Mª Dolors Juliá Molla (Coordinadora Fitoterapia AEEM. Valencia)

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Published on May 16, 2008

Author: Diatros

Source: slideshare.net

1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM Barcelona 24-25/Abril/2008 Dra. Mª Dolores Juliá Mollá. Coordinadora Grupo de Fitoterapia de la AEEM Servicio de Ginecología y Reproducción. Hospital Universitario La Fe. Valencia.  Necesidad de un Posicionamiento de la AEEM  LA FITOTERAPIA EN EL MANEJO DE LA MUJER MENOPÁUSICA

Dra. Mª Dolores Juliá Mollá. Coordinadora Grupo de Fitoterapia de la AEEM

Servicio de Ginecología y Reproducción. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Juliá Componentes del grupo J. Allué L. I. Bachiller E. Beltrán M.J. Cancelo C. Castelo-Branco M. Durán A. Forteza J. Haya N. Mendoza C. Menéndez C. Navarro S. Palacios F. Quereda R. Sánchez-Borrego J. Villero Posicionamiento de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia sobre el uso clínico de las Isoflavonas en el climaterio Valdilecha, 27-28/Enero/20007

Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer

Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Juliá

Componentes del grupo

J. Allué

L. I. Bachiller

E. Beltrán

M.J. Cancelo

C. Castelo-Branco

M. Durán

A. Forteza

J. Haya

N. Mendoza

C. Menéndez

C. Navarro

S. Palacios

F. Quereda

R. Sánchez-Borrego

J. Villero

Dificultades en la investigación Y también diferencias en... Y también diferencias en... Y también diferencias en...  Complejidad en la composición Grano de Soja  La diversa procedencia de Isoflavonas: Amplia variabilidad de concentración y composición de isoflavonas entre las diferentas alimentos de soja, proteína de soja con o sin isoflavonas, suplementos de isoflavonas y otras fuentes  Diferencias en la región de cultivo, el clima, el almacenamiento o la manufacturación Isoflavonas (Genisteína, Daidzeína) Proteína de soja ( fracciones pépticas ) Saponinas Ácido f í tico Fito esteroles inhibidores de proteasas Antioxidantes

 Diferencias en la región de cultivo, el clima, el almacenamiento o la manufacturación

Isoflavonas (Genisteína, Daidzeína)

Proteína de soja

( fracciones pépticas )

Saponinas

Ácido f í tico

Fito esteroles inhibidores de proteasas

Antioxidantes

 Biodisponibilidad. - Acción de las bacterias intestinales: - Tipo de alimentación, antibióticos... Dificultades en la investigación  Capacidad producir equol.  Producido por metabolización intestinal de daidzeína  Actividad antioxidante más potente  30% de la población Y también diferencias en... Y también diferencias en...  Tiempo de exposición  Momento evolutivo de la exposición Y también diferencias en... Lamartiniere CA. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002;7(1):67 Setchell KD. J Nutr. 2002;132(12):3577-84.

 Biodisponibilidad.

- Acción de las bacterias intestinales:

- Tipo de alimentación, antibióticos...

Variabilidad de las dosis utilizadas Dificultades en la investigación Tamaño diferente de las muestras Duración variable de los estudios - 6 semanas (algunos) -12 semanas (muchos) Y también diferencias en... Y también diferencias en...  Amplia gama de preparados utilizados Y también diferencias en... Murkies 1995 Baber 1998 Albertazzi 1998 Nestel 1998 Washburn 1999 Nachtigall 1999 Howes 2000 St Germain Kok 2005 Kreijkamp-Kaspers 2005 45 mg 40 mg 76 mg 40-80 mg 34 mg 40 mg 38 mg 80 mg 100 mg 99 mg

Variabilidad de las dosis utilizadas

Tamaño diferente de las muestras

Duración variable de los estudios

- 6 semanas (algunos)

-12 semanas (muchos)

Justifica variaciones en los resultados “ no concluyentes y contradictorios” Albertazzi P. A review of non-hormonal options for the relief of menopausal symptoms. Treat Endocrinol. 2006;5 (2):101-13 RESUMEN ISOFLAVONAS

Justifica variaciones en los resultados

“ no concluyentes y contradictorios”

Conclusiones Las Isoflavonas puede considerarse como SERMs A concentraciones 10 veces superiores, actúan sobre otros receptores no estrogénicos PPAR (Peroxisome proliferator activated receptors), especialmente sobre el PPAR  Potente acción antioxidante Actividad inhibidora enzimática En el metabolismo hormonal En el proceso de inicio/desarrollo del cáncer En la producción de mediadores de la inflamación En el metabolismo del colesterol Respecto al Mecanismo de Acción Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Las Isoflavonas puede considerarse como SERMs

A concentraciones 10 veces superiores, actúan sobre otros receptores no estrogénicos PPAR (Peroxisome proliferator activated receptors), especialmente sobre el PPAR 

Potente acción antioxidante

Actividad inhibidora enzimática

En el metabolismo hormonal

En el proceso de inicio/desarrollo del cáncer

En la producción de mediadores de la inflamación

En el metabolismo del colesterol

Conclusiones Otras acciones: óxido nítrico, Ca ++ intracelular respuesta vasodilatadora e inhibición de la unión TXA 2 -receptor Respecto al Mecanismo de Acción Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61 Conjunto de estas acciones podrían conferirles un amplio perfil de actividad farmacológica Θ

Otras acciones:

óxido nítrico,

Ca ++ intracelular

respuesta vasodilatadora e

inhibición de la unión TXA 2 -receptor

RESUMEN DE EVIDENCIAS Metaanálisis de estudios controlados con placebo Nelson 2006 : Una revisión y metaanálisis sobre estudios que indican frecuencia o severidad (se incluyeron seis ensayos clínicos que aportaban datos suficientes en el metaanálisis) no encontró efectividad cuando la fuente de isoflavonas era el trébol rojo. Con isoflavonas de soja, encuentra un efecto limitado, resultados contradictorios, pero estadísticamente significativo respecto a placebo. Howes et al. 2006: La revisión y metaanálisis de 17 estudios seleccionados teniendo solo en cuenta los trabajos que señalan el cambio en el número de sofocos/día, aleatorizados, controlados, con al menos 4 semanas de tratamiento, encontró que el efecto de las isoflavonas de soja sobre la frecuencia de los sofocos, fue estadísticamente significativo , así como que el efecto parece estar positivamente relacionado con la frecuencia de los sofocos y posiblemente con las dosis utilizadas

Metaanálisis de estudios controlados con placebo

Nelson 2006 : Una revisión y metaanálisis sobre estudios que indican frecuencia o severidad (se incluyeron seis ensayos clínicos que aportaban datos suficientes en el metaanálisis) no encontró efectividad cuando la fuente de isoflavonas era el trébol rojo. Con isoflavonas de soja, encuentra un efecto limitado, resultados contradictorios, pero estadísticamente significativo respecto a placebo.

Howes et al. 2006: La revisión y metaanálisis de 17 estudios seleccionados teniendo solo en cuenta los trabajos que señalan el cambio en el número de sofocos/día, aleatorizados, controlados, con al menos 4 semanas de tratamiento, encontró que el efecto de las isoflavonas de soja sobre la frecuencia de los sofocos, fue estadísticamente significativo , así como que el efecto parece estar positivamente relacionado con la frecuencia de los sofocos y posiblemente con las dosis utilizadas

Williamson-Hughes PS. Isoflavone supplements containing predominantly genistein reduce hot flash symptoms: a critical review of published studies. Menopause. 2006 Sep-Oct;13(5):831-9. 15 mg Genisteína /día Efecto en función del contenido de genisteína 11 estudios en los que se conoce tipo y dosis, controlados con plabebo Excluidos trébol rojo y suplementos dieta

NAMS Position Statement 2004

Conclusiones Las isoflavonas los mejoran moderadamente especialmente en las de mayor número de sofocos Se sugiere la dosis entre 40-80 mg/ día como la adecuada, con un contenido mínimo de 15 mg de Genisteína En mujeres con cáncer de mama , tratadas o no con Tamoxifeno, no han demostrado efecto beneficioso Respecto a los Síntomas Vasomotores Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Las isoflavonas los mejoran moderadamente especialmente en las de mayor número de sofocos

Se sugiere la dosis entre 40-80 mg/ día como la adecuada, con un contenido mínimo de 15 mg de Genisteína

En mujeres con cáncer de mama , tratadas o no con Tamoxifeno, no han demostrado efecto beneficioso

Sistema Cardiovascular Moderada disminución en las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL, especialmente en pacientes hipercolesterolémicos Acción antioxidante Actuación favorable sobre diversos parámetros de riesgo cardiovascular (insulinemia, resistencia a la insulina) sin efectos deletéreos conocidos sobre la coagulación Kay LF,. Nutr Res 2003; 23:479-487. Crisafulli A, . Menopause 2005; 12:186-192. 3 metaanálisis:1. Anderson JW, N Engl J Med 1995. 2. Zhan S, Am J Clin Nutr 2005;81:397-408. 3. Zhuo X-G, J Nutr 2004;134:2395-2400. De Klejin MJJ, The Framingham Study. J Nutr 2002;132:276-282. -Reactividad de la arteria braquial: Vasodilatación + -Vasodilatación endotelio-pendiente + -Moléculas de adhesión endotelial ICAM 1, VCAM1. E-Selectinas ± Steinberg FM Am J Clin Mutr 2003;78:123-130. Colacurci N, Menopause 2005;12:299-307. GENISTEÍNA Efecto favorable sobre marcadores cardiovasculares

Moderada disminución en las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL, especialmente en pacientes hipercolesterolémicos

Acción antioxidante

Actuación favorable sobre diversos parámetros de riesgo cardiovascular (insulinemia, resistencia a la insulina) sin efectos deletéreos conocidos sobre la coagulación

Conclusiones Existen evidencias Moderada disminución de la concentración de LDL-col , sobre todo en pacientes hipercolesterolémicas Acción antioxidante Actuación favorable sobre parámetros de riesgo Sin efectos deletéreos sobre la coagulación Respecto al Sistema Cardiovascular Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Existen evidencias

Moderada disminución de la concentración de LDL-col , sobre todo en pacientes hipercolesterolémicas

Acción antioxidante

Actuación favorable sobre parámetros de riesgo

Sin efectos deletéreos sobre la coagulación

Hueso ESTUDIOS SOBRE MASA OSEA Efecto beneficioso sobre la pérdida ósea posmenopáusica densidad mineral ósea marcadores de remodelado EFECTO BENEFICIOSO ↑ marcadores formación ósea ↓ marcadores resoción Atkinson Ch, Compston JE, Day N E, Dowsett M, Bingham SA. The effects of phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2004; 79:326-333. Morabito N, Crisafulli A, Vergara C, Gaudio A, Lasco A, Frisina N et al. Effects of genisteion and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebocontrolledstudy. J Bone Miner Res 2002;17:1904-1912. Chen Y-M, Ho SC, Lam SSH, Ho SSS, Woo JLF. Soy isoflavones have a favorable effect on bone loss in chinese postmenopausal women with lower bone mass: a doble-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4740-4747.

ESTUDIOS SOBRE MASA OSEA

Efecto beneficioso sobre la pérdida ósea posmenopáusica

densidad mineral ósea

marcadores de remodelado

Hueso ESTUDIOS SOBRE MARCADORES BQ ESTUDIOS SOBRE FRACTURAS Relación inversa entre el consumo alimenticio de soja y la tasa de fracturas Marcadores resorción Piridolina Deoxipiridolina Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I Marcadores formación Fosfatasa alcalina específica DN terminal y C terminal procolágeno tipo I ↓ = Nikander E, Metsä-Heikkilä M, Ylikorkala O, Tiitinen A . Effects of phytoestrogens on bone turnover in postmenopausal women with a history of breast cancer. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89:1207-12. Zang X, Shu X-O, Li H, Yang G, Li Q, Gao Y-T, Zheng W. Prospective cohort study of soy food consumption and risk of bone fracture among postmenopausal women. Arch Intern Med 2005; 165:1890-1895. ESTUDIOS SOBRE FRACTURAS

Conclusiones Se ha sugerido cierto efecto beneficioso sobre la pérdida ósea postmenopáusica ( densidad mineral ósea y marcadores de remodelado ) Solo existe un estudio, prospectivo de cohortes, sobre fracturas , y encontró una relación inversa entre el consumo alimenticio de soja y la tasa de éstas Respecto al Hueso Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Se ha sugerido cierto efecto beneficioso sobre la pérdida ósea postmenopáusica ( densidad mineral ósea y marcadores de remodelado )

Solo existe un estudio, prospectivo de cohortes, sobre fracturas , y encontró una relación inversa entre el consumo alimenticio de soja y la tasa de éstas

Mama Trock BJ. Natl Cancer Inst 2006; 98:459-471 Gikas PD. Int J Fertil 2006;50:250-258. Revisión. Analizan la relación entre fitoestrógenos de la dieta y cáncer de mama: 19 estudios epidemiológicos y 10 caso-control. Cuestionarios dietéticos. Concluyen que no hay evidencias claras de que la ingesta de isoflavonas en la dieta influya en el cáncer de mama y por tanto no existe evidencia para indicar un consumo elevado con el fin de prevención frente al cáncer de mama . Metaanálisis. Analizan la relación entre exposición a soja y cáncer de mama: 18 estudios epidemiológicos, (12 de caso-control, y 6 de cohorte o caso-control). Concluyen que: análisis combinado de todas las mujeres, la alta ingesta de soja se asoció modestamente con un menor riesgo de cáncer de mama (OR 0,86; IC 95% = 0,75-0,99). Status MNP: asociación más marcada en las premenopáusicas (OR 0,70; IC 95% = 0,58-0,85). Consumo en gr de PS: asociación solo en la premenopausia. Interpretar con precaución, deficiente clasificación de la exposición, factores de confusión y falta de dosis respuesta.

Mama Maskarinec G. Breast Cancer Res 2001;2: 134 Jakes RV. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002;608:608-613. En 406 mujeres (41-74 años) encontró que la alta ingesta de soja está inversamente relacionada con el patrón parenquimal de riesgo o alto riesgo (OR 0,42; IC95% = 0,18-0,94), el más alto versus el más bajo cuartil de ingesta Cuestionarios dietéticos últimos 12 meses. Concluyen que la alta ingesta de soja dietética, puede tener implicaciones importantes en la prevención del cáncer de mama ****Mujeres chinas grandes consumidoras infancia, adolescencia.. . Examina mujeres japonesas, chinas y caucasianas en Hawai encontró el EFECTO CONTRARIO : La ingesta de soja y la densidad mamaria se relacionaron de manera positiva Densidad mamográfica: relación entre el patrón de densidad del parénquima mamario por mamografía (que ha demostrado tener valor predictivo positivo para el cáncer) y la ingesta de soja

Cáncer de mama Cautos en la utilización de suplementos de soja en mujeres con Cáncer de mama Especialmente si llevan tratamiento con tamoxifeno No hay evidencia de que la soja de la dieta incremente el riesgo de cáncer de mama The role of isoflavones in menopausal health: consensus opinion of The North American Menopause Societ: Menopause. 2000 ;7(4):215-29.

Cautos en la utilización de suplementos de soja en mujeres con Cáncer de mama

Especialmente si llevan tratamiento con tamoxifeno

No hay evidencia de que la soja de la dieta incremente el riesgo de cáncer de mama

Conclusiones No hay evidencias de que su administración en la postmenopausia reduzca el riesgo de cáncer de mama, aunque algún estudio sugiere protección en la premenopausia No existen datos que justifiquen su empleo en la prevención del cáncer o de las recurrencias en mujeres con antecedentes de cáncer de mama No hay datos que sugieran que el consumo de alimentos ricos en soja tenga efecto perjudicial sobre la mama, en población sana Respecto a la Mama Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

No hay evidencias de que su administración en la postmenopausia reduzca el riesgo de cáncer de mama, aunque algún estudio sugiere protección en la premenopausia

No existen datos que justifiquen su empleo en la prevención del cáncer o de las recurrencias en mujeres con antecedentes de cáncer de mama

No hay datos que sugieran que el consumo de alimentos ricos en soja tenga efecto perjudicial sobre la mama, en población sana

Seguridad endometrial No proliferación endometrial Upmalis. Menopause. 2000 Jul-Aug;7(4):236-42. Ecografía Biopsia Balk JL. J Soc Gynecol Investig. 2002;9:238-42. Histeroscopia 12 sem 50 mg/día 6 meses 100 mg/día (alimento) Valoración histología endometrial Penotti M. Fertl Steril 2003; 79:1112-1117. Sanmartino A, Gynecol Endocrinol 2003;17:45-49. 6 meses 72 mg/día Valoración Ecografía vaginal y Eco-Doppler: pulsatilidad uterina y espesor endoemtrial 6 meses 36 mg/día Valoración Ecografía vaginal Unfer V. Fertil Steril 2004;82:145-148. 5 años 150 mg/día Valoración histología endometrial End atrf. 70%(tr) vs 81% (pl) Hiperplasia simple: sig en trtº. Vs Pl

No proliferación endometrial

Conclusiones No se han encontrado efectos adversos a las dosis recomendadas (40-80 mg/ día) No existe evidencia suficiente sobre seguridad endometrial a largo plazo con dosis altas Se insiste en la necesidad de información a las pacientes de las dosis que parecen más seguras, y se debe evitar la sobredosificación Respecto al Endometrio Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

No se han encontrado efectos adversos a las dosis recomendadas (40-80 mg/ día)

No existe evidencia suficiente sobre seguridad endometrial a largo plazo con dosis altas

Se insiste en la necesidad de información a las pacientes de las dosis que parecen más seguras, y se debe evitar la sobredosificación

Conclusiones No existen suficientes datos para poder valorar su efecto sobre el epitelio vaginal. Con los escasos datos disponibles, no parecen tener efecto sobre el trofismo Respecto al Trofismo Vaginal Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

No existen suficientes datos para poder valorar su efecto sobre el epitelio vaginal.

Con los escasos datos disponibles, no parecen tener efecto sobre el trofismo

Conclusiones Solo hay 6 ensayos clínicos: 5 con isoflavonas y 1 con trébol rojo Duración 6-12 meses (3), 12 semanas (1), 6 sem (1) Dosis 60-110 mg/día Algunos estudios: no encuentran mejoría ni cambios respecto placebo Efectos: memoria, flexibilidad mental, planificación, atención sostenida (batería de tests). Respecto a la Función Cognitiva Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Solo hay 6 ensayos clínicos: 5 con isoflavonas y 1 con trébol rojo

Duración 6-12 meses (3), 12 semanas (1), 6 sem (1)

Dosis 60-110 mg/día

Algunos estudios: no encuentran mejoría ni cambios respecto placebo

Efectos: memoria, flexibilidad mental, planificación, atención sostenida (batería de tests).

Conclusiones Escasos ensayos clínicos Efectos positivos en mujeres posmenopáusicas recientes, sobre todo en las pruebas de memoria Respecto a la Función Cognitiva Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Escasos ensayos clínicos

Efectos positivos en mujeres posmenopáusicas recientes, sobre todo en las pruebas de memoria

Conclusiones Ensayos in vitro sobre piel humana Envejecimiento Sobre hiperplasia inducida Estudios in vivo sobre piel humana Sobre elasticidad Sobre fotoprotección Sobre fotoprotección y carcinogénesis Sobre envejecimiento Respecto a la Piel Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61 Solo existe un estudio que hace referencia a mejoría (ns) de la sensación subjetiva de sequedad cutánea de isoflavonas vía oral vs. placebo

Ensayos in vitro sobre piel humana

Envejecimiento

Sobre hiperplasia inducida

Estudios in vivo sobre piel humana

Sobre elasticidad

Sobre fotoprotección

Sobre fotoprotección y carcinogénesis

Sobre envejecimiento

Conclusiones En aplicación local, mitiga los fenómenos de envejecimiento cutáneo Se desconoce el valor real de las isoflavonas Respecto a la Piel Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

En aplicación local, mitiga los fenómenos de envejecimiento cutáneo

Se desconoce el valor real de las isoflavonas

Ensayos clínicos en proceso En la actualidad son diversos los estudios que se están llevando a cabo sobre el efecto de las isoflavonas en diferentes áreas de la salud humana www.clinicaltrials.gov / ct / action / GetStudy 13 estudios todos en fase I, II o III aleatorizados doble ciego controlados con placebo asignación paralela o cruzada Fase de reclutamiento Dosis elevadas de isoflavonas utilizadas, 200-300 mg/día Objetivos: marcadores de remodelado y masa ósea densidad mamaria prevención de cáncer de mama función cognitiva enfermedad cardiovascular hipertensión dolor en la fibromialgia

En la actualidad son diversos los estudios que se están llevando a cabo sobre el efecto de las isoflavonas en diferentes áreas de la salud humana

www.clinicaltrials.gov / ct / action / GetStudy

13 estudios todos en fase I, II o III

aleatorizados

doble ciego

controlados con placebo

asignación paralela o cruzada

Fase de reclutamiento

Dosis elevadas de isoflavonas utilizadas, 200-300 mg/día

Objetivos:

marcadores de remodelado y masa ósea

densidad mamaria

prevención de cáncer de mama

función cognitiva

enfermedad cardiovascular

hipertensión

dolor en la fibromialgia

Conclusiones Los resultados son contradictorios, probablemente por Utilización de diversos preparados, origen y tipo de isoflavonas Empleo de diferentes dosis Duración variable y en general insuficiente de los estudios La mayoría de los ensayos clínicos en proceso están diseñados para evaluar el efecto de las isoflavonas sobre marcadores de remodelado y masa ósea, densidad mamaria, prevención del cáncer de mama y función cognitiva En algunos, las dosis de isoflavonas son de 200-300 mg / día Respecto a los Ensayos Clínicos Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Los resultados son contradictorios, probablemente por

Utilización de diversos preparados, origen y tipo de isoflavonas

Empleo de diferentes dosis

Duración variable y en general insuficiente de los estudios

La mayoría de los ensayos clínicos en proceso están diseñados para evaluar el efecto de las isoflavonas sobre marcadores de remodelado y masa ósea, densidad mamaria, prevención del cáncer de mama y función cognitiva

En algunos, las dosis de isoflavonas son de 200-300 mg / día

Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Juliá Componentes del grupo J. Allué L. I. Bachiller E. Beltrán M.J. Cancelo C. Castelo-Branco M. J. Cornellana M. Durán A. Forteza J. Haya N. Mendoza C. Menéndez C. Navarro S. Palacios F. Quereda R. Sánchez-Borrego J. Villero Muchas Gracias

Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer

Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Juliá

Componentes del grupo

J. Allué

L. I. Bachiller

E. Beltrán

M.J. Cancelo

C. Castelo-Branco

M. J. Cornellana

M. Durán

A. Forteza

J. Haya

N. Mendoza

C. Menéndez

C. Navarro

S. Palacios

F. Quereda

R. Sánchez-Borrego

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