Nguyen ly cua thu nghiem lam sang

35 %
65 %
Information about Nguyen ly cua thu nghiem lam sang
Health & Medicine

Published on March 10, 2014

Author: Ritavn

Source: slideshare.net

Description

Nguồn: Dai hoc Y Phạm Ngọc Thạch

Các nguyên lý của thử nghiệm LS Professeur Annie ROBERT, École de santé publique, UcL Dr Laurence HABIMANA, École de santé publique, UcL Professeur Catherine LEGRAND, Institut de Statistique, UcL 2009-2010

Thử nghiệm LS • ĐỊNH NGHĨA là nghiên cứu khoa học nhằm xác định can thiệp tốt nhất cho bệnh nhân và ghi nhận tất cả những tác hại và ích lợi của can thiệp đó Can thiệp có thể là một chỉ định thuốc, 1 kỹ thuật ngoại khoa, 1 kỹ thuật chẩn đoán. 2

Thử nghiệm LS • Mục tiêu – Phát minh, nghiên cứu và phát triển các can thiệp điều trị mới nhằm cứu chữa, chăm sóc hay dự phòng một bệnh – Tạo ra đủ chứng cứ để thay đổi thực hành lâm sàng trong điều trị một bệnh chuyên biệt và dân số chuyên biệt 3

=> Không đƣợc bỏ sót • Những tác dụng phụ • Những thay đổi theo thời gian tiến triển tự nhiên của bệnh : nếu không có điều trị « mới » này thì BN sẽ ra sao 4

Phần I NGUYÊN LÝ VÀ CƢƠNG LĨNH I.1 Nền tảng của các nguyên lý : y đức

I.1.1. Lịch sử của thử nghiệm LS Lịch sử : Lạm dụng cơ thể con ngƣời nhân danh lợi ích y học  tiếp cận “mới” của nghiên cứu y học : RCT (thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối chứng)/ essais cliniques contrôlés randomisés Mục đích : bảo vệ con ngƣời 6

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử The British Streptomycin Trial in tuberculosis Sir Austin B Hill BMJ 1948 2: 849-855 7

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử • 1937 GS Hill đệ trình lên Ủy ban của Hội Đồng Nghiên Cứu Y Khoa (MRC) « những nghiên cứu với những nhóm chứng chọn ngẫu nhiên, là điều cần có trong y khoa lâm sàng » • 1944 phát minh ra thuốc streptomycine ở USA : lợi ích hay nguy hại chƣa biết rõ 8

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên đầu tiên trong lịch sử • 1946 Sau Thế chiến II, nguồn lực hạn chế – UK chỉ có thể mua streptomycine để trị cho 50 BN lao (…nombreux…)  Hill đề nghị chọn ngẫu nhiên trong số rất nhiều BN để nghiên cứu, ông muốn chứng minh hiệu quả điều trị của streptomycine. Ủy ban của Hội đồng nghiên cứu y khoa chấp thuận • 1948 kết quả đƣợc công bố : lợi ích thật rõ ràng!  Khởi sự những nghiên cứu R&D để tổng hợp thuốc streptomycine 9

Hệ thống các thử nghiệm LS • Cơ sở y đức Tuyên ngôn Helsinki của Hiệp hội y khoa Thế giới AMM (Edinburgh, 2000) http://www.wma.net/f/policy/pdf/17c.pdf http://www.wma.net/f/policy/b3.htm • Hƣớng dẫn (chỉ thị) quốc tế http://www.ifpma.org/ich1bis.html 10

• Cộng đồng chung Châu âu http://eudra.org/human/ewp.htm http://emea.eu.int • Nƣớc Mỹ (FDA) http://www.fda.gov/cder/regulatory • Nƣớc Nhật http://www.nihs.go.jp Không một phân tử thuốc/kỹ thuật điều trị nào đƣợc chính phủ phê chuẩn mà không trải qua một đánh giá khoa học 11

TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM) Những nguyên tắc đạo đức áp dụng cho nghiên cứu y khoa trên con ngƣời • Thông qua tại cuộc họp Đại hội đồng thứ 18, Helsinki, tháng 6/1964 và đƣợc sửa đổi : Đại hội đồng thứ 29, Tokyo, Octobre 1975 Đại hội đồng thứ 35, Venise, Octobre 1983 Đại hội đồng thứ 41, Hong Kong, Septembre 1989 Đại hội đồng thứ 48, Somerset West, Octobre 1996 và Đại hội đồng thứ 52, Édimbourg, Octobre 2000 • Bổ sung một Ghi chú giải thích chƣơng 29 tại cuộc họp Đại hội đồng AMM, Washington 2002 Bổ sung một Ghi chú giải thích chƣơng 30 tại cuộc họp Đại hội đồng AMM, Tokyo 2004 12

TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM) DẪN NHẬP 1. Tuyên ngôn Helsinki, đƣợc soạn thảo bởi AMM, là tài liệu công bố những nguyên tắc đạo đức nhằm cung cấp các khuyến cáo cho bác sĩ cùng những ngƣời khác tham gia nghiên cứu trên con ngƣời. Tuyên ngôn này cũng áp dụng cho những nghiên cứu sử dụng dữ liệu là đặc điểm cá nhân hay sinh phẩm của con ngƣời dù là nặc danh. 2. Sứ mạng của bác sĩ là nâng cao và bảo vệ sức khỏe con ngƣời. Họ thực hiện sứ mạng này với tất cả hiểu biết và nhận thức của minh. 13

4. « Lời thề Genève » của AMM nhƣ sau : « sức khỏe của BN tôi là mối bận tâm hàng đầu của tôi" và « Đạo luật quốc tế về Y đức công bố « ngƣời thầy thuốc hành động duy nhất chỉ vì lợi ích của BN mặc dù những chăm sóc có thể gây hậu quả đến sức khỏe thể chất và tâm thần ». … 7. Mục tiêu chủ yếu của nghiên cứu y học trên con ngƣời phải là cải thiện phƣơng pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, cùng việc tìm hiểu nguyên nhan và cơ chế bệnh sinh. Phƣơng pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, dù là phƣơng pháp tốt nhất từng đƣợc chứng thực, vẫn cần đƣợc thƣờng xuyên nghiên cứu lại hiệu quả điều trị, lợi ích/chi phí và sự tiếp cận. … 14

NGUYÊN TẮC CƠ BẢN CỦA MỌI HÌNH THỨC NGHIÊN CỨU Y HỌC 11. Trong nghiên cứu y học, bổn phận của bác sĩ là bảo tồn sinh mạng, bảo vệ sức khỏe, nhân phẩm và bảo đảm tính kính đáo riêng tƣ của mỗi cá nhân. 12. Nghiên cứu y học trên con ngƣời phải giữ đúng những nguyên tắc khoa học đã đƣợc công nhận. Nghiên cứu phải dựa trên cơ sở y văn đã đƣợc tìm hiểu cặn kẽ, trên những nguồn thông tin đáng tin cậy và trên kết quả thực nghiệm, nếu có, ở loài vật … 15

13. Việc xây dựng và triển khai mỗi giai đoạn thực nghiệm trên ngƣời phải đƣợc mô tả rõ trong đề cƣơng nghiên cứu. Đề cƣơng này phải đƣợc trình lên để đƣợc Hội đồng Y đức xem xét, phê bình, cho ý kiến và chuẩn y 14. Cƣơng lĩnh nghiên cứu phải đƣợc nộp để xem xét, phê bình, hƣớng dẫn, và chấp thuận bởi một hội đồng về y đức trƣớc khi nghiên cứu đƣợc tiến hành. Hội đồng này phải hoạt động độc lập với bên tiến hành nghiên cứu, tài trợ cũng nhƣ tất cả các bên liên quan … 16

NGUYÊN TẮC ÁP DỤNG CHO NGHIÊN CỨU Y HỌC TIẾN HÀNH TRONG TIẾN TRÌNH ĐIỀU TRỊ 31. Bác sĩ chỉ đƣợc phép tiến hành nghiên cứu y học trong tiến trình điều trị chỉ trong trƣờng hợp nghiên cứu này tỏ ra có tiềm năng lợi ích chẩn đoán, điều trị hay dự phòng. Khi một nghiên cứu liên quan đến khám chữa bệnh, BN tham gia vào nghiên cứu phải đƣợc bảo vệ bằng những qui tắc bổ sung thêm. 32. Lợi ích, nguy hại, phiền nhiễu và hiệu quả của một phƣơng pháp điều trị, chẩn đoán, dự phòng mới phải đƣợc đánh giá bằng cách so sánh với phƣơng pháp tốt nhất hiện đang áp dụng. Chỉ trừ khi hiện không có một phƣơng pháp điều trị chẩn đoán hoặc dự phòng nào có bằng chứng là tốt thì khi đó nhóm dùng để so sánh là nhóm giả dƣợc, hoặc nhóm không đƣợc can thiệp gì cả. 17

18

Phát minh một dƣợc chất/kỹ thuật y khoa mới • Là một tiến trình rất dài 7-12 năm! Gồm một chuỗi những điều khoản về khoa học rất khắt khe nhằm bảo vệ ngƣời hƣởng lợi tƣơng lai: Ngƣời bệnh Với mỗi giai đoạn phải trình duyệt một DỰ ÁN phải đăng ký một BÁO CÁO Có ít hơn một dƣợc chất /1000 đi đến cuối tiến trình này 19

NGUYÊN LÝ VÀ CƢƠNG LĨNH I.2. Giai đoạn tiền-lâm sàng « tìm hiểu » 20

Phát minh 1 thuốc/phƣơng cách 1. Giai đoạn tiền lâm sàng – – – – – – – – Nghiên cứu dƣợc động học Nghiên cứu dƣợc lực học trên động vật Nghiên cứu độc tính cấp Nghiên cứu độc tính do sử dụng lập lại Nghiên cứu độc tính tại chỗ Nghiên cứu sự sinh sản (thụ thai, sinh phôi, chu sinh) Nghiên cứu đột biến gien Nghiên cứu sinh ung 21

Phát minh 1 thuốc/ 1 phƣơng cách Giai đoạn tiền lâm sàng • Chọn lọc và chế tạo hóa học • Sàng lọc : hoạt tính dƣợc (PK) ( thử nghiệm sinh học in vitro) • Sản xuất chất liệu • Độc chất học trên động vật (PK-PD) 22

Độc chất học trên động vật (PK-PD) Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) ngƣời ta tìm ra - đƣờng biểu diễn liều lƣợng- đáp ứng để rút ra những chỉ số DL50 (liều chết 50) = liều gây ra tỉ lệ chết 50% DL10 (liều chết 10) = liểu gây ra tỉ lệ chết 10% DL0 = liều không gây chết MTD (liều dung nạp tối đa) = liều tối đa còn dung nạp đƣợc (mà không có độc tính nghiêm trọng) … Toxicité (%) 100 10 DL10 Dose 23

Độc chất học trên động vật (PK-PD) Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) ngƣời ta tìm ra - Đƣờng biểu diễn độ thanh thải clairance (gan, huyết thannh) M M : nồng độ tối đa quan sát đƣợc Concentration dans un organe T ½ : thời gian bán hủy của phân tử thuốc M/2 T1/2 temps 24

Hiểu biết đặc tính của thuốc trên động vật và trên nuôi cấy tế bào Trƣớc khi « mạo hiểm thử » trên con ngƣời Ngƣời ta không thí nghiệm trên con ngƣời mà chỉ thử nghiệm sau khi giai đoạn tiền lâm sàng thành công. 25

NGUYÊN LÝ và CƢƠNG LĨNH I.3. Giai đoạn lâm sàng: Nền tảng 26

I.3.1 mở đầu Khoa học <-> thực hành y khoa Quy tắc đạo đức Ngƣời chịu trách nhiệm về Sức khỏe tập thể Ngƣời chịu trách nhiệm về Sức khỏe BN Nhà nghiên cứu Thầy thuốc 27

Giá trị khoa học của một thử nghiệm dựa trên : • Lợi ích y học hay y tế công cộng • Tính chặt chẽ về phƣơng pháp đƣợc sử dụng để có đƣợc kết quả tin cậy và hữu ích Vô đạo đức khi đƣa BN vào một nghiên cứu thử nghiệm không đem lại ích lợi cho tập thể, cộng đồng. => một thử nghiệm phải mang lại những kết quả thuyết phục, với số ngƣời nghiên cứu ít nhất 28

Không một thử nghiệm nào đƣợc triển khai mà không qua trình duyệt chính thức bởi Hội đồng Y đức (CE) => Hãy đệ trình Đề cƣơng NC 29

CE đánh giá • • • • • • • Tính thích đáng của dự án Chất lƣợng của nhóm nghiên cứu Tài liệu thông tin sẽ đƣợc sử dụng Mức độ chú ý đến lợi ích BN Nguy hại/ lợi ích của nghiên cứu Chất lƣợng khoa học Mức rõ ràng về lợi ích tiềm năng mang lại cho BN tham gia nghiên cứu 30

Mọi bệnh nhân /cá nhân đƣợc thu nhận để nghiên cứu Phải đồng ý Tham gia NC • Tự nguyện : không bị ai « ép buộc » • Hiểu rõ : nhóm nghiên cứu phải nói rõ đây là một nghiên cứu, những lợi ích mang lại cho cộng đồng, những phƣơng pháp tiếp theo của nghiên cứu liên quan đến họ ,… • Có viết rõ : quyền đƣợc tự do từ chối hoặc ngƣng tham gia NC. 31

BN phải có một tài liệu bằng chữ. Nếu BN đồng ý tham gia, Họ phải KÝ TÊN vào một văn bản chính thức, văn bản này là một phần của « hồ sơ nghiên cứu thử nghiệm LS » 32

Phƣơng pháp học thử nghiệm LS: dựa trên 3 nguyên tắc SO SÁNH-Ý NGHĨA-TÍNH NHÂN QUẢ Đánh giá => so sánh Một điều trị đƣợc đánh giá qua kết quả TRUNG BÌNH trong 1 nhóm BN. Nhƣng « 70% BN đƣợc điều trị đã khỏi bệnh » Không có nghĩa là việc khỏi bệnh là nhờ điều trị! Có thể khỏi bệnh tự phát …(khỏi bệnh tự phát, diễn tiến tự nhiên của bệnh) 33

Chỉ bằng cách so sánh 70% với tỉ lệ khỏi bệnh của những BN không đƣợc điều trị (nhóm chứng) mà nhà NC có thể đánh giá điều trị. Ví dụ nếu 50% là tỉ lệ khỏi bệnh của nhóm chứng, thì tác dụng của điều trị sẽ đo nhƣ sau 70%-50% = 20% 34

Sự khác biệt này có ý nghĩa không? Có khi nào do ngẫu nhiên mà nhà NC đo đƣợc một sự khác biệt 20% hay đó thực sự là do hiệu quả điều trị ? Phải cần đến thống kê học = khoa học nghiên cứu về quy luật ngẫu nhiên, về sự giả định Kết quả : trị số P tức mức « không chắn chắn » 35

Trị số P = xác suất nhận đƣợc một khác biệt từ 20% trở lên nếu sự thực là không có sự khác biệt giữa hai nhóm. « có đúng là chính do tính biến thiên của các mẫu đã cho phép thấy một sự khác biệt nhƣ thế ? » Nếu p<0.05 (theo quy ƣớc), nhà NC loại bỏ tính ngẫu nhiên và kết luận rằng có một sự khác biệt thực sự (ý nghĩa). 36

Chính việc điều trị là lý do tạo ra sự khác biệt ? Để trả lời « ĐÚNG » không chút hoài nghi, cần phải có điều kiện là 2 nhóm phải tƣơng đồng nhau (comparable) về mọi đặc điểm : cùng độ tuổi, cùng tiên lƣợng, cùng môi trƣờng….. ↓ Chỉ có một phƣơng cách cho phép tạo nhóm NC tƣơng đồng nhau đó là : PHÂN NHÓM NGẪU NHIÊN tức là rút thăm BN ngẫu nhiên để phân ra ai đƣợc điều trị và ai không, nhung phải với phƣơng pháp MÙ ĐÔI khi rút thăm 37

« ngƣời mù chữa bệnh cho ngƣời đui » BN không biết có đúng là họ nhận thuốc đang nghiên cứu và BS cũng không biết BN nào đang nhận thuốc nghiên cứu, BN nào thuộc nhóm chứng → nhờ vậy ngƣời ta tránh đƣợc « cố ý làm sai » hay « sai lệch » trong việc đánh giá kết quả (lành bệnh hay không lành bệnh) 38

Sự vận dụng của 3 nguyên lý: Trong một Thử nghiệm LS giai đoạn III 39

CẨN TRỌNG Trƣớc hết phải « làm xong » 2 giai đoạn trƣớc đã !! 40

Thử nghiệm LS 4 giai đoạn: Chuẩn bị : • Giai đoạn I ? Dƣợc tính trên ngƣời n=10 - 50 → ? Liều không « nguy hiểm » • Giai đoạn II ? Hiệu quả và tính biến thiên của liều này n=10 - 50 Chứng cứ : • Giai đoạn III hiệu quả so với giả dƣợc n=500 à 5000 Tính vƣợt trội so với điều trị khác Tính tƣơng đƣơng so với điều trị khác → Chấp thuận đƣa ra thị trƣờng • Giai đoạn IV dƣợc cảnh giác lâu dài « Đƣa đƣợc thuốc ra thị trƣờng vẫn không đủ, thuốc phải lƣu hành an toàn mới là đạt » 41

I.3.2 giai đoạn lâm sàng : giai đoạn I 42

Giai đoạn I : Dung nạp-Tác dụngBiến dƣỡng • Mục tiêu 1. Liều lƣợng phù hợp với con ngƣời? phù hợp: không độc tính, dung nạp 2. Những tác dụng nào gặp ở con ngƣời? 3. Biến dƣỡng của phân tử thuốc ở ngƣời? 43

• Liều dung nạp tối đa Liều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc Pr(DLT|MTD) = θ (bình thường θ từ 0.1 - 0.4). Giả thuyết: quan hệ liều-đáp ứng-độc tính Độc ở mức tế bào Liều độc tính giới hạn (DLT) Tác dụng độc của thuốc làm cho không thể tiếp tục sử dụng 44

• Đối tƣợng Vài ngƣời tình nguyện khỏe mạnh ( n≤30) ( hoặc vài trƣờng hợp nặng nếu phân tử thuốc có «tính độc cao» ) Không có quy ƣớc nào về số n. Toxicité % Chọn 5 đến 8 mức liều để tìm độc tình trên động vật. 100 0 d1 d2 d3 d4 dose 45

• Thiết kế NC « tăng và giảm » - tập hợp các liều cố định: a1, a2, a3, …, ak, … - algorithme « up and down » Ví dụ 1 : Up and Down standard 0/3 DLT 3 bệnh nhân Dose ak 1/3 DLT Dose ak+1 +3 patients dose ak 2/3 DLT Dose ak+1 > 1/6 DLT STOP STOP 3/3 DLT 1/6 DLT STOP Phê bình: • tính thống kê kém • khuyến cáo cuối cùng có độ chính xác kém (quyết định dựa trên 3 hay 6 bn) • giai đoạn 1 kéo dài, có nhiều bn phải chịu liều điều trị quá thấp • không có thông tin về tác dụng gây độc tích lũy, cũng như sự biến thiên giữa các bn 46

• Continual Reassessment Method (CRM) - đề xuất bởi O’Quigley et al (1990), có nhiều chỉnh lý tiếp theo - một đường cong về liều-độc tính được hiệu chỉnh theo các biến số và dựa trên đường cong này, mỗi bn được cho 1 liều gần nhất với liều dung nạp tối đa (MTD) Vi du : Nhận xét: • Chọn liều đầu tiên khó • giả thuyết dựa trên liều lượng-độc tính • Khó thống kê stat/pgm Ưu điểm: • tính linh động (chọn được θ) • ít bn phải chịu liều không đủ • sử dụng được tất cả thông tin, có tính thống kê 47

• Những tham số dƣợc động học của 1 thuốc 1. 2. 3. 4. 5. Nồng độ Diện tích dƣới đƣờng cong (AUC) Nồng độ tối đa (Cmax) Thời gian để đạt đỉnh (Tmax) Thời gian bán hủy (T1/2) Tỉ lệ hấp thu : Cmax/AUC Cmax AUC Cmax/2 Tmax T1/2 Thời gian 48

Giai đoạn I : ví dụ 49

• Giai đoạn đầu tiên của việc phát triển 1 thuốc điều trị mới trên lâm sàng To the best of our knowledge, no preclinical or clinical data of the combination of Bortezomib and oxaliplatin have ever been presented. In this present study, Bortezomib was given at escalating doses in combination with standard oxaliplatin, 5-fluorouracil, leucovorin (FOLFOX-4) regimen (1) in first-line treatment of advanced colorectal cancer with the aim of evaluating the feasibility and the tolerability of the combination. 50

• Nói chung: các tình nguyện viên khỏe mạnh Bệnh nặng: các bn ở giai đoạn trễ Patients aged P18 years with histologically proven advanced/metastatic colorectal cancer, amenable to the first-line treatment with oxaliplatin and 5-FU/LV, … All patients provided written informed consent. • Các NC với cỡ mẫu nhỏ Between January 2005 and january 2007, 16 patients were enroled in the study. 51

• Liều dung nạp tối đa (MTD) = là liều gây ra 1 tỷ lệ chấp nhận được có biểu hiện độc tính « tỷ lệ chấp nhận được có biểu hiện độc tính » tùy thuộc bệnh lý Liều gây độc giới hạn [DLT]: gây nên độc tính không chấp nhận được cả 2 phải được định nghĩa rõ ràng trong NC DLT was defined (using CTC version 3) as grades 3–4 non-haematologic toxicity, with the exclusion of alopecia, nausea, vomiting and fever controlled after 48 h with appropriate measures, or haematologic toxicities, including ANC <0.5 · 109/l lasting for P5 d; febrile neutropaenia defined as ANC <1.0 · 109/l and fever at least 38.5 C or thrombocytopaenia 625,000/ll. Any toxicity which prevented the combination from 52

• Kết quả NC Standard „3+3‟ design was used for the dose escalation Cohorte 1 DL 1: 3 patients No DLT DL 2 Cohorte 2 DL 2: 4 patients 2/4 DLT DL 1 Cohorte 3 DL 1: 3 patients 2/3 DLT DL -1 DL -1:6 patients 1/6 DLT Cohorte 4 Recommend DL -1 53

• Kết luận Sử dụng Bortezomib kết hợp với các thuốc khác một cách có hiểu biết sẽ có thể cho nhiều kết quả khả quan hơn 54

I.3.3 giai đoạn lâm sàng: giai đoạn II 55

I.3.3 Giai đoạn II Thành công giai đoạn I  giai đoạn II (pilote/dẫn đƣờng)- Activité • Mục tiêu liều xác định đƣợc ở giai đoạn I nào có tác dụng ở bệnh lý quan tâm? • Đối tƣợng BN đƣợc « chữa lành » 56

Vùng vô hiệu 0 p0 Ngƣỡng vô hiệu vùng hiệu quả p1 100% Tỉ lệ BN đƣợc chữa lành (đáp ứng) Ngƣỡng hiệu quả Định nghĩa trƣớc thế nào là tác dụng quá thấp (p0) và thế nào là tác dụng hiệu quả (p1) … theo y văn Ví dụ : Nếu ít hơn 10% BN có đáp ứng thì bỏ cuộc nhƣng nếu từ 25% trở lên thì coi là tác dụng hiệu quả và phải tiếp tục.  p0 = 10%, p1 = 25% 57

Ví dụ : nếu ít hơn 10% các bn đáp ứng tốt, ta phải từ bỏ nhƣng nếu 25% bn hay hơn có đáp ứng, tác dụng của thuốc là có hiệu quả và ta phải tiếp tục.  p0 = 10%, p1 = 25% 58

• « Tiếp tục – Từ bỏ" quyết định rằng thuốc đang NC có đáng đƣợc tiếp tục NC ở giai đoạn 3 với mức độ lớn hơn "It is to some extent easier to define phase II as the studies which are carried out following phase I assessment of a new agent but before large-scale assessment as part of randomized phase III trial" (Phase II Trials in the EORTC, EJC 1997) 59

Giai đoạn II có nhiều bƣớc tùy theo plan • Plan của Gehan : 2 bƣớc • Plan của Fleming : 3 bƣớc • Plan của Ensign : 3 bƣớc Plan của Gehan « có tính bảo thủ » thƣờng đƣợc sử dụng nhất 60

Giai đoạn IIa Plan của Gehan Với số nghiên cứu nhỏ nhất có thể, phải tránh bỏ sót một phân tử thuốc lẽ ra có hiệu quả. Nếu không một BN nào đáp ứng, NGỪNG THỬ NGHIỆM Chỉ cần có 1 BN đáp ứng, chuyển sang giai đoạn IIB ? nA số BN cần thu nhận trong giai đoạn IIa 61

Giai đoạn IIa Plan của Gehan Chỉ sử dụng p1 của GĐ I: đôi khi phải thu nhận quá nhiều BN nếu tác dụng nằm trong vùng vô hiệu «thừa hơn là thiếu» 62

Sai lầm loại I và loại II Thực tế H1 đúng H0 đúng H1 Quyết định đúng Quyết định sai = Sai lầm loại I Quyết định kết luận cho bởi test TK a c H0 b d Quyết định sai = Sai lầm loại I Cỡ mẫu n1 Quyết định đúng Cỡ mẫu n2 Ma trận quyết định 63

Định biên độ cho xác suất sai khi loại bỏ một thuốc có hiệu quả (sai lầm loại II, β) Nếu ngƣời ta thu nhận nA BN thì XS để gặp 0 BN đáp ứng với 1 thuốc có tỉ lệ hiệu quả là p1 tính nhƣ sau: (1 p1 ) nA nA 0.05 ln 0.05 ln(1 p1 ) 64

nA p1 Nếu tôi điều trị 10 BN và mỗi BN có xác suất chữa lành là 0.50; thì xác suất sẽ không gặp một BN nào đƣợc chữa lành sẽ là (1-0.50)10 = (1/2)10 = p0 P0=(1-p1)nA IIa : tìm số BN cần thu nhận nA với đk (1-0.50)nA < 0.05 nA (1 0.50) 0.05 ln(1 0.50) nA 0.05 nA ln(1 0.50) 0.05 nA ln 0.05 ln(1 0.50) 4.3 prendre au moins 5 patients 65

p1 nA 50% 25% 10% 5% 5 11 29 59 Ví dụ: Nếu chúng ta cho rằng phân tử thuốc phải chữa lành ít nhất 25% BN thì mới xem là hiệu quả thì chúng ta sẽ thu nhận 11 BN cho giai đoạn IIa 66

Phân tích các KQ: pA là tỷ lệ các BN « chữa lành » quan sát đƣợc ở giai đoạn IIa Nếu pA = 0 thì ta ngƣng Nếu pA > 0 ta chuyển sang giai đoạn thứ 2 (IIa) 67

Ngƣời ta sẽ thực hiện giai đoạn Iia Kết quả thu đƣợc: pA tỉ lệ chữa lành quan sát ở giai đoạn IIa Nếu pA = 0 thì ngƣng thử nghiệm Nếu pA > 0 thì sang giai đoạn IIb Giai đoạn IIb nhằm ƣớc lƣợng tỉ lệ BN đáp ứng ( tức ƣớc lƣợng tác dụng của phân tử) cùng mức chính xác mong đợi của ƣớc lƣợng này ?nB số BN cần thu thập ở giai đoạn IIB 68

Ta có sẵn kết quả của IIA : – nA : số BN đƣợc điều trị – xA : số BN đƣợc chữa lành IIA – pA= xA/nA, tỉ lệ BN đƣợc chữa lành Ví dụ: Điều trị 11 BN và 2 lành bệnh  pA = 2/11 = 0.182 là ƣớc lƣợng đầu tiên của hiệu quả của phân tử thuốc, nhƣng chỉ từ một số nhỏ BN. 69

(1) Ngƣời ta chọn, xem nhƣ hiệu quả điều trị mong đợi, giới hạn trên của KTC 80% của tỉ lệ pA: p Ví dụ : pA pA (1 pA ) 1.28 nA 0.182*0.818 p 0.182 1.28 11 p 0.331 1ère ƣớc lƣợng của hiệu quả của phân tử thuốc 70

(2) Ngƣời ta định mức chính xác của hiệu quả điều trị : a p(1 p) nA nB nB a² p(1 p) a² nA 71

Ví dụ: p= 0.331 sau giai đoạn IIA Đối với giai đoạn IIB, chúng ta muốn có 10% Vậy a=0.10 → nB 0.331(1 0.331) 11 0.10 * 0.10 nB 11.1 nB 12 Chúng ta sẽ tiến hành giai đoạn IIB với 12 BN. 72

Thông thƣờng, ngƣời ta chọn a=5% làm độ chính xác Trong ví dụ trên, nếu a=5% thì nB 0.331(1 0.331) 11 (0.05)² 77.6 Cần tiến hành giai đoạn IIB với 78 BN. 73

Plan de Gehan – Tóm tắt Vào cuối giai đoạn II, ngƣời ta tìm đƣợc trị số ƣớc lƣợng của hiệu quả điều trị và độ chính xác p và σ Những công cụ để lên kế hoạch cho giai đoạn III (RCT) 74

Plan của Fleming với nhiều giai đoạn Cải thiện thiết kế của Gehan Ta coi như có nj BN trong giai đoạn j và ta theo quá trình như sau: Ta dừng việc phát triển lâm sàng nếu như: Ta dừng NC và chuyển sang giai đoạn tiếp theo của việc phát triển LS (giai đoạn IIB) nếu như: Ta tiếp tục NC và chuyển sang giai đoạn sau nếu như: j Yj Sj aj i 1 Sj aj rj Sj rj Với các giá trị P0 và P1 đã cho, các giá trị nj, aj và rj được chọn sao cho ta có thể kiểm soát được nguy cơ sai lầm loại I ( ) và loại II ( ). 75

Plan de Fleming một giai đoạn Thiết kế Fleming thường được sử dụng nhất dưới dạng thiết kế 1 giai đoạn single-stage Design Một số lượng BN đã xác định (N) được đưa vào NC và quyết định này dựa trên đáp ứng quan sát (r) trong các BN này Với các giá trị P0 và P1 đã cho, các giá trị nj, aj và rj được chọn sao cho ta có thể kiểm soát được nguy cơ sai lầm loại I ( ) và loại II ( ). 76

Cỡ mẫu yêu cầu: z1 p0 1 p0 z1 p1 N α p0 β p1 1 p1 2 2 Ngưỡng bác bỏ H0: r Np0 z1 α Np0 1 p0 1 (ước lượng phù hợp để cho N đủ lớn và giá trị p không quá nhỏ): 77

Ví dụ: Ta NC thuốc điều trị mới và ta quyết định rằng: • tiếp tục phát triển thuốc này là không đáng nếu nhƣ tỷ lệ đáp ứng dƣới 30% p0 = 0.30 • tiếp tục phát triển thuốc này là xứng đáng nếu nhƣ tỷ lệ đáp ứng trên à 50% p1 = 0.50 • kiểm soát nguy cơ sai lầm loại I với mức 10% • kiểm soát nguy cơ sai lầm loại II với mức 5% N r 1.29 0.3 1 0.3 = 0.10, donc z1- = 1.29 = 0.05, donc z1- = 1.65 1.65 0.5 1 0.5 0.5 0.3 2 2 50 0.30 1.29 50 0.30 1 0.30 50 1 20 78

Plan de Simon hai giai đoạn Giai đoạn 1 : đưa vào n1 BN Nếu r1 đáp ứng hay ít hơn : ta ngừng và khuyến cáo không phát triển thuốc đó Nếu nhiều hơn r1 đáp ứng : ta tiếp tục Giai đoạn 2 : đưa vào n2 BN Nếu r đáp ứng hay ít hơn : ta ngừng NC với khuyến cáo không phát triển thuốc đó Nếu nhiều hơn r réponses : ta ngừng NC với khuyến cáo tiếp tụcphát triển thuốc 79

Thiết kế tối ưu: tối thiểu cỡ mẫu tham dự nếu như thuốc có 1 tác dụng thấp (π=P0) với điều kiện tôn trọng việc kiểm soát nguy cơ sai lầm loại I và loại II. Thiết kế Minimax: tối thiểu cỡ mẫu tối đa Ví dụ: P0 = 0.30 P1 = 0.50 = 0.10 = 0.10 Thiết kế tối ưu: n = 46 r1 / n1 = 7 / 22 r / n = 17 / 46 EP0(N) = 29.9 Thiết kế Minimax: n = 39 r1 / n1 = 7 / 28 r / n = 15 / 39 EP0(N) = 35.0 80

Plan de Fleming/Simon – Tóm tắt Vào cuối thời kỳ II, ta có một quy tắc quyết định, ta có thể tính được đồng thời kỳ vọng hiệu quả (p) và độ chính xác précision ( ) (tùy theo thiết kế) Là các công cụ để lập kế hoạch cho thời kỳ III (RCT) Fleming TR. One sample multiple testing procedure for phase II clinical trials. Biometrics 1982; 38: 143-151. Simon R. Optimal two-stage design for phase II clinical trials. Controlled Clinical Trials 1989; 10: 1-10. Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. 1997. Sample size tables for clinical studies. Second Edition, Blackwell Sciences. 81

Thời kỳ II: Ví dụ 82

• Design Design: Simon two-stage design P0 = 0.10 P1 = 0.30 = 0.10, = 0.10 Etape 1: 2 / 12 Etape 2: ? / 35 83

• Results: … Simon two-stage design P0 = 0.10 P1 = 0.30 = 0.10, = 0.10 Etape 1: 2 / 12 Etape 2: ? / 35 … 84

I.3.4 Giai đoạn lâm sàng: giai đoạn III 85

Đề cƣơng nghiên cứu soạn thảo bởi • Nhà tài trợ: còn gọi là nhà điều phối, ngƣời đã khởi xƣớng nghiên cứu • Nhà lâm sàng : còn gọi là ngƣời khảo sát, là những ngƣời sẽ triển khai thử nghiệm trên thực địa • Những nhà phƣơng pháp học: cụ thể là nhà thống kê ngƣời sẽ quản lý số liệu (Trung tâm số liệu) 86

Đề cƣơng phải có chữ ký của mọi ngƣời tham gia trƣớc khi đệ trình Hội đồng Y đức Steering Comity 87

Đề cƣơng NC : văn bản chính thức trong đó viết rõ 1. 2. 3. 4. 5. MỤC TIÊU hay mục đích của thử nghiệm PHƢƠNG PHÁP HỌC ĐỐI TƢỢNG hay ngƣời sẽ đƣợc thu nhận ĐIỀU TRỊ TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ - chính : một duy nhất - phụ : nhiều 6. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH THỐNG KÊ 7. TỔ CHỨC THỰC HIỆN 88

1. Mục tiêu • 1.1 Hiệu quả so với giả dƣợc nhƣ tên gọi là tình huống trong đó nhóm chứng nhận giả dƣợc Mọi BN sẽ cùng nhận những chăm sóc nền giống nhau. Chỉ khác một số nhận thêm thuốc đang nghiên cứu (nhóm T) và một số nhận giả dƣợc hình thức giống nhƣ thuốc nghiên cứu (nhóm C). 89

Mục tiêu : pT pC Điều trị T đƣợc xem là hiệu quả so với giả dƣợc nếu, nhìn chung, có nhiều BN đáp ứng hơn so với nhóm nhận giả dƣợc.  Chênh lệch pT – pC càng lớn thì  Càng cần ít BN để đạt mục tiêu 90

Nhƣng vì Sử dụng giả dƣợc vi phạm y đức nếu Đã có 1 điều trị tiêu chuẩn, nghĩa là đã có 1 điều trị mà hiệu quả so với giả dƣợc của nó đã đƣợc chứng minh… !! Tuyên ngôn Helsinki chỉnh lý tháng 10/2000 !! 91

1.2 Hiệu quả vƣợt trội là tình huống trong đó nhóm chứng nhận điều trị chuẩn R Nhóm T Thuốc mới + Giả dƣợc của Thuốc hiện hành Nhóm chứng C Thuốc hiện hành + Giả dƣợc của Thuốc mới 92

Mục tiêu : pT pC Điều trị T đƣợc xem là hiệu quả so với điều trị chuẩn nếu, nhìn chung, có nhiều BN đáp ứng hơn so với nhóm nhận điều trị chuẩn.  Chênh lệch pT – pC càng nhỏ thì  Càng cần nhiều BN để đạt mục tiêu 93

Ví dụ : CAPRIE (Lancet 1996;348:1329-39) Clopidogrel versus Aspirin in patients at risk of ischaemic events. Cỡ mẫu theo kế hoạch là 15.000 BN Thời gian thu nhận mẫu : 3 năm Thời gian theo dõi : 2 năm 5 năm 94

1.3. Hiệu quả tƣơng đƣơng • 2 nhóm : điều trị T Thuốc mới + Giả dƣợc của thuốc hiện hành Chứng C Thuốc hiện hành + Giả dƣợc của du Thuốc mới 95

Mục tiêu : pT pC Điều trị mới T sẽ tƣơng đƣơng với điều trị hiện hành nếu, nhìn chung, đạt cùng một tỉ lệ BN đáp ứng.  Chênh lệch pT – pC phải rất nhỏ  Còn cần nhiều BN hơn nữa để tiến hành loại thử nghiệm này 96

Mục tiêu NC phải • Có lợi ích về lâm sàng • Thực tế → xét về phƣơng diện tài chính → xét về kỹ thuật có sẵn • Có sự đồng ý của các bên liên quan • Phát biểu CHÍNH XÁC 97

Ví dụ (Caprie) Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả vƣợt trội của Clopidogrel (75mg/jour) so với l‟aspirine (325mg/j) trong giảm nguy cơ xuất hiện biến chứng nặng của nhồi máu (AVC, infarctus, tử vong) trong vòng 2 năm sau 1 cơn nhồi máu cấp. 98

2. Phƣơng pháp học • Phân bố loại can thiệp Mô tả tiến trình phân nhóm ngẫu nhiên đã sử dụng.  danh sách mã hóa, giữ kín, ký gửi cho công chứng viên cho đến cuối thử nghiệm. 99

• Sử dụng giả dƣợc hay thuốc điều trị chuẩn ở các nhóm chứng Nhóm giả dƣợc: Ưu điểm: Khuyết điểm: • hạn chế tối đa tác dụng « hy vọng » của thầy thuốc/bệnh nhân ở phương thuốc mới • tính hiệu quả « tuyệt đối » của thuốc điều trị • biết được độc tính « tuyệt đối » của thuốc • Essais contrôlés requérant le plus petite taille d’échantillon • không phải lúc nào cũng có thể thực hiện được, thường phức tạp khi tiến hành • vần đề y đức • khó khăn trong huấn luyện, vấn đề bỏ điều trị của bệnh nhân • không có so sánh với 1 điều trị chủ động 100

Groupe contrôle avec traitement de référence Ưu điểm: Khuyết điểm: • Tất cả các BN đều nhận 1 liều • Không có ước tính trực tiếp «thuốc chủ động» về tác dụng điều trị tuyệt đối ~ ít vấn đề y đức hơn • khó xác định các độc tính do thuốc ~ ít vấn đề về thu • Cỡ mẫu thường lớn hơn nhận/ tiếp tục điều trị • đôi khi khó lựa chọn thuốc điều trị chuẩn • so sánh trực tiếp với • khó khăn trong thực hiện ‘mù điều trị chuẩn đôi’ Các kết quả áp dụng đƣợc trực tiếp 101

• Thủ pháp MÙ ĐƠN / MÙ ĐÔI Bảo mật ký hiệu nhóm can thiệp Các nhóm đƣợc ký hiệu là A và B. Ngoại trừ công tố viên và Ủy ban kiểm tra độc lập với ủy ban giám sát, không một ngƣời nào biết đƣợc nghĩa của chữ A và B. 102

B A 3 A 4 B 5 A 6 A 7 B 8 B A B A B A 2 B A 1 B New patient is randomized to treatment B Doctor is told to give her treatment 1 103

Có những tình huống không thể bảo mật loại can thiệp : - kỹ thuật ngoại khoa nhƣ so sánh tái tạo mạch tim hay tái tạo xơ vữa động mạch Khi đó, danh tính BN trƣớc hết đƣợc gửi email đến Trung Tâm Dữ Liệu, nơi này sẽ gửi trả cho biết loại can thiệp nào phải áp dụng cho BN nào 104

Example: Silva study - Active treatment vs. Best Supportive Care 105

Overall survival in the Silva Study 106

Exemple: 08941 Trial - Surgery vs. Radiotherapy JNCI 99(6), 442-450, 2007. 107

• Thiết kế song song hay bắt chéo (cross-over) Trong thiết kế song song, nhóm T bao gồm những BN khác nhóm C. BN đƣợc thu nhận PNNN A B Arrêt Thời kỳ thu nhận Kết thúc nhận vào NC Thời kỳ theo dõi Kết thúc đánh giá Thời gian Trung bình kết quả của 2 nhóm sẽ đƣợc so sánh 108

• Thiết kế bắt chéo Mọi BN cùng nhận cả hai loại can thiệp, nhƣng theo một thứ tự khác nhau. BN đợc thu nhận PNNN A B B A cai thuốc Thời kỳ 1 Thời kỳ 2 Wash-out Cuối điều trị I & đánh giá 1 Bắt dầu điều trị II temps NGỪNG NC Cuối điều trị II & đánh giá 2 Trung bình của chênh lệch sẽ đƣợc so sánh 109

Trong thiết kế bắt chéo, Chính trung bình các chênh lệch sẽ đƣợc so sánh  so với thiết kế song song, thiết kế bắt chéo cần ít BN hơn vì mỗi ngƣời làm chứng cho chính họ Nhƣng chỉ làm đƣợc trong những bệnh mãn tính mà bệnh không cải thiện : suyễn, cao HA, viêm khớp,… ở đây, PNNN để chỉ định BN nào bắt đầu với điều trị A, BN nào với B. 110

Exemple: Single-Dose Montelukast or Salmeterol as Protection Against Exercise-Induced Bronchoconstriction (Philip et al., Chest 132: 875-883, 2007) 111

• Tính cỡ mẫu cho thử nghiệm – Số BN cần thu nhận sẽ đƣợc nhà sinh thống kê tính nhằm  đảm bảo độ mạnh phù hợp để tìm một chênh lệch đáng kể về mặt lâm sàng nhƣ: • Tăng tỉ lệ sống còn thêm 15% sau 2 năm • Hạ nồng độ trung bình u ric/ máu bớt 30mg/l • Tăng giờ ngủ đêm dài thêm 1 giờ … • Một hay nhiều trung tâm tham gia Thử nghiệm đa trung tâm: cho phép nhanh chóng thu thập đủ số BN cần 112

3. Đối tƣợng NC 3 điều kiện tiên quyết giúp xác định BN sẽ thu nhận : • Là BN của bệnh đang tìm cách điều trị • Tập hợp thành một nhóm xác định • Đảm bảo « điều khoản nƣớc đôi » (clause d‟ambivalence) tất cả BN vào NC có thể nhận 1 trong 2 can thiệp ngẫu nhiên cái nào cũng đƣợc 113

Định nghĩa tiêu chuẩn nhận vào đầu tiên = có đƣợc nhóm BN của bệnh lý đích Định nghĩa tiêu chuẩn loại ra « điều khoản nƣớc đôi » : mọi BN có thể nhận can thiệp nào cũng đƣợc Ví dụ : so sánh điều trị ngoại với điều trị nội khoa  Mọi BN đƣợc chọn phải có khả năng chịu đƣợc gây mê nhƣ nhau. Sau đó thì dùng PBNN để quyết định ngƣời nào nhận loại can thiệp nào. 114

4. Những điều trị • Cửa sổ điều trị có BN sẵn có nhiều điều trị (cao huyết áp, bệnh khớp,…) khi tiến hành « cai thuốc » (= wash-out) cai thuốc cho họ, không để họ gặp tổn hại • Xác định liều thuốc điều chỉnh theo cân nặng, chức năng thận, sự dung nạp, các chỉ số sinh học ( créatinémie, men gan,…) • Xác định điều trị kết hợp đƣợc phép và bị cấm 115

5. Tiêu chuẩn đánh giá Một cái duy nhất (kết quả chính) có đặc điểm • đơn (sự lành sẹo của một vết loét xác nhận bằng nội soi,…) hoặc đa dạng (ca nhôi máu mới quan trọng : nhồi máu cơ tim, tử vong do bệnh tim mạch, tai biến mạch não) • Trực tiếp (nếu có thể) có giá trị giải thích hiển nhiên do tác dụng điều trị • Khách quan (định lƣợng sinh học cung cấp bởi một máy đo) 116

THÍCH ĐÁNG (trả lời đúng vào vấn đề đặt ra) CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG (tỉ lệ chết, tỉ lệ bệnh,...) ĐƢỢC mọi thầy thuốc CHẤP NHẬN Phải dễ dàng đo đƣợc, không sai số nhiều, nhạy với thay đổi dù nhỏ của hiện tƣợng, làm lại nhiều lần đƣợc. Không phải luôn luôn làm đƣợc (nếu là)… Thang đo trầm cảm trong Tâm Thần học, chỉ số indice algo-fonctionnel trong bệnh học khớp, Thang đo hiển thị đồng dạng (EVA échelle visuelle-analogique). Nb: đồng hóa độ mạnh của cảm giác, cảm xúc không thấy đƣợc thành độ dài của 1 đoạn thẳng, độ lớn của một hình tháp nhìn thấy đƣợc. 117

6. Phân tích thống kê • Phƣơng pháp thống kê sẽ đƣợc sử dụng phải đƣợc nói rõ trong đề cƣơng tại sao? vì sẽ tính cỡ mẫu của nghiên cứu (số BN cần thu nhận) dựa trên phƣơng pháp thống kê đó. ví dụ : test de Student / Mann Whitney • Việc phân tích phải giữ đúng nhóm đã đƣợc chỉ định do kết quả PNNN, có tên là «phân tích kiểu ITT» Intention to treat 118

Phân tích kiểu ITT Ngay cả khi chúng ta biết chắc 1 BN lúc đầu đƣợc PPNN vào nhóm T nhƣng đã không theo điều trị của nhóm T, chúng ta vẫn tính kết quả của BN này vào nhóm T. Tại sao ? Vì đó chính là thực tế sẽ xảy ra. Nếu một thuốc đƣợc kê toa cho 1 BN và ngƣời này không dùng thuốc, thì trƣờng hợp này cũng phải đƣợc tính vào phần không hiệu quả của thuốc cho cả nhóm ! Chú thích phân tích sự tuân thủ rất quan trọng đối với công ty dƣợc vì những lý do thƣơng mại. 119

7. Các nhận định thực hành Cũng phải nói rõ trong đề cƣơng : Công việc phải làm khi xuất hiện 1 biến cố gây tranh luận. (đôi khi phải giải mã nhóm) Nhà tài trợ : thông thƣờng là công ty dƣợc Nhà nghiên cứu : bác sĩ, chuyên viên Nhà sinh thống kê nghiêm túc chặt chẽ, biết về bối cảnh bệnh học. 120

Tôn trọng luật GCP Thực hành tốt nghiên cứu LS • • • • Nhà nghiên cứu đủ trình độ Việc thu nhận mẫu đầy đủ và đều đặn Các nhân viên y tế đƣợc thông tin rõ ràng Việc thu thập số liệu ở nhiều cơ sở y tế khác nhau nhƣng theo cùng một cách chuẩn hóa về máy móc, kỹ thuật... • Thông tin định kỳ giữa các bên liên quan. 121

• Có một Trung tâm điều phối hoạt động 24/24 giải đáp mọi thắc mắc liên quan NC dù là của một kỹ thuật viên hay điều dƣỡng! • Trung tâm này quản lý mọi bộ phận tổ chức NC. Trung tâm này chịu sự kiểm tra của một ủy ban giám sát gồm những chuyên viên NC nhƣng không thuộc về NC này . 122

RCT: ƣu điểm 1. Không sai lệch (loại mọi gây nhiễu đã biết hay chƣa biết) vì PVNN «quân bình» yếu tố gây nhiễu trong các nhóm. 2. Loại đƣợc tác động của thời gian vì mọi nhóm đều chịu tác 3. 4. Ít có dữ liệu trống vì mọi BN phải theo một cùng một đề cƣơng. Khi phân tích không cần dùng mô hình toán học vì 5. Là cách NCKH có y đức vì cho phép tìm ra bằng chứng với số BN 6. Là cách NCKH có kết quả « dùng làm bằng chứng» của thuốc NC vì không để một hoài nghi nào từng đặt ra cho những thiết động của thời gian nhƣ nhau. kết quả NC chính chỉ có 1 biến số duy nhất và đƣợc định nghĩa rõ ràng. trong nghiên cứu nhỏ nhất. kế khác. RCT = thiết kế nghiên cứu mạnh nhất 123

Khi nào một thử nghiệm không nhóm chứng đƣợc chấp thuận : Nếu có đồng thời : 1. Không có điều trị tạm sử dụng và 2. Tiên lƣợng bệnh rất xấu và 3. Đƣợc biết không có tác dụng phụ đáng kể và 4. Đƣợc biết lợi ích của điều trị mới không nhỏ và 5. Có bằng chứng đủ mạnh để kết quả đƣợc chấp thuận trong trƣờng hợp NC thành công. 5 tiêu chuẩn này phải đồng thời có mặt. 1 à 5 : áp dụng trong NC của Hill (1948, lao phổi) 124

VĂN BẢN THAM KHẢO dùng trong giám sát NC 125

CHUẨN CONSORT CONsolidated Standard Of Reporting Trials Sự tập hợp những tiêu chuẩn liên quan đến bài báo cáo kết quả nghiên cứu LS Mục đích : tạo thuận lợi cho việc phê bình y văn và giải thích RCT bằng cách hƣớng dẫn cách cải thiện chất lƣợng cách viết báo về thử nghiệm. 126

CHUẨN CONSORT TẠI SAO ? Vì qua bài báo thấy : - Nghiên cứu RCT bỏ sót không làm (việc đánh giá có thực hiện theo « kiểu mù » không ? Có đặt ra tiêu chuẩn thay thế không? Có tính cỡ mẫu không ? …) - Nghiên cứu không chính xác (nhóm bệnh nhân bị loại ra, không làm phân tích kiểu « intention to treat », …) - Có làm nhƣng không làm đúng cách (phân nhóm ngẫu nhiên, phân bổ điều trị, …) 127

CHUẨN CONSORT • RCT không thể đƣợc đánh gía đúng và đủ nếu không có thông tin về phƣơng pháp thực hiện trong giai đoạn thiết kế và phân tích nghiên cứu. • DerSimonian và cộng sự đã phân tích 67 RCT đăng tải từ T7/1979 đến 1/6/1980 trong – – – – The Lancet New England Journal of Medicine British Medical Journal Journal of the American Medical Association • Và họ tìm ra 11 mục quan trọng trong xây dựng và phân tích nghiên cứu 128

CHUẨN CONSORT • Căn cứ vào 11 mục : – 56% bài báo đã thông tin rõ , – 10% bài báo đề cập một cách mơ hồ, – 34% không hề đề cập đến. 129

CHUẨN CONSORT • Phân tích thống kê : – 80% có báo cáo về phƣơng pháp thống kê sử dụng, và có chia nhóm điều trị ngẫu nhiên, tuy nhiên – Chỉ 19% là mô tả cách chia nhóm ngẫu nhiên làm nhƣ thế nào. 130

CHUẨN CONSORT • • • • • • 79% có nói về số mất dấu 64% có tỉ lệ tuân thủ điều trị 57% có thu nhận BN trƣớc khi phân nhóm điều trị 37% có nói về tiêu chuẩn nhận vào 55% có nói BN không biết mình thuộc nhóm điều trị nào Chỉ 30% bài nói BS không biết BN thuộc nhóm điều trị nào khi đánh giá kết quả • 12% có bàn về sức mạnh thống kê là xác suất phát hiện hiệu quả điều trị khi điều trị thực sự có hiệu quả 131

CHUẨN CONSORT • Tỉ lệ bài có 11 mục theo 4 tạp chí đƣợc khảo sát : – – – – New England Journal of Medicine : 71% Journal of the American Medical Association : 63% British Medical Journal : 52% The Lancet : 46% • Những tỉ lệ này rõ ràng khác nhau (P < 0.001). • Chúng tôi khuyến nghị ban biên tập báo cải thiện chất lƣợng bài báo bằng cách gửi tác giả bảng kiểm của các mục quan trọng để sử dụng. 132

CHUẨN CONSORT • Bảng kiểm : 22 mục – Để tránh sai lệch trong ƣớc lƣợng hiệu quả điều trị  tính giá trị và tính lý luận vững chắc của các kết quả • Quy trình : sơ đồ dòng chảy – Theo dấu mỗi cá nhân tham gia vào RCT 133

1 134

CHUẨN CONSORT 827 patients randomly allocated to treatment 414 allocated to heparin-coated stent implantation 399 with successful implantation 14 did not receive stent as planned No lesion (n=1) Predilation failure, treated with CABG (n=2) Lesion could not be crossed, treated with PTCA (n=7) Non-heparin-coated stent (n=4) CABG (n=1) 0 lost to follow-up 413 included in the analysis 1 excluded (no lesion) 413 in main analysis 1 excluded (no lesion) 413 allocated to standard PTCA 353 with successful PTCA 60 did not receive PTCA as planned No lesion (n=3) Bailout stent (n=55) PTCA failure, treated with CABG (n=2) 0 lost to follow-up 410 included in the analysis 3 excluded (no lesion) 410 in main analysis 3 excluded (no lesion) 135

136

CHUẨN CONSORT Tựa và tóm tắt • Mục 1 Mô tả phương pháp chia nhóm ngẫu nhiên để nhận loại điều trị (ví dụ, “chia nhóm ngẫu nhiên,” “ngẫu nhiên ,” hoặc “phân phối ngẫu nhiên vào 2 nhóm”) Dẫn nhập Cơ sở nghiên cứu • Mục 2 Mô tả cơ sở thúc đẩy tiến hành nghiên cứu và những luận cứ khoa học ủng hộ. 137

CHUẨN CONSORT Phương pháp 3-12 Đối tượng • Mục 3 Mô tả những điều kiện phải có để có một đối tượng đủ tiêu chuẩn và những nơi nào có đối tượng để thu thập dữ liệu. Can thiệp • Mục 4 Cung cấp chi tiết chính xác về các can thiệp sẽ áp dụng cho mỗi nhóm và những can thiệp này trên thực tế sẽ làm như thế nàovà khi nào. 138

CHUẨN CONSORT Phương pháp 3-12 Mục tiêu • Mục 5 Phát biểu giả thiết nghiên cứu và các mục tiêu đặc hiệu. Kết cuộc • Mục 6 Phát biểu những tiêu chuẩn đánh giá chính và phụ, và nếu có làm, thì cho biết những phương pháp đã sử dụng để cải thiện chất lượng các phép đo (ví dụ: đo lập lại, huấn luyện điều tra viên). Cỡ mẫu • Mục 7 Mô tả cách tính cỡ mẫu, và nếu có làm, thì giải thích cách phân tích giữa kỳ, và các quy tắc quyết định dừng nghiên cứu. 139

CHUẨN CONSORT Phƣơng pháp 3-12 Phân nhóm ngẫu nhiên Cách tạo chuỗi-phân-nhóm-ngẫu-nhiên • Mục 8 mô tả cách xây dựng chuỗi phân nhóm ngẫu nhiên, trong đó gồm cả chi tiết của bất cứ tiêu chuẩn chặt chẽ nào về chọn mẫu (vd: theo blocs, theo tầng). Cách bảo mật nhóm ngẫu nhiên đƣợc phân • Mục 9 Mô tả cách sử dụng chuỗi phân nhóm ngẫu nhiên (vd: sử dụng bao thƣ có đánh số, tổng đài điện thoại), bằng cách nói rõ mã-nhóm-đƣợc-phân vẫn bảo mật cho đến khi tiến hành loại can thiệp đƣợc chỉ định. Triển khai • Mục 10 Nói rõ ai thực hiện viêc phân nhóm ngẫu nhiên, ai tuyển nhận bệnh nhân, ai chỉ định bệnh nhân nào vào nhóm nào. 140

CHUẨN CONSORT Phƣơng pháp 3-12 Che dấu loại can thiệp • Mục 11 Mô tả cách làm để BN, ngƣời tiến hành can thiệp, ngƣời đánh giá kết cuộc và ngƣời phân tích số liệu đều không thể biết loại can thiệp thực sự nào là của nhóm nào. Nếu đúng nhƣ thế, mô tả làm sao chứng minh việc che dấu này đã thành công nhƣ công bố. Phân tích thống kê • Mục 12 Mô tả phƣơng pháp phân tích thống kê để so sánh kết cuộc của 2 nhóm, cũng nhƣ phƣơng pháp phân tích bổ sung, ví dụ phân tích theo cac phân nhóm, và phân tích đa biến để có kết quả hiệu chỉnh. 141

CHUẨN CONSORT Kết quả 13-19 Sơ đồ dòng chảy • Mục 13 sự giảm dần số ngƣời tham gia sau mỗi giai đoạn (sơ đồ nhất định phải có). Đối với mỗi nhóm, cho biết số đƣợc nhận can thiệp đúng theo nhóm đã phân, số đƣợc theo dõi đến cuối nghiên cứu, số đƣợc đƣa vào phân tích theo mục tiêu chính. Mô tả số trƣờng hợp nghiên cứu không theo đúng đề cƣơng và nói rõ nguyên do. Tuyển nhận • Mục 14 cho biết thời điểm bắt đầu tuyển nhận và thời gian theo dõi. Đặc điểm cơ bản • Mục 15 cung cấp đặc điểm lâm sàng và dân số học cơ bản của mỗi nhóm. 142

CHUẨN CONSORT Kết quả 13-19 Số đƣợc phân tích • Mục 16 cung cấp mẫu số đi vào từng mỗi phân tích riêng cho mỗi nhóm và cho biết có phân tích theo kiểu ITT (intention de traiter) không. Mỗi khi có thể nên trình bày kết quả dƣới dạng số tuyệt đối (vd: 10/20 thay vì 50%). Kết quả và đánh giá • Mục 17 trong mỗi nhóm, trình bày kết quả theo CE chính và phụ, bao gồm độ lớn của kết quả và mức chính xác của kết quả này (vd: KTC). 143

CHUẨN CONSORT Kết quả 13-19 Phân tích bổ sung • Mục 18 để nói lên tính đa dạng của kết quả, cần trình bày tất cả những phân tích nào đã làm, bao gồm những phân tích phân tầng và đa biến, cho biết phân tích nào đã dự kiến theo đề cƣơng, phân tích nào mới phát sinh nhằm mục đích giải thích. Tác dụng bất lợi • Mục 19 mô tả mọi biến cố bất lợi quan trọng và tác dụng phụ trong mỗi nhóm. 144

CHUẨN CONSORT Bàn luận 20-22 Giải thích • Mục 20 phát biểu ý nghĩa của kết quả, có đối chiếu với giả thiết nghiên cứu, có xem xét sai số hệ thống và sự không chính xác của dữ liệu, có dự phòng sai lầm do thực hiện nhiều loại phân tích và đo lƣờng nhiều loại kết cuộc khác nhau. Khái quát hoá • Mục 21 bàn luận giá trị bên ngoài của kết quả nghiên cứu. Tổng kết • Mục 22 đƣa ra một giải thích tổng thể về kết quả tìm đƣợc có đối chiếu với những bằng chứng khoa học hiện tại. 145

Phần II Đặc điểm của các tiêu chuẩn đánh giá (CE) 146

II.1. Các loại CE 1. KHÁCH QUAN • Định tính vd - sống-chết : CE tốt nhất - biến cố mới có/không Không có thứ tự giữa các - đổi màu của một chất thử giá trị - khỏi bệnh hoàn toàn sau 1 năm. • Thứ tự vd - GĐ NYHA sau nhồi máu cơ tim: I,II,III,IV - phân loại quốc tế về Tàn phế • Định lƣợng (đại lƣợng khách quan) - đƣờng huyết lúc đói (mmol/l) - cân nặng (kg) hay cân nặng/(chiều cao)² - thời gian khỏi bệnh (tháng) - đƣờng kính động mạch vành (mm) MỘT NGHĨA DUY NHẤT : chính xác, đúng đắn 147

2.CHỦ QUAN • Định tính .- cảm giác đau biến mất: đúng/sai - đọc phim phổi : +, +/- , - đổi màu của thuốc thử • Thứ tự - thang hiển thị đồng dạng - sự cải thiện khả năng - tình trạng dinh dƣỡng • Định lƣợng – số giờ ngủ ban đêm - số đo huyết áp - lƣơng tiêu thụ thức ăn 1 ngày Biến thiên nội tại rộng Nên cần đo TÍNH TIN CẬY của CE Nhằm : TĂNG ĐỘ CHÍNH XÁC CỦA KÊT QUẢ 148

Cách chọn CE 3 đặc điểm: • Giá trị nội tại của CE : tính đúng và tính chính xác • Về mặt y học : tính tin cậy, tính nhạy, tính đặc hiệu • Về mặt thực hành : chấp nhận đƣợc, dễ làm và ít tốn kém 149

Cách chọn CE Giá trị nội tại của CE: • Tính đúng : số đo gọi là đúng khi cho thấy giá trị thật của đại lƣợng muốn đo (tính đúng của một cái cân) • Tính chính xác/đáng tin : số đo gọi là chính xác khi lập lại nhiều lần trên cùng 1 đối tƣợng thì các kết quả đo khác nhau rất ít (tính đáng tin của một cái cân) 150

II.2. Tính đáng tin của một số đo định tính Ví dụ điển hình Đọc phim X quang của 2 chuyên viên khác nhau, trả lời độc lập: kiểm định 100 phim Chuyên viên I + Chuyên viên 2 - +/- + 50 0 5 55 - 5 20 10 35 5 10 +/- 0 5 60 20 20 100 Giảit thích lam giải phẫu bệnh lý : thực tế, các chuyên viên cố định nghĩa các tiêu chuẩn để chuẩn hóa kết quả (NC ở Châu Âu;2002) 151

concordance observée : p0 concordance aléatoire : pH Colonne * Ligne : 100 : : douteux : 50 20 5 0.75 100 42.0 0.42 100 60*55 33.0 Expert 2 100 20*35 7.0 100 20*10 2.0 100 -------- Expert 1 + - +/- + 50 0 5 55 - 5 20 10 35 +/- 5 0 5 10 60 20 20 100 42.0 Cohen's K coefficient K p0 pH 1 pH K 0.75 0.42 1 0.42 0.57 modeste 152

MỨC THỐNG NHẤT K |--------|--------|--------|--------|--------|--------| Très mauvais 0 mauvais 0.20 médiocre 0.40 modeste 0.60 bon 0.80 très bon 1 Nếu số K thấp (<0.4) nhiều chuyên viên cần ngồi lại thống nhất cách đo CE. • Việc đánh gía sẽ mất nhiều công hơn • Phải thu thập nhiều BN hơn phải tránh dùng loại CE nếu có thể 153

II.3.Tính tin cậy của một số đo định lƣợng Số đo kém chính xác có thể gây ra : 1. Sai số chọn lọc thu nhận BN «không đáng» gọi là bệnh (vd. Bệnh nhân cao HA có HATT 160mmHg) chỉ đo 1 lần : không tốt phải đo 3 lần và lấy số trung bình 2. Cỡ mẫu TĂNG THÊM Ví dụ: chúng ta phải thu thập 60 BN cho 1 nghiên cứu Nếu R=0.70  nghĩa là CE chỉ chính xác 70%  Nên phải tính lại cỡ mẫu n=60/0.70=85.7, làm tròn 86 BN PHẢI NGHIÊN CỨU THÊM 26 NGƢỜI, KHÔNG Y ĐỨC! 154

II.3.Tính tin cậy của một số đo định lƣợng Tính đúng : • So lại cho chuẩn với phƣơng pháp tham chiếu • hồi quy tuyến tính • khoảng dự báo sự sai biệt sai biệt +/- 1.96 *Sd Tính chính xác : • Việc xác định sai số đo lƣờng chỉ làm đƣợc bằng cách làm lại nhiều lần • xác định hệ số biến thiên CV, < 5-10% • Xác định hệ số tƣơng quan cùng-lớp (intra-classe) 155

Ví dụ 5 sujets avec répétition de la mesure : n=5, k=2. sujet N° 1 2 3 4 5 Tj x² X1 5 4 8 7 5 29 179 X2 6 6 9 6 3 30 198 Ti 11 10 17 13 8 TG=59 Ti ² 121 100 189 169 64 743 di -1 -2 -1 1 2 -1 di ² 1 4 1 1 4 11 156

Source de variation Inter Sujets SCE 2 Ti 2 / k TG / nk ddl n-1 Intra Sujets par différence n(k-1) 2 x 2 TG / nk Totale 2 pour k=2, se 2 sa 2 se nk-1 SC intra sujets = SCT – SC inter sujets 2 2 x 2 TG / nk Ti 2 / k TG / nk 1 di2 2 n(k 1) Variance 2 2 ksa se x2 Ti 2 / k (Var intersujets Var intrasujets) / k 157

coefficient de corrélation intraclasse Var intersujets Var intersujets Var intrasujets 2 sa 2 a s 2 e s : il est d’autant meilleur que proche de 1 2 a k 2 a s s 2 se / k k 1 k (k 1) 158

Source de variation Inter sujets Intra sujets Totale SCE ddl Variance 743 59² 23.4 2 2 *5 Tt ES 28.9 23.4 5.5 59² 2 x 2 TG / nk 179 178 28.9 2.5 2 Ti 2 / k TG / nk 4 5.85 5 1.1 9 2 sa 2 sa 2 sa s 2 a 2 e s 2.375 2.375 1.1 (Var intersujets Var intrasujets) / k (5.85 1.1) / 2 2.375 3.475 4.75 / 2 2.375 0.683 =0.683  imprécision de 1-0.68=0.32=32% 159

Tăng tính chính xác làm sao để tăng R? hãy bình quân các số đo comment augmenter R ? en moyennant plusieurs mesures. k k 1 k 1 k erreur relative , si je veux une précision de 85% k se m 1 * 1 k 1.1 5.9 0.85 0.32 * 0.68 0.15 k =0.85 2.667 3 mesures 0.1776 17.76% 160

6 points  12 points x2 2n R : hệ số tƣơng quan giữa 2n điểm Intègre 1) Tƣơng quan giữa các điểm x1 2) tính gần đúng proximité à la droite identité x1 SD1 x2 SD2 Fixed levels SD12 R ( x1 x2 )2 2 SD2 ( SD1 SD2 )2 r 2 ( x1 x2 )2 2 2 SD1 SD2 2 (2 raters) Mối liên hệ giữa hệ số tƣơng quan r và hệ số tin cậy R r = (Cross-Product) hệ số tƣơng quan Pearson R = (Intra-class) hệ số tƣơng quan Pearson = Realibility coefficient 161

Phần III Phân tích thống kê nghiên cứu giai đoạn III 162

Test thống kê • Định nghĩa « giả thuyết không » H0 và « giả thuyết can thiệp » H1 H0: điều trị không hiệu quả H1: điều trị có hiệu quả • Tính giá trị một test thống kê dựa vào các số liệu của mẫu nghiên cứu • Ta tính xác suất đạt đƣợc giá trị quan sát cho thống kê này nếu « giả thuyết không » là đúng trong dân số NC 163

Ví dụ : H0 : π A πB H1 : π A πB πA : tỷ suất thành công thực sự với điều trị A πB : tỷ suất thành công thực sự với điều trị B => δ = πA - πB : khác biệt thực tế PA : tỷ suất thành công quan sát với điều trị A PB : tỷ suất thành công quan sát với điều trị B => d = PA - PB : khác biệt quan sát Giá trị P: khả năng quan sát một khác biệt d nếu « giả thuyết không » đúng 164

Giá trị quyết định cho khả năng P có thể đƣợc định tùy ý : α P ≤ α: bác bỏ giả thuyết không P > α: không bác bỏ giả thuyết không Ngay cả khi “giả thuyết không” là đúng, vẫn có một nguy cơ bác bỏ “giả thuyết không” Sai lầm loại I: α = test size, độ đặc hiệu KQ dƣơng tính giả: cho rằng có 1 sự khác biệt trong khi sự khác biệt thực sự trong tác dụng thuốc là bằng 0 (xảy ra trong 5% các NC không có sai số nếu α=0.05) 165

Ngay cả khi “giả thuyết không” là không đúng ( A ≠ B ) vẫn có nguy cơ quan sát đƣợc một khác biệt d có thể dẫn tới P > α và nhƣ vậy một nguy cơ thất bại trong việc bác bỏ “giả thuyết không” Sai lầm loại II : β KQ âm tính giả: cho rằng không có sự khác biệt trong khi sự khác biệt tiền định trong tác dụng điều trị là hiện hữu (xảy ra trong 20% các NC không có sai số nếu nhƣ β=0.20) Power - Độ mạnh: là khả năng mà test thống kê phát hiện đƣợc một sự khác biệt với cỡ mẫu cho sẵn Power = 1- β 166

Thực tế (ko thể biết): H0 là đúng H1 là đúng Quyết định của ta: Bác bỏ H0 Ko bác bỏ H0 Sai lầm loại I (α) Ko sai lầm (False positive) Ko sai lầm Sai lầm loại II (β) (Power 1-β) (False negative) Power: 1- β là khả năng 1 test sẽ phát hiện đƣợc 1 kết quả có ý nghĩa thống kê, với một sự khác biệt thực sự ở mức độ nhát định giữa các thuốc. Các KQ không có ý nghĩa thống kê: Không đủ chứng cứ để tuyên bố rằng các dữ liệu quan sát đƣợc không phải do ngẫu nhiên 167

Kết quả là biến nhị giá • Bảng ngẫu nhiên: tần số quan sát Ko đáp ứng Đáp ứng Tổng Thuốc A a b a+b Thuốc B c d c+d Test về sự độc lập: nếu thuốc không có ảnh hƣởng lên sự đáp ứng, ta sẽ chờ đợi 1 tỷ lệ đáp ứng nhƣ nhau giữa 2 nhóm (si le traitement n‟a pas d‟impact sur la réponse, on s‟attend a observer la même proportion de réponse dans les deux groupes) 168

• Giả thuyết không – Sự độc lập của thuốc với biểu hiện đáp ứng – Tỷ lệ đáp ứng với thuốc A cũng giống với thuốc B – A= B • Dƣới H0: – Khả năng có 1 đáp ứng : – khả năng không có đáp ứng: 1 p b d n p a c n 169

• Dƣới H0, các tần số mong đợi là Không đáp ứng Đáp ứng Tổng Thuốc A (a+b)xp (a+b)x(1-p) a+b Thuốc B (c+d)xp (c+d)x(1-p) c+d Nếu H0 là đúng trong dân số thì tần số quan sát và tần số mong đợi không quá khác nhau 170

Giả thuyết: Test thống kê: Luật dƣới H0: Quy tắc quyết định: H0 : π A πB H0 : π A πB O A A X2 X ~χ 2 Rejet H 0 2 1 2 với O : fréquence observée A : fréquence attendue Test chi-bình phƣơng si P valeur α 171

• Ví dụ: – KQ điều trị A (NA=50): – KQ điều trị B (NB=50): – = 0.05; = 0.20 26 đáp ứng 12 đáp ứng Tần số quan sát Tần số mong đợi Ko đ/ƣ. Đ/ƣ. Tổng Ko đ/ƣ. Đ/ƣ. Tổng Thuốc A 26 24 50 19 31 50 Thuốc B 12 38 50 19 31 50 2 12 19 19 X2 26 19 19 2 24 31 31 2 38 31 31 2 8.32 Giá trị P = 0.0039 172

• Không những chỉ test giả thuyết, ta còn tính – Ƣớc lƣợng hiệu quả điều trị: B- A 26 12 pB p A 0.52 0.24 0.28 50 50 – Một cách kiểm soát độ chính xác cho ƣớc lƣợng này, nhƣ ví dụ sau đây dƣới dạng khoảng tin cậy cho ƣớc lƣợng B- A pA pB z1 0.52 0.24 α/2 pA 1 pA nA pB 0.52 1 0.52 1.96 50 1 pB nB 0.24 1 0.24 50 (0.098,0.462) 173

Ghi chú: – Test dựa trên sự ph

Add a comment

Related presentations

Related pages

Nguyen ly cua thu nghiem lam sang - HubSlide

Nguyen ly cua thu nghiem lam sang ...
Read more

Nguyen ly lam viec cua sang rung cap lieu | worldcrushers

Nguyen ly lam viec cua sang rung cap lieu. ... Bo san pham nay da duoc thu nghiem lam sang tai ... cau tao va nguyen ly lam viec cua may nghien thuc an ...
Read more

Dieu duong, truyen nhiem than kinh, lam sang - 123doc.org

... tdm than Diiu ditdng nhi khoa Diiu ditdng san khoa Diiu ditdng ccf ban Quan ly diiu ... lam sang cua mot ... x£t nghiem - Thu tuc bao ...
Read more

KY THUAT XET NGHIEM VISINH LAM SANG

hieu biet toi thieu ve khia canh vi sinh trong lam sang. Chinh vi nhiing ly ... kem coi cua cac xet nghiem vi sinh lam sang tai ... thu nghiem dung de ...
Read more

Bai 21 NGUYEN LI LAM VIEC CUA DONG CO DOT TRONG

Xu ly mot so hu hong tu lanh. Đăng bởi ma1rangkhenh. CHUYÊN MỤC KHÁC. Luận văn đồ án báo cáo. ... Bai 21 NGUYEN LI LAM VIEC CUA DONG CO ...
Read more

lam sang - anh.vietbao.vn

... giai doan thu nghiem lam sang, duoi su phe chuan cua ... thu lam sang (tren nguoi) voi so tinh nguyen vien ... Quan ly thuc pham va duoc pham cua ...
Read more

Dược lâm sàng là gì và các họat động của Dược sĩ lâm sàng ...

Như vậy Dược Lâm sàng có sự dịch chuyển trọng tâm từ thuốc sang đối tượng dùng thuốc. II. ... Ths.Ds. NGUYỄN THỊ THU BA
Read more

Ly 8-thuc hanh nghiem lai lực đẩy acsimet-tho - Education

Bai giang dien tu vat ly 8 ... Close Share Ly 8-thuc hanh nghiem lai lực đẩy acsimet-tho
Read more

Nguyen ly hoat dong cua bien tan - Education - documents.tips

Download Nguyen ly hoat dong cua bien tan. Transcript ...
Read more

Giáo trình những nguyên lý cơ bản của chủ nghĩa Mác - Lênin

tÄm thÒng tin thu ... ban chi Ðao biÉn soan chÚÕng trinh, giao trinh cac món ly luan chính tri: - ts. nguyen viet thÓng ... trè cua nuróc nhà; ...
Read more