MCS toxicology ITAL 2

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Published on January 15, 2009

Author: horseshoe

Source: authorstream.com

Sensibilità Chimica Multipla: Meccanismi Tossicologici e Approcci Terapeutici:  Sensibilità Chimica Multipla: Meccanismi Tossicologici e Approcci Terapeutici Martin L. Pall Professore Emerito di Biochimica e Scienze Mediche, Direttore della Ricerca, 10th Paradigm Res. Group Traduzione a cura dell’Associazione Malattie da Intossicazione Cronica e/o Ambientale (A.M.I.C.A.) www.infoamica.it Slide2:  Un ampio numero di gruppi di ricerca hanno proposto che la sindrome da stanchezza cronica (CFS), la fibromialgia (FM),la sensibilità chimica multipla (MCS) e, in alcuni casi la sindrome dello stress post-traumatico (PTSD) si sovrappongano e possano condividere un’eziologia (causa) comune. Queste patologie hanno: Sintomi comuni Molte persone hanno più diagnosi tra queste patologie Alcuni casi sono scatenati da fattori di stress di breve termine che inducono presumibilmente queste condizioni croniche. La sindrome del golfo mostra elementi delle quattro patologie. Slide3:  La nozione che CFS, MCS. PTSD and FM e altre patologie possano condividere un’eziologia comune è stata proposta da Miller,che ha chiesto: “Siamo di fronte ad una nuova teoria di malattia?" Toxicol Indust Health 1999;15:284-294 Slide4:  Per esempio, Buchwald e Garrity hanno concluso, in uno studio su pazienti con CFS, MCS e FM che: “nonostante le loro diverse diagnosi,i dati esistenti, sebbene limitati, suggeriscono che queste patologie possano essere condizioni simili se non identiche…" Arch Inter Med 1994;154:2049-2053. Slide5:  Donnay e Ziem hanno proposto che CFS, FM e MCS “possano semplicemente riflettere aspetti comuni di una sottostante condizione medica." J Chronic Fatigue Syndr 1999;5:71-80. Slide6:  La letteratura scientifica riporta che guarigioni complete da CFS e FM avvengono, ma sono relativmente rare. Solo i pazienti con CFS e FM possono guarire completeamente, sebbene questo avvenga di solito nel corso di anni. Guarigioni complete dalla MCS avvengono raramente, sebbene chi soffre di MCS riporta un miglioramento dei sintomi se riesce ad evitare le esposizioni alle sostanze chimiche che causano i sintomi. Slide7:  Molte delle informazioni in questa presentazione, ma non tutte, sono tratte dal mio libro ‘Explaining ‘Unexplained Illnesses’: Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Post-Traumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others’. Slide8:  Questa presentazione si concentra sulla MCS. Tuttavia, il confronto con queste altre patologie multiorgano è utile perché ognuna mostra un aspetto dei meccanismi delle altre. Una delle questioni più controverse riguardo la MCS è come possano sostanze chimiche diverse, coinvolte come agenti scatenanti della malattia e agenti che scatenano le reazioni di sensibilità, produrre una risposta comune nel corpo. Alcuni scettici sulla MCS, compreso Ronald Gots, dichiarano non può essere una risposta comune a una ampia gamma di sostanze chimiche. Dimostrerò che ha torto. Slide9:  Sostanze chimiche riportate come causa scatenante della MCS comprendono: Solventi organici e composti correlati. Pesticidi organofosfati o carbamati. Pesticidi organoclorine Pesticidi piretroidi ma anche: Idrogeno solforoso Monossido di carbonio Mercurio Azione Chimica nella MCS:  Azione Chimica nella MCS Slide11:  Sappiamo anche che membri di ciascuna delle quattro classi di sostanze chimiche, i solventi organici e le tre classi di pesticidi, negli esperimenti su animali, mostrano: Che è possibile abbassare notevolmente la loro tossicità nel corpo trattando con antagonisti del recettore NMDA. Questo mostra non solo che viene prodotto un aumento dell’attività del NMDA da queste sostanze, ma che questo aumento ha un ruolo importante nel produrre la risposta tossica nel corpo! Slide12:  Quali solo le altre tre sostanze chimiche che danno inizio a casi di MCS?? Anche queste sono note per avere proprietà tossicologiche simili: L’idrogeno solforoso, il monossido di carbonio e il mercurio (agendo attraverso il suo sottoprodotto, il metilmercurio) possono produrre un aumento dell’attività del NMDA; e si possono usare antagonisti del NMDA per abbassare la risposta a queste tre sostanze! Slide13:  Altre sei osservazioni confermano il ruolo del NMDA nella MCS: 1. I pazienti con MCS sono sensibili al glutammato monosidico e il glutammato è l’antagonista fisiologico dei recettori NMDA. Un allele del recettore del gene CCK-B che produce un aumento dell’attività del NMDA è associato ad un aumento di incidenza di MCS. E’ riportato in diverse osservazioni cliniche che l’antagonista del NMDA, il dextrometorfano, produce una risposta abbassata alle esposizioni chimiche nei pazienti con MCS. Bell e altri hanno proposto la sensibilizzazione nervosa come fattore chiave nella MCS ed noto che il probabile meccanismo alla base di questa sensibilizzazione nervosa, chiamato “potenziamento”, sia coinvolto nell’aumento dell’attività del NMDA. E’ stato dimostrato che un’elevata attività del NMDA svolga un ruolo essenziale in diversi modelli animali di MCS. L’elevata attività del NMDA sembra avere un ruolo anche nelle patologie associate, quali fibromialgia,sindrome da fatica cronica e sindrome da stress post-traumatico, con un’ampia evidenza riguardo la fibromialgia (Pall, 2006 e 2007a). Forte prova di una risposta tossicologica comune Slide15:  Da notare è che i recettori genetici delle varie sostanze tossiche appena discussi non sono recettori dei processi olfattivi. E’ stato ripetutamente affermato che la MCS sia una risposta agli odori, ma non è così! I soggetti affetti da MCS con le vie nasali bloccate reagiscono comunque alle sostanze chimiche. Alcuni pazienti con MCS soffrono di anosmia e non hanno del tutto il senso dell’olfatto. Nono sto affermando che il sistema olfattivo non sia danneggiato nella MCS, ma che il meccanismo alla base di questa malattia non è di tipo olfattivo. Slide17:  La teoria eziologica che presento si basa sull’ossido nitrico e sul suo prodotto derivante dall’ossidazione, il perossinitrito, che è un potente agente ossidativo. .NO + .OO- ONOO- Nitrito superossido perossinitrito ossido Circolo Vizioso dell’Ossido Nitrico e del Perossinitrito (Ciclo del NO/ONOO):  Circolo Vizioso dell’Ossido Nitrico e del Perossinitrito (Ciclo del NO/ONOO) Slide20:  Due meccanismi strettamente coinvolti nel circolo del NO/ONOO Disfunzione metabolica dell’energia mitocondriale: il Perossinitrito attacca un numero di componenti del mitocondrio, comprese varie proteine ferro-zolfo. Produce anche una carenza delle riserve di NAD/NADH attraverso la stimolazione della poli-ribosilazione dell’ADP. L’ossido nitrico inibisce l’attività dell’ossidasi del citocromo e la superossidasi può portare anche alla disfunzione mitocondriale. La sintesi dell’ossido nitrico non è compensata in caso di carenza di tetraidrobiopterina (BH4), che sintentizza il superossido a posto dell’ossido nitrico. Questo può portare ad un aumento della sintesi di perossinitrito, che ossida per risposta il BH4 (un potenziale circolo vizioso). Questo può essere la base del circolo NO/ONOO! Slide22:  Cinque principi 1. Fattori di stress a breve termine danno inizio a queste patologie multisistemiche stimolando l’ossido nitrico e altri elementi del circolo vizioso. L’aumento di NO e di perossinitrito dà inizio al circolo vizioso NO/ONOO che causa queste patologie croniche. I Sintomi e i segni di queste malattie sono causati dall’aumento degli elementi del circolo NO/ONOO: l’ossido nitrico, il superossido, il perossinitrito, l’NF-kB, lo stress ossidativo, l’attività vanilloide, l’attività del NMDA, ecc. La base biochimica del circolo è locale perché l’ossido nitrico, il superossido e il perossinitrito hanno emivita limitata nei tessuti biologici e perché i meccanismi positivi di risposta che mantengono attivo il circolo agiscono a livello cellulare. La terapia dovrebbe concentrarsi sulla regolazione del circolo NO/ONOO, piuttosto sulla cura sintomatica. Slide23:  Tabella 14-1 Principali Paradigmi di Malattia 1. Malattie infettive. 2. Malattie genetiche. 3. Carenze nutrizionali. 4. Disfunzioni ormonali. 5. Allergie. 6. Patologie autoimmunitarie. 7. Mutazione/Selezione Somatica (cancro). 8. Patologie ischemiche cardiovascolari. 9. Patologie amilidi (compresi prioni). 10. Patologie del circolo NO/ONOO Slide24:  Nel capitolo 3 del mio libro discuto i sedici sintomi e segni che si presentano in alcuni ma non in tutti i casi di queste quattro patologie (MCS, CFS, FM e PTSD), fornendo meccanismi plausibili per ciascuna patologia sulla base dell’azione di uno o più elementi del circolo NO/ONOO. Molti di questi sono riassunti sulle due prossime diapositive. Bisogna notare che questi meccanismi di produzione dei sintomi e segni sono meccanismi plausibili, sulla base di processi ben noti e ben descritti, ma non è ancora stato dimostrato chiaramente il modo in cui avvengono in queste malattie. Slide25:  Sintomi o Segni: Cause Proposte: Stanchezza Il Perossinitrico attacca il metabolismo dell’energia Disfunzione immun. Infiammazione. citochine, stress ossidativo, Bassa funz cellule superossidismutasi. NK Disfunzione dell’ Livelli elevati di ossido nitrico, basso metabolismo apprend.e memoria dell’energia nel cervello Intolleranza ortostatica Vasodilatazione mediata dall’ossido nitrico l’ossido nitrico influenza l’attività del SNC autonomo. Dolore (spesso multi- Ruolo di tutti gli elementi del circolo NO/ ONOO- Organo) Depressione Infiamm. citochine, ossido nitrico Slide26:  Sintomi e segni: Cause Proposte: Ansia Eccesso dell’attività del NMDA nella regione cerebrale dell’amigdala. Disturbi del sonno Infiammazione citochine; ossido nitrico; NF-kB Stress ossidativo Perossinitrito SPECT anomala Stress ossidativo mediato dal perossinitrito; efetti sul flusso sanguigno dell’ossido nitrico e del perossinitrito PET anomala effetti sul metabolismo dell’energia del perossinitrito; cambiamenti nel flusso sanguigno (vedere sopra) Slide27:  Ognuna di queste quattro patologie ha anche sintomi che sono considerati specifici per quella particolare malattia. Non mi soffermerò a discutere come i sintomi specifici di CFS, FM o PTSD possano avere origine dal circolo NO/ONOO, ma mi concentrerò su come i sintomi specifici della MCS possono essere prodotti. Ci sono molte questioni difficili riguardo le caratteristiche riportate nella MCS. Queste includono: Come possono le persone con MCS essere così estremamente sensibili ad una vasta gamma di sostanze chimiche, dell’ordine di 1000 volte di più delle persone normali? E come possono le esposizioni chimiche precedenti generare un livello così alto di sensibilità? Slide28:  Una delle maggiori novità nella comprensione della MCS deriva dal confronto del modello del circolo NO/ONOO, relativo a queste patologie, con il modello di sensibilizzazione nervosa della MCS sviluppato dalla Dr. Iris Bell (M.D., Ph.D., dell’Università dell’ Arizona). Bell ha dedotto che il meccanismo più importante della MCS fosse la sensibilizzazione nervosa nella regione dell’ippocampo del cervello. E’ la stessa regione che attiene alle funzioni dell’apprendimento e della memoria. L’idea che Bell ha sviluppato è che nelle sinapsi del cervello, I contatti tra neuroni, attraverso I quali l’uno stimola l’altro possano diventare sia ipersensibili che iperattivi in risposta alle esposizioni chimiche. L’idea di base in questo caso è che questo processo di sensibilizzazione nervosa, che è coinvolto in modo specifico nella funzione di apprendimento e di memoria, sembra attivarsi in modo massiccio nella MCS. Slide29:  Il meccanismo principale della sensibilizzazione nervosa è conosciuto come Potenziamento (della risposta nervosa) a Lungo Termine (LTP). LTP è noto per essere coinvolto nell’aumento dell’attività del recettore NMDA, aumento del calcio intracellulare, dell’ossido nitrico e anche del superossido. Si vede, perciò, immediatamente una relazione importante tra il meccanismo del ciclo NO/ONOO e il meccanismo di sensibilizzazione nervosa sviluppato da Bell. Dato che le sostanze chimiche aumentano l’attività dell’NMDA, si può vedere come le stesse riescano a stimolare enormemente il meccanismo di potenziamento a lungo termine. Molti degli elementi del ciclo NO/ONOO hanno un ruolo nel LTP, inclusa l’attività del NMDA, del calcio intracellulare, dell’ossido nitrico e del superossido. Un diagramma ipersemplificato del comportamento di alcuni di questi potete vederlo nella prossima diapositiva. Slide30:  Stimolazione di Rilascio di Neurotrasmettitori (cellule presinaptiche) Stimolazione del NMDA (cellule postsinattiche) Aumento dell’Ossido Nitrico Aumento del Perossinitrito Carenza di ATP (energia) Messaggero di Fondo Ciclo della Sensibilizzazione Nervosa Slide31:  Ci sono 7 meccanismi che possono avere un ruolo importante nel causare la sensibilità chimica riportata nella MCS: Azione chimica di aumento dell’attività del NMDA nelle regioni cerebrali dove il circolo NO/ONOO è già super-regolato a causa di precedenti esposizioni chimiche. L’Ossido nitrico che agisce come un messaggero remoto, aumentando la stimolazione del NMDA. Il Perossinitrito che agisce per abbassare il metabolismo dell’energia, producendo un aumento della sensibilità del NMDA alla stimolazione. Il Perossinitrito agisce per abbassare il metabolismo dell’energia producendo un trasporto minore di glutammato, portando ad un aumento della stimolazione del NMDA. L’Ossido nitrico agisce inibendo il metabolismo delle sostanze chimiche regolato dal citocromo P450 portando ad un maggior accumulo di sostanze chimiche. Il Perossinitrito produce la rottura della barriera ematoencefalica, permettendo l’accesso delle sostanze chimiche nel cervello. I fattori ossidativi e il superossido incrementando l’attività vanilloide, producono un incremento di sensibilità verso i solventi organici. Slide32:  Il Dr. William Meggs, medico della Facoltà di Medicina nel Nord Carolina ha descritto gli studi che lui e altri hanno intrapreso mostrando la sensibilità chimica in altre regioni del corpo. Questa sensibilità periferica si ritrova nei polmoni, nelle vie aeree superiori, nella pelle e nel tratto gastrointestinale. Queste risposte di sensibili hanno inizio a seguito di esposizioni chimiche precedenti e tali sostanze chimiche coinvolte sono simili a quelle coinvolte nella sensibilità centrale (cervello). Questo suggerisce una analogia tra i due meccanismi. Alcuni pazienti con la MCS hanno reazioni in tutti questi organi periferici mentre altri no. Meggs e anche Heuser hanno riportato due meccanismi aggiuntivi coinvolti in queste sensibilità periferiche chiamati infiammazione neurogenica e attivazione dei mastociti. Entrambi sono compatibili con il meccanismo del circolo ON/ONOO. Slide33:  Ci sono molti diversi tipi di evidenze a supporto del meccanismo del circolo NO/ONOO nella MCS: Ci sono 13 tipi distinti di evidenze, sottolineate sopra, per le quali l’eccessiva attività del NMDA, svolge un ruolo determinante, soprattutto nel mediare le attività chimiche nella MCS. Ci sono 12 tipi distinti di evidenze per un ruolo dell’ ossido nitrico, del perossinitrito e/o dello stress ossidativo nella MCS. Pall e Anderson hanno evidenziato 12 tipi distinti di evidenze che suggeriscono che i solventi organici e altri composti possono agire attraverso il recettore TRPV1 (vanilloide) nella MCS. Ashford e Miller hanno descritto10 sconvolgenti similitudini tra la sensibilizzazione nervosa e la MCS, ognuna di queste può essere presa come evidenza di un ruolo della sensibilizzazione nervosa. Ci sono due tipi di evidenze per un ruolo di infiammazione biochimica. Ci sono, perciò, 49 diversi tipi di evidenze che supportano questo modello di MCS. Slide34:  C’è una qualche proprietà che si possa misurare e che possa distinguere chiaramente i pazienti di MCS dagli altri? Bell (in Arizona) ha riportato cambiamenti nelle caratteristiche del EEG in risposta ad esposizioni a basse dosi. Kimata (in Giappone) ha riportato cambiamenti nei livelli di NGF e di istamina che possono essere specifici nella MCS. Millqvist (in Svezia) ha riportato un aumento della sensibilità con tosse alla capsacina nei pazienti con MCS. Shinohara (in Giappone) ha riportato reazioni di ipersensibilità chimica e Joffres (in Canada) ha riportato cambiamenti nella conducibilità della pelle con esposizioni a basse dosi. Ci sono diversi studi basati su misurazioni del lavaggio nasale che dimostrano che gli individui con sensibilità chimica rispondono all’esposizione chimica con l’aumento dei marker infiammatori. Ciascuno di questi cambiamenti può essere specifico nei pazienti di MCS e ciascuno è compatibile con il modello del circolo NO/ONOO. Questi dovrebbero essere considerati come possibili “biomarkers specifici” nella MCS. Slide35:  Therapia: Quasi tutti gli studi rilevanti di trial clinici sono stati condotti su pazienti con CFS e/o FM, piuttosto che con MCS. Questi studi, tuttavia, hanno fornito prove sostanziali importanti a supporto del meccanismo del circolo NO/ONOO. E’ stato riportato che, i flavonoidi antiossidanti, per esempio, come l’estratto di Ecklonia cava e l’ascorbato danno giovamento dimostando che lo stress ossidativo ha un ruolo causale sostanziale in queste malattie. Allo stesso modo è stato dimostrato che gli antagonisti del NMDA aiutano; il magnesio abbassa l’attività del NMDA e la pregabalina è un agente che abbassa indirettamente l’eccitotossicità, compresa l’attività NMDA. Tutte queste evidenze forniscono la prova inequivocabile che l’eccesso di attività del NMDA ha un sostanziale ruolo causale. Slide36:  E’ stato dimostrato che gli agenti che riducono la disfunzione del metabolismo mitocondriale (energia) sono utili, tra cui l’acetil-carnetina/carnetina e il Coenzima Q10; anche l’ossigeno iperbarico e D-ribose probabilmente sono di aiuto. Si può osservare che anche la disfunzione mitocondriale ha un ruolo causale importante in queste patologie. E’ stato dimostrato nei trial clinici che l’idrossicobalamina, potente oppositore dell’ossido nitrico è stato utile nei pazienti con CFS; c’è la prova che non agisce per contrastrare una carenza di vitamina B12, suggerendo che possa agire nell’abbassare I livelli dell’ossido nitrico. E’ stato dimostrato nei trial clinici che l’olio di pesce sia di aiuto ed è noto che sia effettivamente un antiinfiammatorio abbassando l’induzione di iNOS e la sintesi di ecosanoidi infiammatori; ciò suggerische che l’eccessiva infiammazione svolga un ruolo importante. Slide37:  E’ stato dimostrato in quattro trial clinici sulla CFS e in uno sulla MCS, che dosi elevate di acido ascorbico per endovena siano di aiuto. E’ noto anche che alte dosi di acido folico, testato in un trial clinico possano aiutare a restaurare I livelli di BH4, suggerendo che la carenza di BH4 svolga un ruolo causale sostanziale. In conclusione, I trial clinici, molti dei quali sulla CFS e la FM e uno sulla MCS, forniscono la prova dei ruoli causali di questi parametri: stress ossidativo, eccessiva attività del NMDA, disfunzione mitocondriale con prove poco evidenti sebbene suggestive di un ruolo causale emerso da questi studi insieme al ruolo dell’ossido nitrico, delle risposte infiammatorie e della carenza di BH4. E’ difficile osservare come ciò potrebbe essere vero senza il circolo del NO/ONOO o di qualcosa di molto simile come meccanismo causale di questo gruppo di patologie. Slide38:  Nel mio libro tratto di cinque differenti protocolli messi a punto da diversi medici e scienziati che hanno usato da 14 a 18 agenti/classi di fattori che sono indicati come cause di abbassamento del circolo biochimico del NO/ONOO. Questi sembrano essere più responsabili degli agenti singoli cui abbiamo discusso in precedenza. Tuttavia, dalle descrizioni pubblicate sembra che ancora siano lontani dal curare queste malattie. Desidero discutere di un protocollo ulteriore che ho sviluppato con l’Allergy Research Group, un protocollo per aiutare l’alimentazione che è costituito da supplementi nutrizionali da banco. Contiene 22 diversi agenti che abbassano il circolo biochimico del NO/ONOO. Di seguito c’è una descrizione di considerazioni inedite, frutto di osservazioni cliniche di medici, così come da racconti aneddotici – come per tutte le informazioni di questo tipo bisogna considerarle con un certo scetticismo. Slide39:  Circa l’80/85% dei pazienti sembra rispondere positivamente al protocollo. Questa percentuale sembra essere simile per i pazienti di CFS, FM, per quelli di MCS o per quelli che soffrono di malattie multiple. Generalmente, i miglioramenti si mantengono nel tempo in coloro che continuano il protocollo e i peggioramenti sono rari. L’entità del miglioramento varia da paziente a paziente da coloro che hanno apprezzabili miglioramenti entro tre settimane o meno, a coloro che richiedono più tempo per vedere dei piccoli miglioramenti e altri ancora per i quali non si vede alcun miglioramento. Sorprendentemente, molti malati da decine di anni o molti che hanno patologie molto serie rispondono bene al protocollo. Alcuni di questi rispondono in modo piuttosto rapido. Quelli che hanno alti livelli di mercurio nel corpo non tollerano il protocollo, presumibilmente perchè da 4 a 7 delle pillole contengono l’acido alfa-lipoico, un agente che notoriamente mobilizza il mercurio. Slide40:  Consiglio di iniziare con una delle sette combinazioni di supplementi per tre giorni al fine di determinare se ci sia una qualche difficoltà nel tollerarla prima di aggiungerne una seconda per ulteriori tre giorni e così via. In questo modo, se c’è un problema a tollerare una certa combinazione di supplementi si può interromperla. Non sorprende che la scarsa tolleranza degli integratori è più frequente nei pazienti con MCS ma, anche quando due, tre o addiruttura quattro supplementi non sono tollerati si notano dei miglioramenti prodotti da quelle parti del protocollo tollerate. Credo che per avere una buona risposta clinica, sia molto importante evitare fattori di stress che possono invece alzare il circolo NO/ONOO. Nel gruppo MCS, chiaramente l’esposizione chimica rappresenta il fattore di stress più importante, ma anche allergeni – compresi i cibi – e lo stress psicologico possono svolgere un ruolo. Altre malattie mettono in campo altri fattori di stress. Slide41:  In generale, anche se miglioramenti positivi e prolungati sembrano essere la regola, non osserviamo ancora un numero sostanziale di casi trattati per periodi di sei mesi, un anno. Ciononostante, se comprendiamo adeguatamente il circolo NO/ONOO, dovremmo essere in grado di ottenere una cura duratura con un protocollo progettato in modo più appropriato. Perchè non lo abbiamo? La mia ipotesi di lavoro è che i due punti centrali - le reciproche interazioni di perossinitrito e la carenza del BH4 - non siano stati adeguatamente trattati. perossinitrito carenza del BH4 Ci sono agenti vocati a contrastare questi due fattori, ma non è chiaro quanto bene facciano il loro lavoro!! Slide42:  La mia scelta per un approccio che possa adeguatamente regolare questi due fattori è: alte dosi di acido ascorbico in flebo (vitamina C) un agente che può agire in tre modi per aiutare a regolare questi fattori (notare il trial clinico riguardo descritto precedentemente) L’acido ascorbico contrasta il perossinitrito sebbene non sia chiaro come si ottengano livelli normali dall’assunzione orale di acido ascorbico. Comunque le flebo di acido ascorbico possono aumentare I livelli di 30 volte o più e questo può essere molto più efficace!! 2. Il prodotto dell’ossidazione generato dal perossinitrito, a partire dal BH4 è il BH3 che può essere metabolizzato in BH4 dall’acido ascorbico – di nuovo dosi elevate possono essere particolarmente efficaci! 3. Alte dosi di acido ascorbico generano perossido di idrogeno nel corpo che stimola l’enzima GTPcicloidrolase I che è il primo enzima e quello che limita la percentuale della sintesi ex novo del BH4. Si può in questo modo incrementare la disponibilità di BH4. Slide43:  A causa della spiacevole possibilità che un paziente con alti livelli di ferro risulti con buona probabilità sensibile ad alte dosi di acido ascorbico, bisogna sottoporre I pazienti a test della saturazione delle trasferine prima di iniziare il trattamento. E’ verosimile che possa essere molto utile aggiungere alle alte dosi di acido ascorbico in flebo altri integratori compresa l’drossicobalamina per contrastare l’ossido nitrico e il glutatione ridotto per fornire un supporto antiossidante. Vorrei sottolineare che penso che un alta dose di acido ascorbico in flebo dovrebbe essere usata insieme ad un protocollo nutrizionale in modo da contribuire ad abbassare altre parti del circolo NO/ONOO. Slide44:  Evidenze: Quante evidenze si riscontrano a supporto del circolo ON/ONOO nel meccanismo della MCS? Nel mio articolo nel FASEB Journal, ho descritto 10 tipi di evidenze sul ruolo dell’aumento dell’ossido nitrico e del perossinitrito nella MCS. Queste variavano da prove che i solventi organici possono produrre aumento dell’ossido nitrico, prove dello stress ossidativo (presumibilmente dal perossinitrito), prove su modello animale per un ruolo causale importante dell’ossido nitrico e evidenze per un importante ruolo del NMDA (è noto che la stimolazione del NMDA produca un aumento dell’ossido nitrico e del perossinitrito). Ulteriori evidenze recenti, come avete notato, mettono in correlazione ciascuna classe chimica degli agenti scatenanti (la malattia) con l’aumento dell’attività del NMDA e perciò dell’ossido nitrico e del perossinitrito. La rottura della barriera ematoencefalica riportata nella MCS, presumibilmente causata dal perossinitrito, è un dodicesimo tipo di evidenze. Slide45:  Ashford e Miller nel loro importante libro sulla MCS del 1998 fanno una lista di 10 “scioccanti similitudini” fra MCS e sensibilizzazione nervosa, ognuna a riprova del ruolo della sensibilizzazione nervosa nella MCS. Il Dr. Julius Anderson e io abbiamo fornito, nel nostro studio sul recettore TRPV1 (vanilloide) 12 tipi di prove che lo vedono implicato nella MCS. 13 tipi di evidenze implicano l’aumento dell’attività del NMDA. Ci sono oggi almeno 47 tipi di evidenze, ognuna a dimostrazione di importanti caratteristiche del meccanismo della MCS basato sul circolo NO/ONOO. Slide46:  Un meccanismo simile a quello del circolo del NO/ONOO-deve essere giudicato, non solo dall’evidenza che può supportarlo, ma anche come un modello esplicativo. Può spiegare i profili frammentati di quello che pensa di descrivere? Nel caso dobbiamo chiederci, il meccanismo del circolo NO/ONOO quanto chiarisce ciascuna delle caratteristiche più controverse della MCS? Il meccanismo basato sul circolo NO/ONOO è estremamente efficace come modello esplicativo della MCS. Entriamoci un passo alla volta. Slide47:  Come possono le quattro classi di sostanze chimiche implicate nella MCS dare inizio a queste patologie e far esplodere i sintomi della sensibilizzazione? Ognuna di loro agisce attraverso dei noti percorsi per produrre un aumento dell’attività del NMDA che produce, di conseguenza, un aumento dell’ossido nitrico e del perossinitrito. Perchè i pazienti con MCS sono così estremamente sensibili alle sostanze chimiche, nell’ordine di mille volte di più delle persone normali? A causa dell’azione di sei distinti meccanismi; cinque riguardano l’ossido nitrico o il perossinitrito e il sento riguarda il superossido. E’ la combinazione di questi meccanismi che agendo insieme producono questo grado estremo di sensibilità. Slide48:  Ci sono anche cinque specifici questioni che devono essere risolte. Di molte non abbiamo ancora discusso. Le possibili, risposte specifiche da parte dei pazienti con MCS alle sostanze chimiche, di cui ho discusso come possibili biomarkers possono essere spiegate come correlate al meccanismo del circolo NO/ONOO. Anche il ruolo di aspetti quali l’infiammazione neurogenica e l’attivazione dei mastociti nella sensibilità periferica è compatibile con questo meccanismo documentato nel mio articolo sulla MCS nell’Environmental Health Perspective. Si possono spiegare anche i cambiamenti nel metabolismo delle porfirine nei pazienti con MCS con questo meccanismo sempre nell’articolo sopra citato. Slide49:  Il ruolo delle tossine delle muffe come causa scatenante la MCS non è mai stato spiegato. Anderson e io abbiamo proposto che poichè è noto che alcune tossine delle muffe stimolano il recettore TRPV1, quella muffa potrebbe agire tramite quel percorso in questo processo. Il recettore vanilloide, inoltre, spiega il fenomeno di desensibilizzazione/mascheramento nella MCS (discusso anche nell’articolo di Pall e Anderson). Slide50:  Perchè i quattro tipi di malattie MCS, CFS, FM e PTSD sono così spesso diagnosticate nello stesso paziente? (Perchè c’è una comorbidità?) Perchè condividono una causa – il circolo NO/ONOO. Perchè queste patologie sono tutte croniche? Perchè il circolo NO/ONOO è un circolo vizioso che agisce all’infinito. Come vengono generati i sintomi e i segni di queste malattie? Sono prodotti dall’azione degli elementi del circolo NO/ONOO. Perchè c’è una grande variabilità di sintomi da paziente a paziente? Per la variazione nella distribuzione nei tessuti della biochimica che è alla base della malattia. Pazienti diversi hanno diverse parti del corpo danneggiate e per questo motivo si diversificano i sintomi. Slide52:  1. Acufene 2. Sindrome da radiazioni 3. Sclerosi Multipla (MS) 4. Autismo 5. Sindrome da affaticamento 6. Sindrome associata a impianti di silicone. 7. Atrofia di Sudeck. 8. Nevralgia post erpetica 9. Chronic Whiplash Associated Disorder 10. Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) Morbo di Parkinson 12. Morbo di Alzheimer 13. Asma 14. Sindrome dell’intestino irritabile. Altre patologie dal mio libro sul circolo NO/ONOO. Slide53:  1. Acufene 2. Sindrome da radiazioni 3. Sclerosi Multipla (MS) 4. Autismo 5. Sindrome da affaticamento 6. Sindrome associata a impianti di silicone. 7. Atrofia di Sudeck. 8. Nevralgia post-erpetica 9. Chronic Whiplash Associated Disorder 10. Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) Morbo di Parkinson 12. Morbo di Alzheimer 13. Asma 14. Sindrome dell’intestino irritabile. Anche le patologie colorate in giallo hanno inizio a causa di esposizioni a solventi e pesticidi. Slide55:  Tavola 14-1 Paradigmi principali di malattia. 1. Malattie infettive. 2. Malattie genetiche. 3. Malattie da carenze nutrizionali. 4. Malattie da disfunzioni ormonali. 5. Allergie. 6. Malattie autoimmuni. 7. Mutazioni/Selezioni somatiche (cancro). 8. Ischemie cardiovascolari. 9. Malattie Amiloidi (inclusi I prioni). 10. Malattie del circolo NO/ONOO.

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Proceedings MEA Meeting 2008 - NMI ...

MEA Meeting 2008 July 8–11, ... Italy 2 Department of Neuroscience and Brain Technology, ... 2 Multi Channel Systems MCS GmbH, ...
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Multiple Chemical Sensitivity Syndrome - American Family ...

Multiple chemical sensitivity (MCS) has been described under various names since the 1940s.1, 2 MCS syndrome is characterized by the patient's belief that ...
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