M11L7.1_Medicina personalizada postgenónica_Gloria Sabater pptx

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Published on February 28, 2014

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PowerPoint Presentation: Medicina Personalizada POSGENÓMICA Dra.Gloria Sabater Dr. Juan Sabater MÓDULO 11: ANTIAGING Titulo: Medicina personalizada postgenónica I Autor : Gloria Sabater PowerPoint Presentation: “ Medicina Genómica ” es el uso de información y tecnologías derivadas de la descodificación del genoma humano para: determinar el riesgo y la predisposición, el diagnóstico y pronóstico, y la selección y priorización de opciones terapéuticas . En el año 2005 , se presentó el trabajo , dirigido por el Prof. Francis de Watson en un 98% de realización , habiendo identificado unos 25.000 genes , estableciendo que el genoma humano está formado por 3.200 millones de pares de bases Personalized Medicine: A Search for Tailored Therapeutics Medicina Personalizada Genómica: Definición PowerPoint Presentation: Es un planteamiento de medicina preventiva a medida de cada persona, basado en datos cientificos de medicina predictiva , derivados del conocimiento de su genoma , es decir de sus genes y los productos derivados de los mismos: mRNA, proteínas y metabolitos Medicina Personalizada Genómica Se dispone ya de muchos conocimientos aplicables en la práctica dentro del concepto de “ Medicina de la evidencia ”. La falta de formación de los médicos en estos conocimientos , impide que este enorme avance científico beneficie a los pacientes PowerPoint Presentation: En el año 2008 El Consejo Asesor de Ciencia y Tecnología del Presidente de los EEUU, hizo un informe sobre: Prioridades en Medicina Personalizada PowerPoint Presentation: Gráficos cortesía del Dr. Damien Gruson Current care disease development, years Life quality & improvement capacity Appearance of symptoms Desirable care disease development, years Life quality & improvement capacity Appearance of symptoms Qué es lo que se pretende con a aplicación de la genómica PowerPoint Presentation: Problemas que dificultan la aplicación de la MP 1.- Problemas cientificos = Medicina de la evidencia Que haya evidencia del valor de los marcadores para ser aplicables a nivel individual y no solamente sean válidos para estudios poblacionales. 2.- Problemas económicos En todo acto sanitario hay que tener en cuenta el ratio coste/beneficio . Actualmente, debido a su escasa demanda, los precios son altos. Proponemos basarse en pruebas concretas para procesos concretos , para la práctica clínica del día a día, más que en grandes perfiles muy costosos que a veces son de difícil interprectación práctica a nivel individual. 3.- Formación de los médicos En general, los médicos no tienen formación sobre las posibilidades que aporta el conocimiento del genoma humano . Es imprescindible una política de formación post- grado muy amplia PowerPoint Presentation: Medicina Preventiva Medicina Preventiva + marcadores biológicos Medicina Predictiva Conocimiento del Genoma Humano Año 2003-5 Medicina Personalizada Genómica Evolución de la Medicina Preventiva PowerPoint Presentation: Conferencia Dr. J. Vonderscher, responsable mundial de investigación traslacional del Grupo Roche. Symposium ROCHE 19 Nov 2009 Sevilla PHC = Personalized Health Care PowerPoint Presentation: El genotipo indica que es lo que puede suceder, pero no predice exactamente lo que va a suceder Concepto Epigenética Estilo de vida PowerPoint Presentation: Las claves de un envejecimiento saludable PowerPoint Presentation: Prevenir está bien. Pero saber lo que hay que prevenir está mucho mejor Tampoco tiene sentido hacer Medicina Preventiva “de todo” a “todos” Hay que seleccionar los grupos de patologías susceptibles a ser aplicadas a grupos de población, como consecuencia de: Su historia familiar, hábitos de vida, edad o resultados de pruebas analíticas de chequeos y en casos de polimedicación Concepto www.wired.com/.../magazine/ 1605/st_essay_f.jpg PowerPoint Presentation: MEDICINA PREGENÓMICA Síntomas clínicos Pruebas diagnósticas Tratamiento según protocolo MEDICINA GENÓMICA Estudio de SNPs adecuados Detección preclínica de riesgo Predicción de riesgos Medicina Preventiva personalizada Evitar-retrasar la aparición de síntomas La genómica no marca necesariamente un destino, no “sentencia” solamente evalua un riesgo PowerPoint Presentation:  SNP (single nucleotide polymorphism) CGATTCAGA C T ATTCAGA delección inserción duplicación Frecuencia > 1% X 2 Concepto de SNP Cambio de una sola base por otra PowerPoint Presentation: SNPs Un SNP ocurre cada 300-3000 pares de bases, si se comparan los genomas de dos personas no emparentadas El genoma haploide (23 cromosomas) tiene 3.200 millones de pares de bases Dos personas no parientes difieren en aproximadamente menos del 0.1% de sus pares de bases A efectos clínicos prácticos, se estudian los polimorfismos que afectan a más de un 1 % de la población PowerPoint Presentation: No vestir de confección “ pret a porter ” sino a medida……… con un buen sastre Concepto Sí a los protocolos pero… Individualizados según el genoma del paciente PowerPoint Presentation: 1.- Cada persona es genéticamente única . Con la descodificación del genoma humano se pueden cononocer sus SNPs . 2.- La mayoría de SNPs per se no producen ninguna patología , pero pueden condicionar respuestas variables frente a xenobióticos . 3.- Se dispone ya de bancos de datos que relacionan muchos SNPs con una respuesta normal o anormal . 4.- Como consecuencia de ello , hay ya medicina de la evidencia en relación a determinados SNPs y respuestas frente a agentes medioambientales y susceptibilidad a enfermedades . Bases en que se apoya Medicina Personalizada: PowerPoint Presentation: 1.- Nutrición: Nutrigenética 2.- Riesgo cardiovascular 2.1.- Perfil Lipídico 2.2.- Riesgo de trombosis 2.3.- Riesgo de hipertensión 3.- Riesgo de Osteoporosis 4.- Estrés ambiental 5.- Perfil “amplio” ligado al Antiaging 6.- FARMACOGENÉTICA Que grupos de patologías..? Sin ser limitante se debería dar preferencia a: PowerPoint Presentation: Selección de la población de riesgo Más información e individualización de riesgos Cuantificación del riesgo Mayor sensibilización del paciente Mayor y mejor seguimiento de las recomendaciones Posibles implicaciones familiares Importancia de la MedicinaPersonalizada PowerPoint Presentation: Corrección de factores de estilo de vida Implementar medidas preventivas Implementar medidas de diagnóstico precoz Inicio precoz del tratamiento Predecir respuesta o efectos adversos del tratamiento Consecuencias de la Medicina Personalizada PowerPoint Presentation: 1.- Que se puedan tomar decisiones médicas más informadas y más adaptadas a la biología del paciente . 2.- Mayor probabilidad de obtener mejores resultados , debido a la aplicación de terapias y/o hábitos de vida de acuerdo con la respuesta del paciente . 3.- En el caso de fármacos menos riesgo de reacciones adversas y mayor respuesta al tratamiento . 4.- Mejor planificación de la prevención , y en edades no standard sino de acuerdo con el riesgo del paciente . 5.- Ahorro de gasto sanitario . Ventajas de la Medicina Personalizada PowerPoint Presentation: El fenotipo es una interacción de genes y estilo de vida Su genoma Su Estilo de vida Usted PowerPoint Presentation: Farmacogenética es la ciencia que estudia las acciones e interacciones entre los fármacos en cada personal a nivel individual, en función de su genoma Es decir, estudia las respuestas diferentes que cada persona tendrá frente a un mismo fármaco, en tanto que la FARMACOGENÓMICA estudia, los efectos de los fármacos respecto a la expresión genética Ejemplo de aplicaciónes: Farmacogenética “El medicamento adecuado, a las dosis necesarias para cada persona, según sus genes” PowerPoint Presentation: Efectos de los medicamentos No hacen efecto Efecto terapéutico Toxicidad Dosis y Genética PowerPoint Presentation: La mayoría de l as moléculas farmacológicamente activas son lipofílicas y siguen no-ionizadas o parcialmente ionizadas a pH fisiológico. La Biotransformación significa que un compuesto xenobiotico o endobiotico líposoluble será transformado enzimáticamente en metabolitos polares , solubles en agua, y excretables. El órgano principal para la biotransformación de la droga es el hígado . Title: Overview of enzymes of drug metabolism. Author:Meyer, U A Citation:J.Pharmacokinet-Biopharm. 1996 Oct; 24(5): 449-59 Concepto de Biotransformación PowerPoint Presentation: Proceso de Biotransformación La biotransformación (o destoxificación), son una serie de reacciones enzimáticas que convierten xenobióticos entre ellos fármacos , no polares, en sustancias polares fácimente eliminables por orina o heces PowerPoint Presentation: Rutas de la Biotransformación PowerPoint Presentation: P450: presencia en la naturaleza El P450, constituye una superfamilia enzimática Se han descrito 74 familias, de las cuales 14 están presentes en mamíferos, y éstas a su vez comprenden 26 subfamilias, de las que 20 se han identificado en el genoma humano En la especia humana, las familias 1, 2 y 3 son las involucradas en el metabolismo de fármacos Otras están involucradas en el metabolismo de esteroides, ácidos grasos, prostaglandinas, Vits A - D carcinógenos, pesticidas y alcaloides PowerPoint Presentation: Polimorfismos en las enzimas (CYP450) Normal wt/wt SNP : wt/m SNP : m/m Desde un punto de vista genético la población no es idéntica. Los tratamientos hay que personalizarlos para cada paciente Involucradas en el metabolismo de fármacos PowerPoint Presentation: Debido a los polimorfismos, una misma dosis de un fármaco puede dar resultados muy diferentes En los enzimas Fase I y Fase II A.- Personas normales: wt / wt : metabolizan el 70 % del fármaco B.- Personas mutación wt /m: metabolizan el 35% del fármaco C.- Personas mutación m/m: metabolizan el 1% del fármaco Consecuencias: no efecto farmacológico o efectos tóxicos o interacciones con otros fármacos Estas variaciones se producen también por los polimorfismos de las proteínas transportadoras y de los receptores Consecuencias de los polimorfismos PowerPoint Presentation: Mean plasma concentrations of nortriptyline after a single 25-mg oral dose are shown. Subjects with 0, 1, 2 , 3, or 13 functional CYP2D6 genes . Guttmatcher AE et al N Engl J Med (2009), 348(6): 529-37 CYP2D6-SNPs and nortriptyline plasma concentration PowerPoint Presentation: Plasma isoniazid concentrations were measured in 267 subjects six hours after an oral dose. The bimodal distribution in the rate of acetylation is due to genetic polymorphisms within the N- acetyltransferase 2 gene. Guttmatcher AE et al N Engl J Med (2009), 348(6): 529-37 Phase II enzymes: NAT2 PowerPoint Presentation: Un ejemplo vale más que mil explicaciones PowerPoint Presentation: Caso clínico Paciente de 62 años. Solo toma Ac. Valproico Empieza una patología con tos, fiebre, disnea INGRESA EN UN HOSPITAL Equilibrio ácido base con pO2 baja (56 mmHg) Radiología compatible con neumonía bilateral limitada a los lóbulos inferiores Se toma muestra broncoalveolar para cultivo. Salió negativo para Pneumocystis carinii, pero positivo para levaduras Se le pone tratamiento de: Codeina para la tos Antibióticos (oral): Ceftriaxone, Claritromicina y Voriconazol PowerPoint Presentation: Caso clínico 1: respuesta al tratamiento Al cuarto día: Rápido deterioro de la conciencia Pupilas mióticas, sin déficits focales Escala de coma “Glasgow” de nivel 6 No abre los ojos No hay respuesta verbal No hay respuesta de miembros después de una estimulación dolorosa. pO2 de 56 mm Hg y pCO2 de 80 mm Hg Se transfiere a una UCI PowerPoint Presentation: Caso clínico 1: respuesta al tratamiento En la UCI se intuba y se obtiene un pO2 de 68 mm Hg y pCO2 de 56 Pero no mejora su situación de coma Se sospecha de algún efecto ligado a la Codeína , se manda sangre a un lab de toxicología Se le administra Naloxona (i.v. 2 x 0.4 mg) El paciente mejora ostensiblemente a las seis horas ANALISIS TOXICOLÓGICO ng/ml Codeina 114 (13 - 75) Codeina-Glucrónido 361 (700 – 1670) Morfina 80 (1 – 4) Morfina-3-glucurónido 136 (1 – 13) Morfina-6-glucurónido 580 (8 – 70) PowerPoint Presentation: Caso clínico 1: Estudio farmacogenético Estudio farmacogenético de las enzimas del Citocromo p450 El genotipado del CYP 2D6 muestra la presencia de 3 alelos funcionales, lo que supone un genotipo de duplicación, con una gran aumento de su actividad enzimática Los demás CYP fueron normales, incluido el CYP3A4 La Claritromicina y el Variconazole son inhibidores del CYP 3A4 PowerPoint Presentation: Gasche et al NEJM (2004); 351:2827-31 Caso clínico 1: Explicación de lo ocurrido En condiciones normales la codeína se metaboliza un 10 % en morfina y un 90 % vía CYP3A4, a norcodeína y C-glucurónido En este paciente, se inhibió la vía mayoritaria por acción de los dos antibióticos y se metabolizó casi toda a la vía de morfina potenciado por el polimorfismo de CYP 2D6 que tenía rápido Conclusión: Intoxicación opiácea por SNP del paciente más interacciones PowerPoint Presentation: Características del acenocumarol (Neo-Sintrom®): Su vida media es de 9 horas. La actividad mg a mg es mayor que la warfarina; es decir, una tableta de 5 mg es menos activa que una tableta de 4 mg de Neo-Sintrom. Por lo que su equivalencia a Coumadin® no puede ser tableta a tableta. Características de la warfarina (Coumadin®): Su vida media es de 42 horas. La estabilización y desaparición del efecto anticoagulante es más lento que con el Neo-Sintrom, sin embargo, tiende a ser más estable en el tiempo, obteniéndose un mayor número de controles en rangos terapéuticos. El coeficiente de conversión orientativo para inicio de terapéutica es 2.00. La mitad de la dosis calculada para Warfarina es la equivalente para el Acenocumarol Acenocumarol y Warfarina Metabólicamente similares. Farmacológicamente con diferencias PowerPoint Presentation: ~ 2 million people in the US receiving warfarin; near the top in most surveys of AEs. ~ 70,000 patients in Sweden receiving warfarin; it tops the list of drug-induced AEs. ~ 600,000 patients in UK receiving warfarin; 6% of patients over 80 years; 10-24 episodes of hemorrhage per 100 patients. ~ Account for 3.6% of all drug-induced AEs (4 th ranked drug) but 15.1% of all severe AEs (2 nd to digoxin) over 10 year period. Evans, Annals of Pharmaco 39:1161-1168, 2005 Wadelius, The Pharmacogenomics J, 5:262-270, 2005 Pirmohamed (Personal Communication) Global problem of Warfarin adverse effects ( AEs ) PowerPoint Presentation: Major risk is bleeding: frequent and severe 1.2 – 7 major bleeding episodes per 100 patients Responsible for 1 in 10 hospital admissions Relative risk of fatal extracranial bleeds 0 - 4.8% Schulman, N Engl J Med 349:675-683, 2003 Pirmohamed, British Med J 329:15-19, 2004 DaSilva, Seminars Vasc Surg 15:256-267, 2002 Eikelboom, Med J Australia 180:549-551, 2004 Safety of Warfarin PowerPoint Presentation: Warfarin-induced skin necrosis PowerPoint Presentation: The U.S. Food and Drug Administration (FDA) “Highlights the opportunity for healthcare providers to use genetic tests to improve their initial estimate of what is a reasonable warfarin dose for individual patients “ . SNPs in two genes (VKORC1 and CYP2C9) are particularly important. PowerPoint Presentation: Influencia del genotipo del VKORC1 en la Dosis de Warfarina PowerPoint Presentation: Effect of CYP2C9 genotype on Warfarin Maintenance Dose Adapted from Higashi MK et al, JAMA 2002; 287:1690 Daily maintenance Dose (mg) N=185, median time= 543 days (14-4032 days) [69% 15% 2% 10% 1.6% 2.7%] PowerPoint Presentation: Sconce EA et al (2005) Blood 106(7): 2329-33 No vale una dosis standard: Hemos de basarnos en los SNPs del paciente PowerPoint Presentation: De un total de más de 1.000 principios activos : En el año 2007 el 4.1 % de las ventas del SNS ( venta con receta ) fueron estatinas , lo que supone el 6.69 % de la facturación . Supuso una venta de 33.9 millones de unidades Simvastatina …….. 41.98 % Atorvastatina …….. 34.18 % Pravastatina ….…. 12.20 % Mercado de las estatinas en España Informe Consejo General Col. Farmacéuticos año 2007 Ventas (en €) por principios activos PowerPoint Presentation: Statins are lipid-lowering drugs which act by inhibiting hepatic conversion of HMG-CoA to L-mevalonate and subsequent production of the isoprenoid geranylpyrophosphate. Five statins are currently licensed for use: atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, and simvastatin. The most commonly prescribed statins are atorvastatin and simvastatin. The statins can be further classified into lipophilic (atorvastatin, simvastatin, and fluvastatin) or hydrophilic (pravastatin and rosuvastatin) Brookes ZLS et al (2009) Br J Anaesth; 103(1): 99-107 Statins for all…. ? PowerPoint Presentation: La cerivastatina se retira del mercado en 2001 The risk has been emphasized by the withdrawal of cerivastatin in August 2001 after the drug was associated with approximately 100 rhabdomyolysis-related deaths . “Bayer discloses higher death toll from Baycol . Wall Street Journal . January 21,2002” PowerPoint Presentation: Los efectos secundarios de patología muscular suelen aparacer varios meses después de iniciado el tratamiento. La sintomatología más frecuentes es: dolor muscular y debilidad muscular. Algunas personas presentan fatiga, caída de cabello, neuropatía (hormigueo y dolor en manos y pies), fascitis plantar fascitis , y dificultad para andar. También mareos y confusión mental Dado que todo esto aparece meses después de haber iniciado el tratamiento con estatinas , no se suele relacionar ambas cosas. Efectos secundarios de las estatinas PowerPoint Presentation: Rhabdomyolysis and Statins treatment Statins , cause myopathic abnormalities in up to 5 % - 7% of treated patients, with severe rhabdomyolysis occurring in 0.5% of this cases . Vladutiu GD et al ( 2006 ). Muscle Nerve ; 34:153-162. Radcliffe & Campbell WW (2008) Curr Neurol Neurosci Rep; 8(1): 66-72   More than 30.000 individuals in the USA suffer from severe life-threatening symptoms of statin -induced myopathy Vladutiu GD ( 2008 ) Curr Opin Rheumatol ; 20(6):648-55 PowerPoint Presentation: A G enome W ide association S tudy using approximately 300,000 markers (and additional fine-mapping) in 85 subjects with definite or incipient myopathy and 90 controls, all of whom were taking 80 mg of simvastatin daily as part of a trial involving 12,000 participants , of the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) SEARCH Study Collaborative Group. 2007 Am Heart J; 154:815-23. Replication was tested in a trial of 40 mg of simvastatin daily involving 20,000 participants. SEARCH Study Collaborative Group. N Eng J Med 2008; 359(8): 789-99 Genetic Variants and statin-induced myopathy The incidence of rhabdomyolysis is higher with lovastatin, simvastatin, or atorvastatin, statins that are oxidized by the cytochrome P450 3A4, than with pravastatin or fluvastatin, which are not oxidized by the cytochrome P450 3A4. (Conclusions synthesized from many publications) Review: Golomb BA et al (2008) Am J Cardiovasc Drugs; 8(6):373-418 PowerPoint Presentation: A study published in the October 20, 2009, issue of the Journal of American College of Cardiology found that carriers of the reduced-function single nucleotide polymorphism of the SLCO1B1 gene were at increased risk of developing mild statin -induced adverse effects, including myopathy and myalgia . The risk for adverse events was greatest among those treated with simvastatin , but minimal in those receiving pravastatin . Voora D et al (2009); J Am Coll Cardiol ; 54: 1609-16 De la ciencia a la evidencia clínica PowerPoint Presentation: Single-SNP analysis yielded one strong association of myopathy with the noncoding rs4363657 SNP located within intron 11 of SLCO1B1 . (Chrom.12). The odds ratio for myopathy was 4.3 per copy of C allele and 17.4 among CC homozygotes as compared with TT homozygotes . ( SEARCH Collab . group (2008) N Engl J Med ; 359(8):789-99) Genetic Variants and statin-induced myopathy: Results Conclusions The genotyping of SLCO1B1 polymorphisms may be useful in the future for tailoring both the statin dose and safety monitoring. Especially when statins are used in combination with certain other drugs and during the first year of treatment, when the absolute risk of myopathy is greatest,in order to obtain the benefits of statin therapy more safely and e ffectively . PowerPoint Presentation: Personalización del tratamiento con estatinas PowerPoint Presentation: GRACIAS!

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