cromosomas, plásmidos, transposones • Genes inducibles por concentraciones subinhibitorias de tetraciclinas • Mecansimo similar con E. coli y norfloxacina • Eflujo activo de macrólidos (S. epidermidis). Proteína ligadora de ATP que genera la salida de la droga de la célula.

ALTERACION DE SITIOS DE UNION RIBOSOMALES • Tetraciclinas, macrólidos, lincosamida, aminoglucósidos • Se altera la capacidad de unión a los ribosomas alterándose la capacidad de inhibir la síntesis proteica • Mediado por metilasas (8 clases) que dimetilan los residuos de adenina en la subunidades ribosomales alterando la unión del ATB al ribosomal. • Codificada por plásmidos y el cromosoma bacteriano • Constitutivas o inducibles

ALTERACION EN PRECURSORES DE LA PARED CELULAR • Vancomicina y teicoplanina. – Se unen a la D-alanina-D-alanina que está presente al final de los precursores del peptidoglicano. – Glicopéptidos previenen la incorporación de precursores a la pared celular. • Resistencia del enterococo a la vancomicina. – Gen vanA: en plásmido; codifica una proteina inducible que está relacionada a la ligasa D-alanina-D-alanina involucrada en la síntesis de la pared. – Sintetiza precursores que tienen terminal D-alanina-D-lactato. – El péptidoglicano se une con menor afinidad a los ATB glucopéptidos.

ALTERACION EN LAS ENZIMAS BLANCO (I) • ß-lactámicos – Se unen covalentemente a las PBP – Alteración de las PBP (catalizan la formación del péptidoglicano) que forma la pared de la bacteria. – Gram positivos: – Disminución de la afinidad de las PBP por el ATB (ej. S. aureus meticilino resistente) – Disminuyen la cantidad de PBP producida por la bacteria

ALTERACION EN LAS ENZIMAS BLANCO (II) • Sulfonamidas y trimetroprima: – Sulfonamidas: compiten con el ácido paraaminobenzoico para unirse a la enzima dihidropeptidasa sintetasa – Resistencia: producción de dihidropteroato sintetasa que es resistente a la unión de la sulfonamidas – Alta prevalencia en bacilos gram negativos. Mediada por plásmidos. • Trimetroprima: – dihidrofolato reductasa resistente al ATB. – Mediada por genes cromosómicos o plásmidos. • Quinolonas: – Mutaciones de la DNA girasa que genera resistencia al ácido nalidíxico y las fluoroquinolonas – Principalmente enterobacterias.

BYPASS DE LA INHIBICION DEL ATB • Desarrollo de auxótrofos que requieren factores de crecimiento distintos a los de la cepa salvaje. • Mutantes requieren sustratos que son producidos por las enzimas blanco. Si el sustrato está presente en el medio pueden crecer pese a la inhibición de la enzima. Ej. bacterias que pier-den la enzima timidilato sintetasa que requieren timidina exógena para sintetizar timidilato y son altamente resistentes a la trimetroprima.

INDICACIONES PARA EL USO DE COMBINACIONES DE ATB • Prevención de la emergencia de gérmenes resistentes (ej. tratamiento de la TBC; RMP en infecciones por S. aureus) • Infecciones polimicrobianas (ej. infecciones intraperitoneales o pélvicas) • Tratamiento inicial: pacientes neutropénicos • ¿Disminución de la toxicidad? • Sinergismo para tratamiento de infecciones por gérmenes resistentes o relativamente resistentes

DESVENTAJAS DEL USO DE COMBINACIONES: • Antagonismo: penicilina + clortetraciclina es peor para el tratamiento de meningitis neumocócica que la penicilina sola. • Costo • Efectos adversos

Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana β-lactámicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenems Monobactam Glicopéptidos Vancomicina Teicoplanina

Inhibidores de la síntesis proteica Interacción con la subunidad ribosomal 30 S Aminoglucósidos Tetraciclinas Espectinomicina Interacción con la subunidad ribosomal 50 S Cloranfenicol Macrólidos Clindamicina

ANTIMICROBIANOS Clasificación (continuación) Alteración de las membranas Polimixina celulares Colistina Análogos estructurales del Sulfonamidas ácido paraaminobenzoico Inhibición de la dihidrofolato Trimetroprima reductasa Inhibición de la DNA girasa Quinolonas Misceláneos metronidazol

ANTIMICROBIANOS Clasificación (continuación) Drogas utilizadas en el isonizida, rifampicina, etambutol, tratamiento de la tuberculosis: pirazinamida, cicloserina, etionamida, ac. aminosalicílico Drogas utilizadas en el rifabutina, claritromicina tratamiento del MAC: Drogas utilizadas en el dapsona, clofazimina, tratamiento de la lepra: rifampicina

Penicilinas Penicilinas Penicilinas Penicilinas Penicilinas naturales resistentes a la de “amplio “antipseudomonas penicilinasa espectro” ” Penicilina G Meticilina Ampicilina Carbenicilina Penicilina V Nafcilina Amoxicilina Ticarcilina Isoxazolil Bacampicilina Ureidopenicilinas: penicilinas: Ciclacilina Azlocilina Oxacilina Hetacilina Mezlocilina Cloxacilina Pivampicilina Piperacilina Flucloxacilina Dicloxacilina

Cefalosporinas 1ª generación 2ª generación 3ª generación 4ª generación Cefalexina Cefaclor Cefotaxime Cefepime Cefazolina Cefuroxime Ceftriaxone Cefpirome Cefalotina Cefamandol Cefixime Cefadroxilo Ceftizoxime Cefoxitina Cefoperazona Cefotetan Cefpodoxime Cefonicida Ceftazidime Cefprozil Ceftibuten Cefmetazol

OTROS ß-LACTAMICOS Carbapenems Imipenem-cilastatina Meropenem Ertapenem Monobactam Aztreonam

Inhibidores de la síntesis proteica Interacción subunidad 30 S Interacción subunidad 50 S Aminoglucósidos Tetraciclinas Macrólidos Estreptomicina Tetraciclina Espectinomici Cloranfenicol Eritromicina Clindamicina na Neomicina Demeclociclina Claritromicina Gentamicina Metaciclina Azitromicina Tobramicina Minociclina Roxitromicina Amikacina Doxiciclina Netilmicina Clortetraciclina Kanamicina Oxitetraciclina

PENICILINAS Mecanismo de acción • Bloquea el último paso de la síntesis de la pared bacteriana mediante la unión a las PBP (Penicillin Binding Protein) • Pared bacteriana: – Peptidoglicano • N-acetilglucosamina • N-acetilmurámico • Síntesis del peptidoglicano: 3 estadios – Síntesis de UDP-NAM pentapéptido y UDP-NAG – Transporte a través de la membrana citoplasmática por carrier liposoluble – Unión del nuevo peptidoglicano con el péptidoglicano preexistente. Reacción de transpeptidación (sensible a la inhibición por la penicilina)

PBP • Estructuralmente semejan y probablemente deriven de serina proteasas 1. Catalizan reacciones de transpeptidación y carboxilación 2. Transmiten señal transmembrana para la inducción de ß- lactamasas 3. ß-lactamasas: son PBP que catalizan la hidrólisis del anillo ß-lactámico 4. Difieren en la afinidad por los distintos antibióticos ß- lactámicos

Mecanismos de resistencia bacteriana • Destrucción del ATB por ß-lactamasa • Imposibilidad de penetrar a los blancos PBP • Unión del ATB a PBP de baja afinidad

Efectos adversos de las penicilinas Tipo de reacción Frecuencia (%) Más frecuentemente con Alérgica Ac IgE 0,004-0,4 Penicilina G • Anafilaxia • Urticaria (<72 hs) Citotoxicidad por Ac Rara Penicilina G • Anemia hemolítica Complejos Ag-Ac Rara Penicilina G • Enfermedad del suero Hipersensibilidad 4-8 Ampicilina retardada • Dermatitis por contacto • Rash cutáneo Idiopática 4-8 Ampicilina • Fiebre • Urticaria (>72 hs)

Efectos adversos de las penicilinas Tipo de reacción Frecuencia Más frecuentemente con (%) Gastrointestinales Diarrea 2-5 Ampicilina Enterocolitis <1 Ampicilina Hematológicas Anemia hemolítica Rara Penicilina G Neutropenia 1-4 Penicilina G, Nafcilina, Oxacilina, Piperacilina Disfunción 3 Carbenicilina, Ticarcilina plaquetaria Hepáticas Aumento de TGO 1-4 Oxacilina, Nafcilina Carbenicilina Alteración Sobrecarga de Variable Ticarcilina electrolítica sodio Hipokalemia Variable Ticarcilina Hiperkalemia- Rara Penicilina G aguda

Efectos adversos de las penicilinas Tipo de reacción Frecuencia Más frecuentemente (%) con Neurológicos Convulsiones Rara Penicilina G Sensaciones Rara Penicilina procaína bizarras Renal Nefritis 1-2 Meticilina intersticial Cistitis Rara Meticilina hemorrágica Todos los efectos adversos pueden ocurrir con cualquiera de las penicilinas

CLASIFICACION DE CEFALOSPORINAS Cefalosporinas uso parenteral 1a generación 2a generación 3a generación 4a generación Cefalotina Cefamandol Cefotaxime Cefepime Cefazolina Cefonicida Ceftozoxime Cefpirome Cefapirina Cefuroxime Ceftriaxone Cefradina Cefoxitina Cefoperazona Cefotetan Ceftazidime Cefmetazol Cefalosporinas uso oral 1a generación 2a generación 3a generación 4a generación Cefalexina Cefaclor Cefixime Cefradina Cefuroxime axetil Cefpodoxime Cefadroxil Cefprozil Ceftibuten Locarbacef

Características particulares de algunas cefalosporinas • Grupo metiltiotetrazol (MTT): – Cefamandol, cefmenoxime, cefoperazona, moxalactam, cefmetazol, cefotetan – Prolongación del tiempo de protrombina • Inhibición de la carboxilasa vitamina K dependiente • Inhibición de la 2,3 epóxido reductasa – Efecto disulfirámico asociado al alcohol (flush, taquicardia, cefalea, sudoración, nauseas, vómitos, hipotensión, confusión, visión borrosa) • Concentraciones terapéuticas en LCR: cefuroxime,cefotaxime, ceftriaxone, ceftizoxime, cefmenoxime, moxalactam, ceftazidime. Menos: cefoperazona. • Concentración en bilis: ceftriaxone (40%), cefoperazona (70%), cefpiramida (80%)

CEFALOSPORINAS REACCIONES ADVERSAS Efecto adverso Frecuencia (%) Reacciones de Rash maculopapular 1-3 hipersensibilidad Urticaria Prurito Anafilaxia/angioedema Rara Enfermedad del suero (aumenta con cefaclor) Eosinofilia 1-7 Reacciones Neutropenia reversible <1 hematológicas Trombocitosis 2-5 Test de Coombs positivo 1-5 (anemia hemolítica rara)

CEFALOSPORINAS REACCIONES ADVERSAS Efecto adverso Frecuencia (%) Anormalidades de Hipoprotrombinemia (MTT) coagulación Disminución de la agregación plaquetaria (moxalactam) Gastrointestinales Anormalidad tests función 1-7 hepática (leve) Diarrea; no específica; relacionada con C. difficile Barro biliar (ceftriaxone-dosis 20 relacionado) Nefrotoxicidad Nefritis intersticial Rara Flebitis

INHIBIDORES DE ß-LACTAMASA ß-lactamasa Nombre Microorganismo Inhibición por clavulanato, sulbactam y tazobactam Plásmido S. aureus Sí Plásmido TEM-1 E. coli Sí Haemophilus N. gonorrhoeae Salmonella Shigella Plásmido TEM-2 E. coli Sí Plásmido TEM-3 a -8 Klebsiella Sí Plásmido SHV-1 Klebsiella Sí Plásmido SHV-2 a -5 Enterobacteriaceae Sí Plásmido OXA-1,2,3 E. coli Variable Plásmido PSE-1,2,3 Pseudomonas Variable

INHIBIDORES DE ß-LACTAMASA ß-lactamasa Nombre Microorganismo Inhibición por clavulanato, sulbactam y tazobactam Cromosómica Tipo 1a Enterobacter No Morganella Citrobacter Serratia Cromosómica Tipo Id Pseudomonas No Cromosómica Tipo IV, K1 Klebsiella Sí Cromosómica Bacteroides Sí Cromosómica Legionella Sí Cromosómica Branhamella Sí

AMINOGLUCOSIDOS • Drogas: gentamicina, amikacina, estreptomicina, neomicina. • Estructura química: – aminoazucar unido a un anillo aminociclitol por una unión glucosídica – drogas polares (policationes)

Mecanismo de acción: • Drogas bactericidas • Concentración dependiente • Efecto postantibiótico • Sitio de acción: subunidad ribosomal 30s • bloquea la iniciación de la síntesis proteica • bloquea la traducción y genera terminación prematura • incorporación de aminoácidos incorrectos (alteración en la lectura del mRNA)

Transporte a nivel celular • Membrana externa (porinas) • Membrana interna (citoplasmática): • Fase I energía dependiente: • requiere potencial de membrana negativo • transporte de electrones • bloqueado o inhibido por: cationes divalentes, hiperosmolaridad y anaerobiosis. • Fase II energía dependiente: alteración de la permeabilidad de membrana por la síntesis de proteínas aberrantes que favorecen el transporte de aminoglucósidos al interior celular.

Mecanismos de resistencia • Inactivación por enzimas microbianas (fosforilación, adenilación, acetilación) • Baja afinidad de la droga por el ribosoma • Alteración en la entrada del aminoglucósido

AMINOGLUCOSIDOS EFECTOS ADVERSOS • Ototoxicidad • Nefrotoxicidad • Bloqueo neuromuscular: • Otros efectos adversos: – disfunción del nervio óptico (estreptomicina) – neuritis periférica

Ototoxicidad • reversible o irreversible • coclear o vestibular • acumulación de aminoglucósidos en endo y perilinfa • destrucción de células sensitivas cocleares y vestibulares • progresiva de la base al ápex de la cóclea • estreptomicina y gentamicina: predominantemente vestibular • amikacina, kanamicina, neomicina: predominantemente coclear • tobramicina: coclear y vestibular

Nefrotoxicidad • acumulación en células del tubo contorneado proximal • excreción de enzimas renales • defecto en la capacidad de concentración, cilindros granulares y hialinos • reversible • se correlaciona con la cantidad total de droga administrada (infusión continua es más nefrotóxica)

Bloqueo neuromuscular: • inhibición de la liberación de Ach • disminución de la sensibilidad postsináptica a la Ach • instilación intrapleural o intraperitoneal • miastenia gravis

AMINOGLUCOSIDOS -usos terapéuticos- • Actividad bactericida: – Bacilos Gram negativos aeróbicos – Actividad limitada frente a Gram positivos (S. pneumoniae, S. pyogenes) – Enterococo (sinergismo con ß-lactámicos) – S. aureus y S. epidermidis (in vitro) sensibles a amikacina y tobramicina ¿Importancia clínica? • Usos terapéuticos – Endocarditis bacteriana (sinergismo con penicilina contra enterococo, estreptococo del grupo D, S. viridans) -gentamicina y estreptomicina- – Neumonía por bacilos Gram negativos (amikacina) – Neutropenia febril (amikacina) – Sepsis por Gram negativos (amikacina) – Tuberculosis (estreptomicina) – Tularemia y peste (estreptomicina) – Preparación cirugía abdominal (neomicina + eritromicina)

Macrólidos • Drogas: – eritromicina, azitromicina, claritromicina • Mecanismo de acción: – Unión reversible a la subunidad ribosomal 50s – Inhibe la translocación del peptidil t-RNA del sitio A al sitio P – Generalmente bacteriostático

Macrólidos Actividad antibacteriana • Cocos y bacilos Gram positivos aeróbicos (S. pyogenes y S. pneumoniae) -más potente la claritromicina- • S. aureus (generalmente hay resistencia) • No efectivo contra bacilos Gram negativos entéricos. • Bordetella pertussis • Campylobacter jejuni • Helicobacter pylori • Mycoplasma pneumoniae • Chlamidia trachomatis • Legionella pneumophila • Mycobacterium avium-intracellulare -claritromicina y azitromicina- • Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium -claritromicina y azitromicina-

Macrólidos Mecanismos de resistencia • Eflujo de la droga por un mecanismo activo (estafilococo, estreptococo del grupo A y S. pneumoniae) • Producción de una metilasa (constitutiva o inducible) que modifica el blanco ribosomal disminuyendo la unión de la droga • Hidólisis del macrólido por estearasas (enterobacterias)

Macrólidos Características farmacocinéticas (I) Eritro Claritro Azitro Absorción Base inactivada por pH Buena absorción Rápida absorción ácido (cubierta entérica) Bd 50-55% por primer paso Dosis inicial 0.5g, Sales: mejor absorción hepático (14-OH luego 0,25 g claritromicina: metabolito activo) Vía adminis- Oral (Estolato y Oral (existe liberación Oral tración etilsuccinato) extendida 1vez/día) EV (no Argentina) EV EV (Lactobionato/gluceptato )

Macrólidos Características farmacocinéticas (II) Eritro Claritro Azitro Distribu- Prácticamente en todos Concentración tisular Concentración tisular ción los tejidos excepto SNC, generalmente mayor a la generalmente mayor a oide medio 50% de la plasmática la plasmática; plasmática (bajo para H. acumulación influenzae) intracelular (incluyendo fagocitos) Unión Estolato (96%) 40-70% 51% Proteica

Macrólidos Características farmacocinéticas (III) Eritro Claritro Azitro Elimina-ción Biliar en su forma activa Eliminación renal y no renal Excreción biliar Sin cambios en orina Metabolismo hepático (14- Metabolismo hepático (2-5%) OH claritromicina: metabolito activo) Renal: 20-40%) T½ 1.6 h 3-7 h (claritro) 40-68 h 5-9 h (14-OH claritromicina)

Macrólidos Efectos adversos • Fiebre, eosinofilia, flebitis (EV) y rash cutáneo • HEPATITIS COLESTASICA (principalmente con estolato) • Nauseas, vómitos, diarrea (agonista del receptor de motilina), especialmente con eritromicina • Prolongación del Qtc y arritmia ventricular (raro) asociado con terfenadina

Macrólidos Interacciones • Inhibe el P-450 potenciando los efectos de: – astemizol, – carbamazepina, – terfenadina, – ciclosporina, – teofilina, – ácido valproico, – Warfarina, – digoxina.

Tetraciclinas • Drogas: – clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina y minociclina • Mecanismo de acción: – Inhiben la síntesis proteica uniéndose a la subunidad 30s impidiendo el acceso del aminoacil-tRNA al sitio aceptor del complejo mRNA-ribosoma • Transporte: – Membrana externa: difusión pasiva a nivel de porinas – Membrana interna: transporte activo dependiente de energía

Tetraciclinas Mecanismos de resistencia: • Disminución de la acumulación del ATB por disminución de la entrada del ATB o por aumento del eflujo del ATB mediante un sistema energía dependiente • Disminución del acceso del ATB al ribosoma (proteínas ribosomales protectoras) • Inactivación enzimática

Tetraciclinas Usos terapéuticos • Infecciones por Ricketssias: Fiebre Q, Rocky Mountain fever • Infecciones por Micoplasma: Neumonía por micoplasma • Infecciones por Clamidias: Linfogranuloma venéreo Neumonía por Clamidia Psitacosis Tracoma, Uretritis no específicas • Enfermedades de transmisión sexual: Gonococo (7% de resistencia): Enfermedad pélvica inflamatoria, Epididimitis aguda

Tetraciclinas Usos terapéuticos (II) • Brucelosis • Tularemia • Cólera • Leptospirosis • Fiebre recurrente (Borella recurrentis) • Enfermedad de Lyme (B. burgdorferi) • Sellamiento pleural

Tetraciclinas Efectos adversos (I) • Gastrointesinales: epigastralgias, nauseas, vómitos, diarrea • Fotosensibilidad (demeclociclina y doxiciclina) • Hepatotoxicidad (embarazadas mayor suceptibilidad) • Toxicidad renal (agravamiento de la uremia por efecto catabólico) • Diabetes insípida (demeclociclina) • Sindrome de Fanconi: nauseas, vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis, glucosuria, aminoaciduria (tetraciclinas vencidas)

Tetraciclinas Efectos adversos (II) • Discoloración de los dientes (chicos e hijos de embarazadas) • Tromboflebitis • Hematológica: linfocitosis atípica, granulaciones tóxicas, púrpura trombocitopénica • Toxicidad vestibular (minociclina) • Pseudotumor cerebri (aumento de la PIC) • Reacciones cutáneas: rash cutáneo, urticaria, dermatitis exfoliativa (rara) • Diarrea (superinfección bacteriana o Colitis Pseudomembranosa)

CLORANFENICOL Mecanismo de acción • Inhibición de la síntesis bacteriana (procariotes y eucariotes) • Unión reversible a la subunidad 50s (interacción con clindamicina y macrólidos) • Impide la unión del aminoácido del aminoacil-tRNA al sitio aceptor en la subunidad 50s • No se produce la unión peptídica debido a que no puede producirse la interacción entre la peptidil transferasa y el aminoácido. • Inhibe la síntesis proteica mitocondrial • Bacteriostático (excepto para H. influezae, N. meningitidis y S. pneumoniae)

Actividad antimicrobiana: • H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae • N. gonorrhoeae • Salmonella typhi • Brucella sp. • Bordetella pertussis • Clostridium • Bacteroides fragilis • Enterobacterias: -variable- E. coli (95%), K. pneumoniae (75%), Enterobacter (50%), Serratia (33%)

Mecanismos de resistencia • Acetiltransferasa (inactivación de la droga) • Disminución de la permeabilidad • Alteración en la sensibilidad ribosomal

Usos terapéuticos • Fiebre tifoidea • Meningitis bacteriana • Infecciones por anaerobios • Enfermedades por Ricketssias • Brucelosis

CLORANFENICOL EFECTOS ADVERSOS • Toxicidad hematológica • Síndrome gris del recién nacido • Otros: – Gastrointestinal: nauseas, vómitos, diarrea, irritación perineal. – Neuritis óptica – Visión borrosa – Parestesias digitales

Toxicidad hematológica • Dosis dependiente: anemia, leucopenia y trombocitopenia – Inhibición de la síntesis proteica en médula ósea – Reticulocitopenia – Aumento de la ferremia – Vacuolización citoplásmica de precursores eritroides • Idiosincrática: anemia aplásica y pancitopenia – 1/30.000 – tratamiento prolongado y reexposición – incremento de la incidencia de leucemia – predisposición genética

Síndrome gris del recién nacido • 2-9 días de comenzado el tratamiento • Vómitos, rechazo del alimento, respiración rápida e irregular, distensión abdominal, cianosis, coloración gris, hipotermia. • Acidosis metabólica • Mecanismos: – 1. Baja actividad de la glucuronil transferasa – 2. Inadecuada excreción renal de la droga • Mortalidad: 40%

INTERACCIONES Causa inhibición del citocromo P-450.

CLINDAMICINA • Mecanismo de acción: • Unión a la subunidad ribosomal 50s (cloranfenicol y eritromicina) • Mecanismo de resistencia • Metilación del RNA ribosomal (plásmido)

Actividad antibacteriana: • Cocos Gram positivos • Bacterias anaerobias • Actinomyces israelli y Nocardia asterioides • No cubre bacilos Gram negativos aeróbicos ni M. pneumoniae • Neumonía por P. carinii • Toxoplasma gondii • Efecto variable sobre el Plasmodium falciparum y P. vivax cloroquina sensibles y cloroquina resistentes

Efectos adversos • Diarrea (2-20%) • Rash cutáneo • Stevens-Johnson (eritema multiforme exudativo) • Elevación de transaminasas • Granulocitopenia y trombocitopenia

QUINOLONAS • DROGAS: – Ácido nalidíxico, ác. oxilínico, cinoxacina, ác. pipemídico – Norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, fleroxacina, enoxacina, levofloxacina (L-ofloxacina), temafloxacina*, sparfloxacina, trovafloxacina*, grepafloxacina, moxifloxacina. • MECANISMO DE ACCIÓN: – Inhibición de la DNA girasa • RESISTENCIA – Mutaciones que afectan la subunidad gyrA y gyrB de la topoisomerasa – Alteración de la expresión de proteínas de membrana externa (OmpF) – Sistemas de eflujo dependientes de energía (S. aureus).

QUINOLONAS Espectro antimicrobiano Norfl Enox Cipro Oflox Lome Peflo Levof Sparfl Trova Gatifl Moxi ± ± ± S. pneumoniae 0 0 0 + + + + + ± S. aureus (MS) + + + + + + + + + + E. faecalis 0 0 * * 0 + + + + + H. influenzae + + + + + + + + + + + M. catarrhalis + + + + + + + + + + N. gonorrhoeae + + + + + + + + + + + N. meningitidis + + + + + + + + E. coli + + + + + + + + + + + Salmonella sp + + + + + + + + + + Shigella sp + + + + + + + + + + Klebsiella sp + + + + + + + + + + + Enterobacter sp + + + + + + + + + + + ± ± ± ± ± P. aeruginosa + + + + 0 B. fragilis 0 0 0 0 0 0 0 0 + + + Mycoplasma sp + + 0 + + + + + Chlamydia sp 0 0 + + + + + + + + L. pneumophila + + + + + + + +

FARMACOCINÉTICA V. adm Dosis Cmax Bd (%) Vd Vida Eliminación renal (%) (mg) (mg/l) (L/kg media ) (h) Cipro VO, EV 500 1.5-3.0 60-80 2.5-5 3-5 30-50 Ofloxa VO, EV 400 3.5-5.5 85-85 1.2 5-7 70-85 Levofloxa VO, EV 200 2 >90 1.5 4-6 85-90 Norfloxa VO 400 1.5-2.0 40 1.5 4-5 25-40 Pefloxa VO, EV 400 4.0 >90 1.5-2. 10 30-60 0 Sparfloxa VO 200 0.7 80-90 4.5 15-20 40 Fleroxa VO, EV 400 5.5 >90 1.0-1. 9-13 60 5 Trovafloxa* VO,EV 100 1.5 90 1.5 10 10 * Alatrofloxacina: prodroga de la trovafloxacina para uso EV

EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales Dolor abdominal Nauseas Diarrea Hepatotoxicidad (trovafloxacina) Dermatológicos Rash, prurito, urticaria Fototoxicidad (mayor con lomefloxacina, sparfloxacina, fleroxacina) Sistema nervioso central Temblor, mareos (trovafloxacina), alteración del sueño (ofloxacina), ansiedad. Convulsiones (lomefloxacina) Alucinaciones, reacciones psicóticas (con dosis elevadas de ofloxacina) Hueso y articulaciones Artropatía destructiva en animales jóvenes(1) Tendinitis (más frecuentemente afectado el tendón de Aquiles) Otras Cristaluria y nefritis intersticial Reacciones anafilactoides (1:100.000) Vasculitis

INTERACCIONES Disminuyen la absorción de Antiácidos con magnesio y aluminio quinolonas (disminución de 80%) Sucralfato Preparados con hierro ferroso Metabolismo Inhibición del citocromo P450 Disminuye el metabolismo de teofilina, cafeína, warfarina, cimetidina, CsA

SULFONAMIDAS • Compuestos de estructura similar al ácido paraaminobenzoico PABA + Pteridina + Ac. glutámico Ácido fólico sintetasa SULFONAMIDAS Dihidrofolato Dihidrofolato reductasa TRIMETROPRIMA Tetrahidrofolato Purinas y pirimidinas Ac. nucleicos

MECANISMO DE ACCIÓN • Bacteriostáticas • Interfieren en la síntesis de ácido fólico • Inhiben en forma competitiva la incorporación de PABA al dihidrofolato • Poseen elevada afinidad por la dihidrofolato sintetasa

MECANISMOS DE RESISTENCIA • Sobreproducción de PABA (N gonorrheae, S aureus) • Cambio estructural de la dihidrofolato sintetasa que resulta en menor afinidad por la sulfonamida (E coli) • Plásmidos que codifican la producción de enzimas resistentes a la droga • Disminución de la permeabilidad de la célula bacteriana a la sulfonamida

CLASIFICACIÓN Acción corta o Acción Acción limitada al Uso tópico intermedia prolongada tracto gastrointestinal Sulfisoxazol Sulfadoxina Sulfaguanidina Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfasuxidina plata Sulfadiazina Sulfatilidina Sulfacetamida Sulfametizol Sulfasalazina sódica (salicilazulfapidina)

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA/INDICACIONES • Plasmodium • Toxoplasma • Actinomices • Nocardia • Problema de resistencia de gérmenes uropatógenos y enteropatógenos

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, FARMACOCINÉTICA • Principalmente por vía oral • EV: sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol • Tópica: sulfacetamida, sulfadiazina (oftálmica); sulfadiazina plata (piel) • Absorción: – Acción corta e intermedia: absorción rápida y casi completa en forma no ionizada en el tracto gastrointestinal – Acción prolongada: rápida absorción y lenta excreción

FARMACOCINÉTICA • Distribución: – Amplia: LCR, líquido peritoneal, sinovial, pleural. – Menor concentración en bilis, leche, saliva, lágrimas, secreción prostática – Atraviesan placenta • Metabolismo – Hepático: acetilación y glucuronidación • Excreción: filtración glomerular, reabsorción y secreción tubular. La alcalinización aumenta la excreción urinaria.

EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales Nauseas, vómitos, diarrea Hepático Ictericia, hepatonecrosis Hematológicos Anemia hemolítica aguda (a veces relacionada con déficit de glucosa-6 fosfato DH) Anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia Renal Cristaluria y depósitos tubulares de cristales de sulfonamida (con compuestos menos solubles utilizados en dosis elevadas –sulfadiazina, sulfisoxazol-) Necrosis tubular, nefritis intersticial Recién nacido Kernícterus (compite con sitios de unión por la bilirrubina, no usar el último mes del embarazo) Reacciones de Eritema nodoso, eritema multiforme, erupción cutánea, hipersensibilidad vasculitis tipo PAN Otros Fiebre, depresión

INTERACCIONES Por desplazamiento de la unión Warfarina, metotrexate, a la albúmina potencia los clorpropamida, tolbutamida, efectos de: tiazidas, fenitoína, drogas uricosúricas Pueden ser desplazadas por Indometacina, fenilbutazona, (aumentando la toxicidad de las salicilatos, probenecid, sulfonamidas): sulfinpirazona

TRIMETROPRIMA Y COTRIMOXAZOL • La trimetroprima usualmente se utiliza asociada son sulfametoxazol (cotrimoxazol, Bactrim®) • Sinergia. Relación óptima TMP:SMX = 1:20 (rara vez se obtiene in vivo) • Mecanismo de acción – Inhibición potente de la dihidrofolato sintetasa bacteriana (50.000-100.000 veces más potente para inhibir la enzima bacteriana que la de mamíferos) – Interfiere la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato – Seres humanos no sintetizan ácido fólico, lo requieren en la dieta

Actividad antimicrobiana Susceptibilidad a la TMP-SMX Generalmente susceptibles S pyogenes, S saprophyticus, L (>90%) monocytogenes, B pertussis, Y enterocolitica, Aeromonas sp, Burkholderia pseudomallei, B cepacia, S maltophilia Susceptibilidad variable S pneumoniae, S aureus, estafilococo coagulasa negativo, Enterococcus sp, E coli, Enterobacter sp, Klebsiella sp, Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter sp, H influenzae, M catarrhalis Resistencia común M tuberculosis, P aeruginosa, T pallidum, Mycoplasma sp • Mecanismos de resistencia • Cambios en la permeabilidad celular • Sobreproducción o alteraciones de la DHF reductasa

FARMACOCINÉTICA, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN • VO: TMP absorción rápida y casi completa • EV • Formulación (relación TMP:SMX = 1:5): • Bactrim®: TMP:SMX = 80 mg: 400 mg • Bactrim forte®: TMP:SMX = 160 mg: 800 mg • Distribución: – Amplia. Mayor concentración que la plasmática en: riñón, pulmón, esputo, bilis, saliva, leche, líquido prostático – LCR: 40% de la concentración plasmática

FARMACOCINÉTICA • Metabolismo y excreción: – 60-80% de la dosis es excretada en orina por secreción tubular – El resto es excretado en orina como oxi o hidroximetabolitos inactivos – La excreción urinaria aumenta con la acidificación de la orina – Existe excreción biliar • Vida media: 9-12 hs. Aumenta en la insuficiencia renal

EFECTOS ADVERSOS Hematológicos Con la administración prolongada disminuye la utilización de folatos (cambios megaloblásticos, trombocitopenia, leucopenia)- disminuyen con la administración de ácido folínico Mucocutáneas Stevens-Johnson, sme de Lyell (generalmente asociado a la sulfa) Rash cutáneo. Más frecuente en pacientes con PCP tratados con altas dosis en forma prolongada Gastrointestinales Nauseas, vómitos, diarrea, anorexia. Son los efectos adversos más frecuentes Renales Disfunción renal en pacientes con enfermedad renal preexistente Elevación de la concentración de creatinina

INTERACCIONES Droga Interacción Sulfonilureas Disminuye el clearance de la tolbutamida Anticoagulantes Disminuye el metabolismo orales Digoxina Disminuye la secreción tubular de digoxina Procainamida Disminuye el clearance de la procainamida Metotrexate Aumenta el riesgo de efectos hematológicos Ciclosporina A Disminución reversible de la función renal, riesgo de acumulación Fenitoína Disminución del metabolismo de la fenitoína Amantadina Posiblemente disminuye la excreción de amantadina Zidovudina Disminuye la excreción de TMP-SMX Ritonavir Disminuye el metabolismo de la TMP

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