Monografía de Naproxeno

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Published on September 23, 2008

Author: juanjoc_mm09

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“Monografía de Naproxeno” realizada durante el cursado de Química Analítica II, por un grupo de estudiantes de la carrera de Farmacia (Juan José Martínez Medina, María Alejandra Morel, Silvia Lorena Polischuk, Zulma Beatriz Quintana e Ivana Magda Vicentín)de la Facultad de agroindustrias de la UNNE. Búsqueda bibliográfica y aplicación de los conceptos adquiridos durante el cursado para dilucidar las diferentes metodologías analíticas aplicables a la determinación cuali y cuantitativa de Naproxeno.

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL NORDESTE FACULTAD DE AGROINDUSTRIAS CÁTEDRA DE QUÍMICA ANALÍTICA II www.3dchem.com/molecules.asp?ID=190 ALUMNOS:  MARTÍNEZ MEDINA, Juan José  MOREL, María Alejandra  POLISCHUK, Silvia Lorena  QUINTANA, Zulma Beatriz  VICENTÍN, Ivana Magda ANO: 2007

2 ÍNDICE: DESARROLLO……………………………………………………………………....3  Presentaciones farmacéuticas…………………………………………………4 PROPIEDADES DEL COMPUESTO……………………………………………….5 TÉCNICAS ANALÍTICAS…………………………………………………………..5 TÉCNICAS ANALÍTICAS OFICIALES…………………………………………….5  Cromatografía en Capa Fina (TLC)…………………………………………..5  Espectrometría Infrarrojo (IR)………………………………………………..7  Espectrofotometría Ultravioleta (UV)………………………………………..8 TÉCNICAS ANALÍTICAS ALTERNATIVAS……………………………………...9  Polarimetría…………………………………………………………………...9  Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) y Cromatografía Gaseosa (GC)…………………………………………………………………………11  Resonancia Magnética Nuclear (RMN)……………………………………..13  Espectrometría de Masas……………………………………………………14  Potenciometría………………………………………………………………14  Métodos Radioquímicos…………………………………………………….15 METODOLOGÍAS ELEGIDAS……………………………………………………16 CONCLUSIÓN……………………………………………………………………...17

3 MONOGRAFÍA DE QUÍMICA ANALÍTICA INSTRUMENTAL NAPROXENO Resumen: teniendo en cuenta la estructura y propiedades del Naproxeno (NAP) pueden dilucidarse las técnicas analíticas que podrían aplicarse para la determinación y/o cuantificación de dicho principio activo. En el siguiente trabajo se hará referencia a las técnicas estandarizadas (oficiales) eincluso técnicas alternativas que tendrían apl cación en un laboratorio de gran prestigio o bien en un i laboratorio de bajos recursos. PALABRAS CLAVE: Naproxeno, identificación, cuantificación. OBJETIVOS: búsqueda de técnicas analíticas apropiadas para realizar análisis cualitativo o cuantitativo de Naproxeno (principio activo). MATERIALES Y MÉTODO: recopilación bibliográfica del material disponible en biblioteca y búsqueda de información disponible en la red. DESARROLLO El Naproxeno (NAP) es un antiinflamatorio no esteroidal (derivado del ácido propiónico), que además posee actividad analgésica y antipirética, y a diferencia de los analgésicos opiáceos, no posee capacidad significativa para producir adicción. El NAP es ampliamente empleado en nuestro medio y es administrado generalmente por la vía oral (en tabletas, cápsulas y suspensión), por lo cual después de ser liberado de su sistema de entrega es absorbido a nivel de las membranas del tracto gastrointestinal para pasar a la circulación sanguínea y posteriormente dirigirse hacia el sitio blanco para ejercer su acción. Además, se presenta en formas farmacéuticas de uso tópico, tipo gel y como solución inyectable para administración por vía intramuscular, lo cual

4 involucra en el primer caso, el hecho de atravesar varias barreras de la piel, y en el segundo caso, la creación de un depósito en los tejidos, desde el cual el NAP debe difundir para producir su efecto farmacológico. PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS: NAPROXENO Manual Farmacéutico: publicación mensual. Año XLVI. Nº 568. Septiembre de 2007. Ácido (+)-6-metoxi-α-metil-2-naftalenacético. (C14H14O3) PROPIEDADES DEL COMPUESTO

5  Polvo cristalino blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro, y con sabor amargo.  Prácticamente insoluble en agua a pH 2, totalmente soluble en agua a pH 8 o más; soluble en etanol (25%), metanol (20%), cloroformo (15%), éter (40%).  Peso molecular de 230,3.  Punto de fusión entre 154ºC y 158ºC.  Rotación específica de +66º.  Constante de disociación de 4,2 (a 25ºC).  Fotosensible. TÉCNICAS ANALÍTICAS La técnica analítica oficializada por la USP (United States Pharmacopea) es Cromatografía en Capa Fina (TLC), Espectrometría Infrarrojo (IR), Espectrofotometría Ultravioleta (UV). Las técnicas alternativas citadas en otras fuentes son: Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), Cromatografía Gaseosa (GC), Espectrometría de Masa, Polarimetría, Potenciometría, Resonancia Magnética Nuclear (RMN), Métodos Radioquímicos. TÉCNICAS ANALÍTICAS OFICIALES 1. CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA (TLC) La cromatografía en capa fina se basa en la preparación de una capa, uniforme, de un adsorbente mantenido sobre una placa de vidrio u otro soporte. Los requisitos esenciales son, pues, un adsorbente, placas de vidrio, un dispositivo que mantenga las placas durante la extensión, otro para aplicar la capa de adsorbente, y una cámara en la que se desarrollen las placas cubiertas. Es preciso también guardar las placas preparadas en una estufa para activarlas.

6 La fase móvil es líquida y la fase estacionaria consiste en un sólido. La fase estacionaria será un componente polar y el eluyente será por lo general menos polar que la fase estacionaria, de forma que los componentes que se desplacen con mayor velocidad serán los menos polares. La cromatografía en capa fina presenta una serie de ventajas frente a otros métodos cromatográficos (en columna, en papel, en fase gaseosa) ya que el utillaje que precisa es más simple. El tiempo que se necesita para conseguir las separaciones es mucho menor y la separación es generalmente mejor. Pueden usarse reveladores corrosivos, que sobre papel destruirían el cromatograma. El método es simple y los resultados son fácilmente reproducibles, lo que hace que sea un método adecuado para fines analíticos. Si los compuestos separados no son coloreados es necesariorevelar la posición de dichos compuestos, para ello se emplean determinadas sustancias conocidas como reveladores entre los cuales el más utilizado es el Yodo. El desarrollo de los cromatogramas en capa fina se realiza normalmente por el método ascendente, esto es, al permitir que un eluyente ascienda por una placa casi en vertical, por la acción de la capilaridad. La cromatografía se realiza en una cubeta. Para conseguir la máxima saturación posible de la atmósfera de la cámara, las parades se tapizan con papel impregnado del eluyente. A veces pueden obtenerse separaciones mejores sin poner papeles en las paredes, cosa que no debe olvidarse. Generalmente el eluyente se introduce en la cámara una hora antes del desarrollo, para permitir la saturación de la atmósfera. El tiempo de desarrollo, por lo general, no llega a los 30 minutos. El tiempo de una cromatografía cualitativa suele ser de un par de minutos, mientras que el tiempo de una cromatografía preparativa puede llegar a un par de horas. La mejor posición de desarrollo para un componente es el punto medio entre el origen y el frente del eluyente, ya que permite separar las impurezas que se desplazan con mayor y menor velocidad. El frente del eluyente nunca debe llegar a tocar el borde de la placa.

7 www.uprm.edu/.../profs/velez/cromatografias.htm 2. ESPECTROMETRÍA INFRARROJO (IR) Es un método no destructivo de identificación, basado en la absorción de una muestra en la región del IR comprendida entre 2500 y 16000 nm. Esta región del espectro no tiene la suficiente energía para promocionar electrones a niveles electrónicos superiores, pero puede hacer que grupos de átomos de una molécula, vibre respecto a los enlaces que los conectan. Para que la radiación infrarroja sea absorbida por una molécula deben cumplirse dos condiciones:  la molécula debe poseer una frecuencia vibratoria o rotatoria idéntica a la de la radiación incidente.  Debe haber un cambio neto en la magnitud o dirección del momento bipolar como resultado de la interacción radiación- molécula. Se produce una transferencia neta de energía que crea una mayor amplitud de la vibración y, como resultado de ello, habrá absorción de radiación. El número de grados de libertad se calcula mediante la siguiente fórmula: 3N-6. Para nuestra molécula (C14H14O3) el número de grados de libertad es 3x31-6= 87. Los espectros se grafican representando el porcentaje dela Transmitancia en función del número de onda (cm-1) o bien de la longitud de onda (µm). La posición de las bandas de absorción debido a las vibraciones de tensión y de flexión en el plano de los grupos funcionales son bastante independientes de la influencia de los grupos vecinos en la molécula. Estas bandas ocurren usualmente entre 3600 y 1200 cm-1, región llamada “Frecuencia de Grupo”. La posición de las bandas por debajo de 1200 cm-1 está marcadamente influida por grupos vecinos en la molécula. La porción del espectro desde 1200 a 600 cm-1 se llama zona de “Huellas digitales” en donde pequeñas diferencias enla estructura y la constitución de las moléculas originan cambios importantes en la distribución de los picos, de esta manera los espectros constituyen una evidencia de su identidad.

8 Este fragmento del espectro IR del NAP corresponde a la zona de las “huellas digitales”. Los picos máximos corresponden a 1724 cm-1, 1174 cm-1, 1155 cm-1, 1223 cm-1, 1190 cm-1, 1681 cm-1. Clarke’s Isolation and Identification of Drugs. Espectrofotómetro infrarrojo con transformada de Fourier, Nicolet 380 cipp.uniandes.edu.co/n.%20espectrofotometria_... 3. ESPECTROFOTOMETRÍA ULTRAVIOLETA (UV) Otra metodología analítica utilizada para cuantificación de naproxeno (NAP)es la espectrofotometría UV, en razón de que el NAP presenta en su estructura molecular grupos cromóforos compatibles (naftilo y carbonilo), los cuales permiten obtener una adecuada absorción en la región UV (160 a 380 nm). Estos equipos poseen la particularidad de utilizar lámparas de deuterio que permiten trabajar en el rango de longitudes de onda adecuado y además las celdas deben ser de cuarzo o sílica gel fundida porque el vidrio y el plástico absorben en el UV.

9 Barrido espectral en la zona del UV. En solución acida 262 nm (A=208), 272 nm (A=215), 315 nm (A=52), 328nm (A=63).En solución alcalina 261 nm (A=218), 271 nm (A=218), 316 nm, 330nm. Clarke’s Isolation and Identification of Drugs. Espectrofotómetro UV-Visible www.uclm.es/.../CatedraQA/imag/equipos7.jpg TÉCNICAS ANALÍTICAS ALTERNATIVAS  POLARIMETRÍA Las técnicas de análisis espectroscópicas (quirópticas) que incluyen la polarimetría, la dispersión óptica rotatoria, y el dicroísmo circular son las más habituales. La Polarimetría es el método de análisis más común para la determinación de purezas ópticas. La única propiedad física que distingue entre sustancias quirales y aquirales es la capacidad de las primeras de rotar el plano de la luz polarizada. Un rayo de luz consta de dos planos oscilantes perpendiculares (campo eléctrico y magnético) que a su vez son perpendiculares a la dirección de propagación del rayo de luz.

10 La polarimetría proporciona datos de pureza óptica rápidos y de forma sencilla, sin embargo su aplicación a la determinación exacta de excesos enantioméricos elevados es muy limitada por una serie de razones:  El conocimiento de la rotación óptica específica del enantiómero puro es imprescindible.  Este valor depende de multiples factores (pH, concentración del analito, temperatura, naturaleza o pureza del solvente)  El analito debe poseer un poder óptico rotatorio medio o alto para póder determinar correctamente pequeñas diferencias de excesos enantioméricos.  Es necesaria una cantidad relativamente elevada de muestra.  La muestra no debe contener ningún otro analito quiral que contribuya al poder óptico rotatorio total. El naproxeno existe bajo dos formas: los enantiómeros (R) y (S). Sin embargo, se encuentra ampliamente documentado que la actividad terapéutica del naproxeno se debe al enantiómero (S), el cual resulta 160 veces más efectivo que el enantiómero (R). Luego, si en lugar de la mezcla racémica pudiera administrarse a los pacientes el enantiómero (S) puro, la cantidad total de droga administrada podría reducirse significativamente. La comercialización de ciertos fármacos en forma racémica está prohibida (ejemplo: talidomida), ya que una de sus formas quirales posee efectos adversos. En el caso del naproxeno ninguna de las formas es tóxica, sin embargo la comercialización del producto enantioméricamente puro implicaría una menor dosificación evitando la acumulación innecesaria en le organismo y los efectos a largo plazo a los que conlleva. Además de la síntesis asimétrica por vía química, otra metodología utilizada para incrementar la fracción del enantiómero (S) en el naproxeno es la resolución enantiomérica del compuesto por vía enzimática. Debido a la alta selectividad de las lipasas, esta familia de enzimas es capaz de distinguir en forma eficiente entre los dos enantiómeros de la droga y esterificar uno de ellos a mayor velocidad. Dependiendo de la lipasa elegida para la síntesis, el producto obtenido estará enriquecido en el enantiómero (R) o en el (S). Las lipasas usadas más frecuentemente con este propósito son las lipasas de Candida rugosa y Rhizomucor miehei que catalizan

11 preferencialmente la esterificación del enantiómero (S); y la lipasa de Candida antarctica B, que esterifica preferencialmente el enantiómero (R). www.iaspectra.com/productos.php?id=2 www.uv.es/~bertomeu/material/museo/polarim.html Polarímetro de alta precisión y exactitud www.perkinelmer.com.ar/novedades/cromatografo.htm  CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA DE ALTA RESOLUCIÓN (HPLC) Y CROMATOGRAFÍA GASEOSA (GC) Las técnicas cromatográficas (basadas en la diferencia de afinidad del analito por la fase móvil o la estacionaria) son técnicas habiuales usadas para la separación y t posterior determinación de los enantiómeros de un compuesto. Entre ellas, se destacan por el número de aplicaciones HPLC y GC. Sin embargo también existen aportaciones interesantes de la cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) o la cromatografía de capa fina (CCF). A pesar del gran éxito de las técnica cromatográficasen el análisis quiral existen también algunas fuentes potenciales de error en la determinación de excesos enantioméricos: algunos analitos pueden invertir su configuración cuando interactúan con la fase estacionaria quiral o incluso, la matriz puede contener alguna especie interferente (quiral). En el campo de las separaciones quirales la técnica de electroforesis capilar (CE) ha cobrado gran importancia, conviertiéndose en una técnica madura cuya aplicación crece exponencialmente cada día. Las ventajas que ofrece la CE son: su alta eficacia en

12 la separación que permite discriminar pequeñas cantidades de la sustancia quiral, el selector quiral es de gran resolución y una combinación de varios selectores puden mejorarlo aún más, cabe mencionar también el consumo mínimo de muestras y reactivos. Cromatógrafo Líqudo de alta Resolución www.uclm.es/.../CatedraQA/imag/equipos7.jpg CROMATOGRAFO GASEOSO CLARUS 500 www.perkinelmer.com.ar/novedades/cromatografo.htm  RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) Esta técnica también pude ser utilizada para la determinación y cuantificación de naproxeno ya que en su estructura consta de átomos de hidrogeno (protio) y de manera tal de obtener espectros protiónicos de esta molécula. La RMN ha sido otra de las técnicas espectroscópicas usada en el análisis de sustancias quirales. Esta técnica no diferencia entre enantiómeros al menos que éstos hayan si o d convertidos en diastereoisómeros por reacciones con un reactivo quiral. De esta forma,

13 los picos idénticos que aparecen en el espectro de ambos enantiómeros, aparecen con un desplazamiento químico diferenteal formarse los diastereoisómeros. La relación molar de éstos (y, por lo tanto, de los enantiómeros) puede ser determinada por las intensidades relativas de los picos. La derivatización de enantiómeros con un auxiliar quiral para formar diastereoisómeros (método directo) es la opción más usada para la determinación de purezas ópticas mediante RMN en contra de los reactivos quirales lantánidos o los agentes quirales solvatantes que forman complejos diastereoisoméricos transitorios (método indirecto). Espectrómetro de RMN. www.uned.es/dpto-quim-org-bio/infraestructura.htm Este espectrómetro RMN, desarrollado por la empresa americana Varian fue instalado en el Pacific North West National Laboratory (EE.UU.) en marzo de 2002. Está equipado con el último superimán Wide-Bore 900 MHz/ 21.14 Tesla, que bate todos los récords mundiales de potencia magnética nunca antes vistos a escala comercial. ec.europa.eu/.../es/pur/03-02-pur01b.html  ESPECTROMETRÍA DE MASAS Esta es una técnica muy sensible, altamente selectiva y cuantitativa, pero sin embargo a diferencia de otras técnicas analíticas es destructiva. En realidad un Espectrómetro de Masas se utiliza acoplado a un HPLC pudiendose considerar al primero como un detector del HPLC, o bien considerar a este como una entrada al Espectrómetro de masas, ya que la sustancia al ser identificada debe tener un grado de pureza máximo y en este sentido la cromatografía es una herramienta fundamental.

14 Mediante esta técnica no solo podemos determinar la estructura molecular, su fórmula y grupos funcionales del naproxeno, sino también las relaciones isotópicas de los átomos que lo constituyen. Espectrómetro de masas para determinación de relaciones isotópicas. www.uma.es/scai/noticias/files/1798e88ecc24a5...  POTENCIOMETRÍA La potenciometría es un método electroquímico basado en la medición del potencial de celdas electroquímicas en ausencia de corrientes apreciables. El potencial de electrodo se relaciona con la concentración del analit mediante la ecuación de Nerst. o Para cuantificar naproxeno debe realizarse una potenciometría directa que implica la medición directa de un potencial de electrodo indicador a partir del cual se puede determinar la actividad (o concentración) de un ión activo (por ejemplo protones) por comparación con el potencial obtenido con soluciones estándares con el analito calibrado. En otras palabras realizaríamos una medición de pH. www.masso.com/content/view/31 /95/lang,es/ www.growspot.es/catalog/product_info.php/cPat...

15  MÉTODOS RADIOQUÍMICOS Estos métodos nos permiten determinar con alta sensibilidad, especificidad e incluso selectividad debida a la eliminación de las separaciones previas. Sin embargo el naproxeno no es una sustancia naturalmente radioactiva, pero mediante técnicas de derivatización se podrían sustituir hidrógenos (protio) de la estructura molecular por su isótopo Deuterio, o bien realizar una reacción química para generar un enlace éster o amida entre el grupo ácido del naproxeno y una sus tancia radioactiva. www.lanl.gov/orgs/pa/News/040698.html METODOLOGÍAS ELEGIDAS En función de la investigación teórica realizada en este trabajo se considera como técnica más apropiada para un laboratorio del primer mundo un HPLC, para lograr una adecuada separación (purificación),acoplado a un Espectrómetro de Masas que nos brinda información inequívoca de la estructura del compuesto.

16 HPLC acoplado a un espectrómetro de masas www.uco.es/.../scai/unidades/analisis/masas.htm En un laboratorio de recursos limitados la técnica a implementar sería TLC, que es una técnica accesible a cualquier laboratorio tipo, además está estandarizada por la USP www.chemistry.adelaide.edu.au/.../tlc.htm CONCLUSIÓN Las técnicas analíticas han evolucionado a través del tiempo para dar lugar a metodologías de última generación asentadas siempre en un fundamento teórico quele sirve de base. En realidad las modificaciones que sufren solo son avances tecnológicos que amplían su espectro de aplicaciones.

17 Durante el transcurso de la investigación hemos notado que hay ciertas metodologías analíticas de primera elección a las cuales recurren la mayoría de los investigadores, en cambio otras metodologías aplicables no tienen preponderancia. Cabe resaltar que la Polarimetría no está difundida para otro tipo de sustancia, sin embargo al ser el Naproxeno una moléculaquiral esta técnica adquiere cierta importancia. TÉCNICAS ANALÍTICAS TÉCNICAS ANALÍTICAS OFICIALES ALTERNATIVAS Cromatografía en Capa Fina (TLC) Polarimetría Espectrometría Infrarrojo (IR) Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) Espectrofotometría Ultravioleta (UV) Cromatografía Gaseosa (GC) Resonancia Magnética Nuclear (RMN) Espectrometría de Masas Potenciometría Métodos Radioquímicos LABORATORIO METODOLOGÍAS ELEGIDAS Laboratorio del primer mundo HPLC acoplado a un espectrómetro de masas Laboratorio de recursos limitados TLC BIBLIOGRAFÍA  USP 23 The United States Pharmacopeia. Nf 18 The National Formulary.  Remington Farmacia 20º edición tomo 2.  Smith/Reynard farmacología.  The Merck Index Twelfth Edition.  Clarke’s Isolation and Identification of Drugs.  http://www.tdx.cesca.esTESIS_UABAVAILABLETDX- 406103- 0 215825ivm05de14.pdf.

18  http://www.farmacia.unal.edu.coV30P87-92.pdf.  http://www.farmacia.unal.edu.coV35N1-05.pdf.  http://www.textoscientíficos.com/química/cromatografía/capa- ina. f  http://dpi.eq.ufrj.brciaiq_22CDformCrCongresopapers01f01f_213.pdf

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