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Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas (revisión)

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Information about Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas (revisión)
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Published on March 11, 2014

Author: manuelgug

Source: slideshare.net

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Revisión de artículo "Inmunogenicidad de Proteínas Terapéuticas" ("Immunogenicity of Protein Therapeutics"), de Anne S. De Groot y David W. Scott.
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Manuel García Ulloa Gámiz

Anticuerpos anti-drogas (ADA’s) Interferencia vía: a) Opsonización b) Neutralización c) Agregación

Proteína recombinante Autóloga Heteróloga Interferones Glucagón Factores de crecimiento de colonias Eritropoyetina Toxina botulínica Antisueros Factor de coagulación VIII

Auto-tolerancia • El sistema inmune normalmente tolera las proteínas propias del cuerpo. • Producción de ADA’s (contra proteínas autólogas) = ruptura de auto-tolerancia. • Autoinmunidad: Disminución de célullas T reguladoras y aumento de T efectoras. Célula T- efectora Célula T- reguladora Autoinmunidad

Factores extrínsecos involucrados en la producción de ADA’s

“Señales de peligro” • Contaminación mínima con ADN, endotoxinas o lípidos. – Estimulación de TLR’s (T-dependiente o T- indpendiente) de células B. • Reacción autoinmune.

Arreglos (proteínas de fusión) • Acompamiento de proteína autóloga a virus o partículas virales.

Agregados • Proteínas solubles • Proteínas particuladas: Posible inducción de la producción de ADA’s

Endocitosis • Proteínas cuyo blanco es normalmente endocitado por células del sistema inmune son más propensas a ser internalizadas también y procesadas como antígeno. *Por ejemplo: anticuerpos contra TNF de superficie son más fácilmente endocitados que aquellos contra TNF soluble.

Modificaciones en proteínas • Homomerización. • Desnaturalización (parcial o total) / Replegamiento alterno. • Glicosilación alterna. • Cambios en aminoácidos. Posible formación de nuevos epítopes. Adquisición de antigenicidad

Factores dependientes del paciente • Variación alélica. *No todos tenemos las mismas proteínas.

Lixiviados Factores solubles en tapa de goma sin revestir ¿Seguro que está pura, doctor? Seh

Problemas

ADA’s neutralizantes y de acción cruzada ADA neutralizante ADA de acción cruzada + + = = Pérdida de actividad del fármaco Condición autoinmune

Detección de ADA’s: ELISA Proteína autóloga ADA Anti IgG

Detección de ADA’s: células T • Cultivar células T en presencia de supuesto antígeno. • Analizar productos activadores de células B (citocinas: IL-2, INFg). • FACS / citometría de flujo.

Otros métodos de detección/predicción • Ensayos de afinidad: – Una proteína, muchos alelos de MHC II – Competencia de proteína con ligando de MHC. • Búsqueda de epítopes T in silico. • Ruptura de tolerancia en ratones transgénicos: – Inserción de gen humano para determinada proteína. – Aplicación de fórmulas comerciales. – Observación y evaluación de reacción inmune. – Productos en los que se ha estudiado: htPA, insulina, INFa2. – **En el caso del INFa2, agregados producidos por guardado de producto liofilizado a temperatura ambiente produjeron alta inmunogenicidad.

Estrategias contra la formación de ADA’s • Enmascaramiento / camuflaje de producto: Glicosilación de los epítopes conocidos. Pegilación

• Fusión con anticuerpos IgG

• Remoción de epítopes T conocidos: deinmunización: – Riesgo: creación de neo-epítopes.

Perpectivas • Necesidad de aplicar mapeo de epítopes T en preclínicos antes de empezar clínicos. • Tomar en cuenta que no todas las células T responden igual ni a los mismos antígenos. • ¿Cómo exactamente funciona la inmunidad innata? • ¿Cómo funciona la señalización de células B? • ¿Cómo ocurre y se mantiene la auto-tolerancia? • ¿Cuál es el papel exacto de las células T reguladoras? • ¿Cómo funciona la autoinmunidad?

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