Le malattie neuromuscolari. counselling ed indagini genetiche presente e futuro

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Health & Medicine

Published on March 4, 2014

Author: CentroMalattieRareFVG

Source: slideshare.net

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Presentazione della prof.ssa Paola Mandich, Dipartimento di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica, Università degli studi di Genova, nell'ambito del Corso "Le malattie neuromuscolari: diagnosi, follow-up e complicanze", Udine, 16 dicembre 2013.

Le malattie neuromuscolari dell’adulto: dalla diagnosi al follow up e gestione delle complicanze. Creazione di un percorso assistenziale coordinato per le malattie neuromuscolari. Udine - 16 dicembre 2013 Counselling ed indagini genetiche: presente e futuro Paola Mandich, Emily Bellone Dipartimento di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica e Materno-Infantile Università degli Studi di Genova U.O. C. Genetica Medica IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria S. Martino –IST

Paraparesi ereditarie Neuropatie ereditarie sensitivomotorie Neuropatie ereditarie sensitive Atassie ereditarie Neuropatie ereditarie motorie sclerosi laterale amiotrofica demenze ereditarie

SNC vs SNP assonopatie lunghezza-dipendenti progressive motorie e sensitive ereditarie Paraparesi ereditarie BSCL2 – SPG17 Atlastin-1 – SPG3A KIF5A – SPG10 REEP1 – SPG33 NIPA1 – SPG6 Spastin – SPG4 Neuropatie ereditarie sensitivomotorie Neuropatie ereditarie motorie mielinizzazione traffico di membrana trasporto assonale organizzazione citoscheletro funzione mitocondriale proteine ubiquitarie

Neuropatie ereditarie sensitivo-motorie HMSN, CMT o …?

Neuropatia periferica • Polineuropatia cronica Simmetrica, bilaterale Lunghezza-dipendente Con alterazioni scheletriche neuropatia ereditaria

Neuropatie periferiche ereditarie • • • • • incidenza 1:2500 esordio variabile (1°-6° decade) decorso lentamente progressivo ampio spettro di manifestazioni cliniche notevole variabilità clinica inter- ed intrafamiliare

Neuropatia periferica Prevalentemente demielinizzante 60% CMT1 Prevalentemente assonale 40% CMT2 HMN Forme intemedie ? HSN

Inquadramento genetico delle neuropatie ereditarie

Danno prevalente della mielina NDRG1

Danno prevalentemente assonale TRPV4 MED25 DYNC1H1/dynein heavy chain 1

Danno della mielina e dell’assone PRPS1 INF2 GNB4

Complessità genetica CMT Approccio razionale al test molecolare 1. Sospetto clinico: anamnesi ed esame neurologico 2. Neurofisiologia (precoce e follow up) 3. Analisi genetica

Diagnosi differenziale • Clinica ipoacusia tremore coinvolgimento SNC paralisi diaframma e corde vocali anomalie pupillari • • • • • EMG/ENG Liquor NMR encefalo – midollo – cauda Biopsia Genetica

Genetic testing • should be conducted for the accurate diagnosis and classification of hereditary neuropathies • may be considered in patients with cryptogenic polyneuropathy who exhibit a classic hereditary neuropathy phenotype • should be guided by the clinical phenotype, inheritance pattern (if available) and electrodiagnostic features (demyelinating vs axonal)”.

Correlazione fenotipo-genotipo & frequenze relative dei geni mutati

CMT sensitivo-motorie primariamente demielinizzanti

CMT1 (AD o sporadiche) 17p11.2 duplicazione si CMT1A (42%) (de-novo) 17p11.2 delezione 32% HNPP PMP22 puntiformi 13%

17p11.2 delezione 32% CMT1 (AD o sporadiche) 17p11.2 duplicazione si CMT1A (42%) (de-novo) HNPP no trasmissione maschio-maschio PMP22 puntiformi 13% no analisi GJB1 mutazione CMTX (19.7%)

CMTX % di CMTX Gene/locus proteina CMTX1 90% GJB1 Connexin 32 CMTX2 ? Xp22.2 ? CMTX3 ? Xq26 ? CMTX4 ? Xq24-q26.1 ? CMTX5 ? PRPS1 Riboso-fosfato pirofosfokinasi 1

CMT1 (AD o sporadiche) 17p11.2 duplicazione no trasmissione maschio-maschio si no esordio precoce VCN 10-15m/s mutazione CMTX (19.7%) no mutazione si CMT1A (42%) (de-novo) analisi GJB1 analisi SH3TC2 mutazione 13% no mutazione VCN≤10m/s CMT1 86.7% analisi PMP22 mutazione 5% no mutazione analisi MPZ (17p11.2dupl + GJB1+SH3TC2 74.7%) mutazione 4% no mutazione coinvolgimento nervi cranici, scoliosi analisi EGR2 mutazione 2% no mutazione ? analisi NEFL no mutazione analisi LITAF mutazione 1%

CMT primariamente assonali motorie e sensitivo-motorie

analisi MNF2 CMT2 (AD o sporadiche) trasmissione maschio-maschio no analisi GJB1 CMTX si analisi MPZ analisi GDAP1

MNF2 • Variabilità clinica inter- intrafamiliare Esordio < 5 anni: rapida progressione e perdita deambulazione 3-4° decade Esordio tardivo: quadro più lieve, progressione lenta • Elevata frequenza di mutazioni de novo che possono mimare una trasmissione autosomica recessiva • Rari casi di mutazioni in eterozigosi composta/omozigosi • Mutazioni con penetranza incompleta • Mutazioni missense di incerto significato

MPZ Polineuropatia sensitivo-motoria di tipo demielinizzante Paziente 10: c.332 C>G p.Ser111Cys • • Anamnesi familiare: positiva Esordio <10 anni Polineuropatia sensitivo-motoria di tipo assonale Paziente 11: c.370 A>G p.Thr124Ala • • Anamnesi familiare: positiva Esordio a 39 anni circa

Leu44Ser/Cys88Phe • • Esordio precoce (<5 anni) Perdita deambulazione e deficit anche prossimale GDAP1 Arg120Gly • • Esordio tardivo Quadro clinico lieve

analisi MNF2 CMT2 (AD o sporadiche) trasmissione maschio-maschio no analisi GJB1 CMTX si mutazione analisi MPZ mutazione 5% mutazione 6% AR 7% AD analisi GDAP1 10% (6.3%)

Mutazioni HSPB1: casistica 167 casi indice, 64 dHMN e 103 CMT2 Paziente Trasmissione Fenotipo cDNA Sostituzione aminoacidica Dominio Bibliografia 1 isolato dHMN c.100G>A p.Gly34Arg α-cristallino Capponi et al., 2011 2 AD CMT2 c.116C>T p.Pro39Leu N-terminale Houlden et al., 2008 3 AD dHMN c.121G>A p.Glu41Lys N-terminale Capponi et al., 2011 4 isolato CMT2 c.407G>T p.Arg136Leu α-cristallino Capponi et al., 2011 5 AD CMT2 c.476_477delCT p.Ser158fs α-cristallino Mandich et al., 2010 6;7 AD; isolato dHMN; dHMN c.539C>T p.Thr180Ile α-cristallino Luigetti et al., 2010 8 isolato CMT2 c.562C>T p.Arg188Trp α-cristallino Capponi et al., 2011

analisi MNF2 CMT2 (AD o sporadiche) trasmissione maschio-maschio no si mutazione 10% (6.3%) analisi MPZ mutazione 5% analisi GDAP1 CMT2 30.3% mutazione 6% AR 7% AD analisi GJB1 analisi NEFL (?%) no mutazione CMTX prevalentemente sensitiva, ulcere AAII analisi RAB7 esordio precoce, coinvolgimento corde vocali e diaframma, debolezza prossimale analisi TRPV4 prevalenza AASS analisi GARS neuropatia prevalentemente motoria analisi HSBP1 (5%) e HSBP8 associata a cardiopatia analisi LMNA 0%

Forme ad esordio precoce (0-12 mesi)

40% PMP22 MNF2 GDAP1 EGR2 SH3TC2 MPZ

Efficacia della diagnostica molecolare nelle CMT

CMT1 80% CMT2 25% CMT1 66% CMT2 35% CMT1 95.6% CMT2 62.6% Effetto fondatore? CMT1 98.2% CMT2 34.4% ENG/EMG? CMT1 86.7% CMT2 27-30% Ambulatorio CMT?

17p11.2, PMP22, MPZ, GJB1, MNF2

La scelta del test genetico deve essere guidata da • definizione diagnosi clinica • anamnesi, valutazione clinica • modalità di trasmissione • risultati dei test neurofisiologici (e neuropatologia) • identificazione di un appropriato protocollo diagnostico-molecolare in base alle frequenze note di mutazione • disponibilità di metodiche adeguate/aggiornate

Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie ereditarie del sistema nervoso periferico U.O. di Neurologia U.O. di Neurofisiologia U.O. di Neuropsichiatria Infantile U.O. di Fisiatria U.O. di Genetica Medica

Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie ereditarie del sistema nervoso periferico 1) diagnosi differenziale - forme acquisite - altre forme geneticamente determinate non CMT (18.9%)

Ambulatorio Integrato per la diagnosi e la cura delle neuropatie ereditarie del sistema nervoso periferico 1) diagnosi differenziale - forme acquisite - altre forme geneticamente determinate non CMT (18.9%) 2) inquadramento clinico e prognosi 3) terapia riabilitativa 4) identificazione del difetto genetico

Ruolo del genetista nell’inquadramento diagnosticoterapeutico delle neuropatie periferiche • integrazione con il neurologo e neurofisiologo per la definizione della diagnosi • appropriatezza dell’indicazione e scelta del test molecolare • consulenza genetica al paziente e ai famigliari

Perché?

Diagnosi molecolare Consulenza genetica Calcolo del rischio di ricorrenza Diagnosi molecolare nei famigliari Diagnosi prenatale Gestione del paziente Evitare il ricorso a indagini invasive Maggiore accettazione della malattia Miglioramento della qualità di vita Evitare il ricorso a terapie immunosoppressive e/o chirurgia ortopedica inappropriata Intervento fisiatrico precoce e accesso a trials CMT-specifici

Il futuro (prossimo) • Next Generation Sequencing Analisi del genoma Analisi dell’esoma Analisi di pannelli di geni (targeting sequencing)

Rossor et al., 2013

Rossor et al., 2013

?

Problematiche • Quali varianti hanno significato clinico? • Medicalizzazione e stress psicologico per sovrastima del significato delle varianti identificate • Necessità di studi di popolazione per stima accurata della frequenza delle varianti e del rischio associato • Selezione dei pazienti e consulenza genetica pre-test

Quindi: • L’analisi dei dati del pannello/esoma deve essere fatta da persone esperte con conoscenza specifica della patologia/e e dei geni analizzati • I risultati dell’analisi vanno validati e valutati nel contesto clinico del paziente in un approccio multidisciplinare • La consulenza genetica ai pazienti ed alle famiglie deve essere fatta da persone in grado di integrare I dati ottenuti dall’analisi NGS con i dati clinici, il rischio familiare e personale dei pazienti, la prognosi e l’eventuale terapia della patologia in esame

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