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Imunologia Celular e Molecular_7ª edição ABBAS

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Information about Imunologia Celular e Molecular_7ª edição ABBAS
Health & Medicine

Published on February 21, 2014

Author: ceciliasoares3998

Source: slideshare.net

Description

Segue bibliografia padrão de nosso curso. Bons estudos!
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Abul K. Abbas Andrew H. Lichtman Shiv Pillai IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR TRADUÇÃO 7 a EDIÇÃO

Imunologia Celular e Molecular

Imunologia Celular e Molecular 7a EDIÇÃO Abul K. Abbas, MBBS Distinguished Professor in Pathology Chair, Department of Pathology University of California San Francisco San Francisco, California Andrew H. Lichtman, MD, PhD Professor of Pathology Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Shiv Pillai, MBBS, PhD Professor of Medicine and Health Sciences and Technology Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Ilustrações de David L. Baker, MA Alexandra Baker, MS, CMI DNA Illustrations, Inc.

© 2012 Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders – um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-4744-2 Copyright © 2012, 2007, 2005, 2003, 2000, 1997, 1994, 1991 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. This edition of Cellular and Molecular Immunology by Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai is published by arrangement with Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4377-1258-6 Cover image © Suzuki et al., 2009. Originally published in Journal of Experimental Medicine. doi: 10.1084/jem.20090209. Capa Folio Design Editoração Eletrônica Rosane Guedes Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, nº 111 – 16º andar 20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Rua Quintana, nº 753 – 8º andar 04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40 sac@elsevier.com.br Consulte também nosso catálogo completo, os últimos lançamentos e os serviços exclusivos no site www.elsevier.com.br NOTA Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pesquisa, das práticas profissionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham responsabilidade profissional. Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especificado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certificar-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da administração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas. Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado. O Editor CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ A112i Abbas, Abul K. Imunologia celular e molecular / Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai ; ilustrações de David L. Baker ; [tradução de Tatiana Ferreira Robaina ... et al]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2011. 592p. Tradução de: Cellular and molecular immunology, 7th ed. Anexos Inclui bibliografia e índice ISBN 978-85-352-4744-2 1. Imunologia celular. 2. Imunologia molecular. 3. Linfócitos - Imunologia. I. Lichtman, Andrew H. II. Pillai, Shiv. II. Título. 11-7713. 16.11.11 CDD: 616.079 CDU: 612.017 24.11.11 031458

REVISÃO CIENTÍFICA E TRADUÇÃO REVISÃO CIENTÍFICA Arnaldo Feitosa Braga de Andrade (Caps. 14, 17, 18 e 19) Professor Adjunto de Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (FCM/UERJ) Coordenador Geral de Pós-Graduação da FCM/UERJ Pós-doutorado em Imunologia pela Tufts University, Boston, MA, EUA Doutorado em Ciências (Microbiologia) pelo Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes da Universidade Federal do Rio de Janeiro (IMPPG/UFRJ) Graduado em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (FM/UFC) Cleonice Alves de Melo Bento (Caps. 3 a 9 e 11) Professor Associado pelo Departamento de Microbiologia e Parasitologia do Instituto Biomédico da Universidade do Rio de Janeiro (UNIRIO) Doutorado em Ciências (Imunologia) pelo Instituto de Biofísica da URFJ Pós-Doutorado em Imunologia pela Faculdade de Medicina Pierre et Marie Curie, Paris, França Patrícia Dias Fernandes (Caps. 10, 12, 13, 15, 16, 20, Apêndices 1 a 4) Professora Associada de Farmacologia do Programa de Desenvolvimento de Fármacos do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da UFRJ Pós-doutora em Imunologia pelo Departamento de Imunologia da Universidade de São Paulo (USP) Mestre e Doutora em Química Biológica pelo Departamento de Bioquímica Médica da UFRJ Biomédica pela UNIRIO Regis Mariano de Andrade (Caps. 1 e 2) Residência Médica em Infectologia pela UFRJ Professor de Doenças Infecciosas e Parasitárias da UNIRIO TRADUÇÃO Aldacilene Souza da Silva Médica Veterinária formada pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) da USP Imunologista/Bioquímica Mestre em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USP Doutora em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USP Alessandro dos Santos Farias Graduado em Ciências Biológicas pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) Mestre em Imunologia pela UNICAMP Doutor em Imunologia pela UNICAMP v

vi Revisão Científica e Tradução Angela Satie Nishikaku Pós-doutoranda na área de Doenças Infecciosas e Parasitárias pelo Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UFSP) Doutora em Ciências, área de Imunologia pelo Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP Graduação em Ciências Biológicas − Modalidade Médica pela Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" (UNESP) Carlos Henrique de Araújo Cosendey Médico com Pós-graduação e Especialização em Geriatria e Imuno-hematologia Danielle Corbett Graduada em Ciências Biológicas pela UFRJ Tradutora e Intérprete Diego Alfaro Graduado em Medicina pela UFRJ Pós-graduado em Acupuntura pelo Instituto de Acupuntura do Rio de Janeiro Edda M. Palmeiro Graduada em Medicina pela Faculdade de Medicina da UFRJ Fellowship em Alergia & Imunologia pela Creighton University EZ2Translate Tecnologia e Serviços LTDA Leonilda Maria Barbosa dos Santos Graduada em Ciências Biomédicas pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM/UNIFESP) Mestre e Doutora em Ciências pela EPM/UNIFESP Pós-doutora pela Universidade de Harvard Luciane Faria de Souza Pontes (in memoriam) Farmacêutica Doutora em Ciências Professora do Curso de Especialização em Histocompatibilidade do Instituto de Biologia da UERJ Nelson Gomes de Oliveira Médico Patricia Lydie Voeux Graduada em Biologia pelo Instituto de Biologia da UFRJ Tradutora Renata Scavone de Oliveira Médica Veterinária formada pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) da USP Doutora em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP Silvia M. Spada Especialização em Tradução (cursos extracurriculares) pela USP Formada em Letras pela Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas da USP Tatiana Ferreira Robaina Professora Substituta de Estomatologia da Faculdade de Odontologia da UFRJ Doutoranda em Ciências pela UFRJ Mestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF) Graduada em Odontologia pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL) Vilma Ribeiro de Souza Varga Graduada em Medicina pela UNICAMP Neurologista Clínica pelo HSP do Estado de São Paulo

DEDICATÓRIA Para Ann, Jonathan, Rehana Sheila, Eben, Ariella, Amos, Ezra Honorine, Sohini

APRESENTAÇÃO E sta 7a edição de Imunologia Celular e Molecular foi reescrita e revisada de forma significativa como parte de nossos contínuos esforços para fazer com que o livro fique atualizado e, ao mesmo tempo, preserva o estilo de fácil compreensão que os leitores tanto apreciaram nas edições anteriores. Adicionamos novas informações enquanto nos esforçamos para enfatizar conceitos importantes sem aumentar o tamanho do livro. Também mudamos muitas seções, quando necessário, para proporcionar maior esclarecimento, precisão e perfeição. Entre as principais mudanças está a reorganização dos capítulos a fim de consolidar os temas e apresentar as informações de forma mais acessível. A reorganização dos capítulos inclui: um novo capítulo que discute as respostas imunológicas nos tecidos das mucosas e em outros locais especializados; um novo capítulo sobre a migração de leucócitos, que reúne conceitos que foram previamente discutidos em diversos capítulos; mais um novo capítulo que consolida as discussões dos receptores e da sinalização imunológica, que também estavam em diversos capítulos anteriores; incorporação das discussões das citocinas nos capítulos pertinentes ao invés de catalogar todas as citocinas em apenas um capítulo; e a continuação da discussão da autoimunidade no capítulo sobre a tolerância, portanto o estabelecimento e insuficiência de tolerância imunológica são discutidos como um tema coeso. Além disso, todo o livro foi atualizado para incluir muitos avanços recentes na área da imunologia. Alguns dos tópicos que foram revistos de forma significativa são aqueles a respeito do inflamassomo, a biologia das células TH17, e o desenvolvimento e funções das células T auxiliadoras foliculares. É notável e fascinante que novos princípios continuem a emergir da análise dos complexos sistemas que estão por trás das respostas imunológicas. Talvez um dos desenvolvimentos mais interessantes para os estudantes das doenças humanas seja o fato de que os princípios básicos de imunologia estão lançando agora as bases para o desenvolvimento racional de novas terapias imunológicas. Em todo o livro tentamos enfatizar estes novos princípios terapêuticos e fundamentais sobre os quais eles se baseiam. Outra mudança importante na 7a edição é um novo programa de ilustração, em que cada figura do livro foi revisada. O estilo das novas figuras é baseado nos pontos fortes de nossas ilustrações conhecidas nas edições anteriores, mas incorpora muitos recursos novos, como figuras tridimensionais e novas convenções de rotulagem destinadas a melhorar a clareza e a estética. Um grande número de novas ilustrações foi adicionado. Também continuamos a melhorar a clareza das tabelas, e mantivemos as características de design, como o uso de texto em negrito itálico para destacar as "mensagens finais", e tornar o livro fácil e agradável para a leitura. As listas das leituras selecionadas continuam a enfatizar artigos recentes de revisão que fornecem uma abordagem detalhada sobre assuntos específicos para o leitor interessado. Dividimos as listas em seções baseadas em temas para ajudar os leitores a encontrar os artigos mais úteis para suas necessidades. Uma nova tabela lista as citocinas, seus receptores e suas principais fontes e funções celulares (Apêndice II). Muitos indivíduos fizeram valiosas contribuições para esta edição. Drs. Richard Blumberg, Lisa Coussens, Jason Cyster, Francis Luscinskas e Scott Plevy revisaram várias seções, e todos foram generosos com conselhos e comentários. Agradecemos aos Drs. Thorsten Mempel, Uli von Andrian e Jason Cyster por ajudar com as ilustrações da capa desta e das edições anteriores. Nossos ilustradores, David e Alexandra Baker da DNA Illustrations, permanecem parceiros de total direito no livro e fornecem sugestões inestimáveis para a clareza e precisão. Diversos membros da equipe da Elsevier desempenharam papéis importantes. Nosso editor, Bill Schmitt, tem sido uma fonte de apoio e estímulo. Nossa ix

x Apresentação editora de gerenciamento, Rebecca Gruliow, conduziu o livro em toda sua preparação e produção. Lou Forgione é responsável pelo design, e Sarah Wunderly encarregou-se da fase de produção. Finalmente, nossos alunos foram a inspiração original para a primeira 1a deste livro, e lhes somos continuamente gratos, porque com eles aprendemos a pensar sobre a ciência da imunologia, e como deveríamos transmitir o conhecimento da forma mais clara e significativa. ABUL K. ABBAS ANDREW H. LICHTMAN SHIV PILLAI

SUMÁRIO C AP ÍT UL O 1 Propriedades Gerais das Respostas Imunes 1 C AP ÍT UL O 2 Células e Tecidos do Sistema Imune 15 C AP ÍT UL O 3 Migração dos Leucócitos para os Tecidos 37 C AP ÍT UL O 4 Imunidade Inata 55 C AP ÍT UL O 5 Anticorpos e Antígenos 89 C AP ÍT UL O 6 Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade e Apresentação do Antígeno aos Linfócitos T 109 C AP ÍT UL O 7 Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais 139 C AP ÍT UL O 8 Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo dos Genes dos Receptores de Antígenos 173 C AP ÍT UL O 9 Ativação dos Linfócitos T 203 C AP ÍT UL O 10 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células 225 C AP ÍT UL O 11 Ativação da Célula B e Produção de Anticorpos 243 C AP ÍT UL O 12 Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral 269 C AP ÍT UL O 13 Imunidade Regional: Respostas Imunes Especializadas em Tecidos Epiteliais e Imunoprivilegiados 293 C AP ÍT UL O 14 Tolerância Imunológica e Autoimunidade 319 C AP ÍT UL O 15 Imunidade contra Micro-organismos 345 C AP ÍT UL O 16 Imunologia do Transplante 365 C AP ÍT UL O 17 Imunidade Tumoral 389 C AP ÍT UL O 18 Distúrbios de Hipersensibilidade 407 C AP ÍT UL O 19 Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenças Alérgicas C AP ÍT UL O 20 Imunodeficiências Congênitas e Adquiridas 445 425 xi

xii Sumário A PÊND ICE I Glossário 471 A PÊND ICE II Citocinas A PÊND ICE III Principais Características de Moléculas CD Selecionadas 505 A PÊND ICE IV Técnicas de Laboratório Comumente Usadas em Imunologia 513 501

CAPÍTULO 2 Células e Tecidos do Sistema Imune CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE, 16 Fagócitos, 16 Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos, 18 células e tecidos do sistema imunológico e suas funções importantes são os seguintes: ● Os macrófagos são fagócitos que estão presentes consti- Células Apresentadoras de Antígeno, 19 Linfócitos, 20 ● ANATOMIA E FUNÇÕES DOS TECIDOS LINFOIDES, 26 Medula Óssea, 26 Timo, 26 ● O Sistema Linfático, 28 Gânglios Linfáticos, 30 Baço,33 Sistemas Imunológicos Regionais, 34 RESUMO, 34 ● As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa, como aglomerados anatomicamente definidos nos órgãos linfoides, e espalhadas praticamente em todos os tecidos. A organização anatômica dessas células e sua capacidade de circular e realizar trocas entre o sangue, a linfa e os tecidos são de importância fundamental para a geração das respostas imunológicas. O sistema imune enfrenta vários desafios para gerar respostas protetoras eficazes contra patógenos. Primeiro, o sistema deve ser capaz de responder rapidamente a um número pequeno de diferentes micro-organismos que podem invadir qualquer local do corpo. Segundo, na resposta imune adaptativa, poucos linfócitos virgens (naives) precisam reconhecer e responder especificamente a qualquer antígeno. Terceiro, os mecanismos efetores do sistema imune adaptativo (anticorpos e células T efetoras) podem ter de localizar e destruir micro-organismos em sítios distantes do local de início da resposta imunológica. A capacidade do sistema imune de enfrentar esses desafios e desempenhar suas funções protetoras de maneira eficaz depende de várias propriedades de suas células e seus tecidos. As principais ● ● tutivamente nos tecidos e respondem rapidamente aos micro-organismos que entram nos tecidos. Os neutrófilos, um tipo abundante de fagócito, e os monócitos, precursores dos macrófagos teciduais, estão sempre presentes no sangue e podem ser rapidamente transportados para qualquer lugar do corpo. Tecidos especializados, denominados órgãos linfoides periféricos, funcionam para concentrar antígenos microbianos que são introduzidos por vias comuns de entrada (pele e tratos gastrointestinal e respiratório). A captura do antígeno e seu transporte para os órgãos linfoides são as primeiras etapas na resposta imune adaptativa. Antígenos que são transportados para os órgãos linfoides são apresentados pelas células apresentadoras de antígeno (APC – antigenpresenting cells) para reconhecimento por linfócitos T específicos. Quase todos os tecidos têm células dendríticas que são APC especializadas em capturar antígenos microbianos, transportá-los aos tecidos linfoides e apresentá-los para o reconhecimento por linfócitos T. Linfócitos virgens (linfócitos que ainda não entraram em contato com nenhum antígeno) migram para os órgãos linfoides periféricos, onde reconhecem os antígenos e iniciam as respostas imunológicas adaptativas. A anatomia dos órgãos linfoides favorece interações célula-célula que são necessárias para o reconhecimento do antígeno pelos linfócitos e para a ativação de linfócitos virgens, resultando na geração de linfócitos efetores e de memória. Linfócitos efetores e de memória circulam no sangue, dirigem-se aos sítios periféricos de entrada do antígeno e são retidos nesses sítios. Isso assegura que a imunidade seja sistêmica (i. e., que mecanismos protetores possam atuar em qualquer local do corpo). As respostas imunológicas desenvolvem-se em uma sequência de etapas, e em cada uma delas as propriedades específicas das células e dos tecidos do sistema imune desempenham um papel fundamental. Este capítulo descreve células, tecidos e órgãos que compõem o sistema imune. Os padrões de circulação dos linfócitos pelo corpo e os mecanismos de migração dos linfócitos e de outros leucócitos serão descritos no Capítulo 3. 15

16 Capítulo 2 – Células e Tecidos do Sistema Imune CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE As células que apresentam funções especializadas nas respostas imunes inata e adaptativa são os fagócitos, células dendríticas, linfócitos específicos para determinados antígenos e vários outros leucócitos que atuam para eliminar os antígenos. As células do sistema imune foram brevemente apresentadas no Capítulo 1. Aqui, descreveremos a morfologia e as características funcionais dos fagócitos, outros leucócitos, APC e linfócitos, além da organização dessas células nos tecidos linfoides. A Tabela 2-1 apresenta a quantidade de alguns desses tipos celulares presentes no sangue. Embora a maioria dessas células seja encontrada no sangue, as respostas aos micro-organismos geralmente são localizadas nos tecidos e não refletem alterações no número total de leucócitos circulantes. Fagócitos Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja função primária é identificar, ingerir e destruir microorganismos. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em passos sequenciais: recrutamento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e ativação dos fagócitos pelos micro-organismos, ingestão pelo processo de fagocitose e destruição dos micro-organismos. Além disso, por meio do contato direto e da secreção de proteínas, os fagócitos comunicam-se com outras células de tal forma que promovem ou regulam as respostas imunológicas. As funções efetoras dos fagócitos são importantes na imunidade inata, que será discutida no Capítulo 4, e também na fase efetora de algumas respostas imunológicas adquiridas, como discutiremos no Capítulo 10. No presente capítulo descreveremos os aspectos morfológicos dos fagócitos, e faremos uma breve introdução das respostas funcionais de neutrófilos e macrófagos. O papel dos fagócitos nas respostas imunes será discutido em mais detalhes nos capítulos posteriores. grânulos de dois tipos. A maioria deles corresponde aos grânulos específicos, que são preenchidos por enzimas, tais como lisozima, colagenase e elastase. Esses grânulos não se coram fortemente com corantes básicos (hematoxilina) ou ácidos (eosina), o que distingue os grânulos de neutrófilos daqueles presentes nos outros dois tipos de granulócitos circulantes, chamados basófilos e eosinófilos. Os demais grânulos de neutrófilos, denominados grânulos azurófilos, são lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, inclusive defensinas e catelicidinas, que discutiremos no Capítulo 4. Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e originam-se de uma linhagem comum com os fagócitos mononucleares. A produção de neutrófilos é estimulada pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Um ser humano adulto produz mais que 1 × 1011 neutrófilos por dia, e cada um circula no sangue apenas por seis horas. Os neutrófilos podem migrar para os sítios de infecção poucas horas após a entrada dos micro-organismos. Se um neutrófilo circulante não for recrutado para um sítio de inflamação nesse período, sofre apoptose e geralmente é fagocitado por macrófagos residentes no fígado ou no baço. Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos atuam por algumas horas e em seguida morrem. A B C D Neutrófilos Os neutrófilos, também chamados leucócitos polimorfonucleares, constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Os neutrófilos circulam como células esféricas com diâmetro aproximado de 12 a 15 µm, com numerosas projeções membranosas. O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados, daí a expressão leucócito polimorfonuclear (Fig. 2-1A). O citoplasma contém FIGURA 2-1 Morfologia de neutrófilos, mastócitos, basófilos e eosinófilos. A, Micrografia de luz de um neutrófilo sanguíneo TABELA 2–1 Contagens de Células Sanguíneas em Indivíduo Normal Número Médio por Microlitro Faixa Normal Células brancas do sangue (leucócitos) 7.400 4.500-11.000 Neutrófilos 4.400 1.800-7.700 Eosinófilos 200 0-450 Basófilos 40 0-200 Linfócitos 2.500 Monócitos 300 1.000-4.800 0-800 corado com Wright-Giemsa mostrando o núcleo multilobado, motivo pelo qual estas células são denominadas leucócitos polimorfonucleares, e os grânulos citoplasmáticos de coloração fraca. B, Micrografia de luz de secção de pele corada com Wright-Giemsa mostrando um mastócito (seta) adjacente a um pequeno vaso sanguíneo, identificado pela hemácia no lúmen. Os grânulos citoplasmáticos no mastócito, que são corados em roxo, são preenchidos por histamina e outros mediadores que atuam nos vasos sanguíneos adjacentes para promover o aumento do fluxo sanguíneo e a saída de proteínas plasmáticas e leucócitos para o tecido. (Cortesia de Dr. George Murphy, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.) C, Micrografia de luz de um basófilo no sangue corado com Wright-Giemsa mostrando os grânulos citoplasmáticos característicos corados em azul. (Cortesia de Dr. Jonathan Hecht, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.) D, Micrografia de luz de um eosinófilo no sangue corado com Wright-Giemsa mostrando o núcleo segmentado característico e a coloração vermelha dos grânulos citoplasmáticos.

CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE Fagócitos Mononucleares O sistema fagocítico mononuclear consiste em células cuja função primária é fagocitose e que desempenham funções centrais tanto na imunidade inata quanto na adquirida. As células do sistema fagocítico mononuclear originam-se de um precursor comum na medula óssea, circulam no sangue, sofrem maturação e tornam-se ativadas em vários tecidos (Fig. 2-2). O tipo celular dessa linhagem, que sai da medula e vai para o sangue periférico, é incompletamente diferenciado e é chamado monócito. Os monócitos têm 10 a 15 µm de diâmetro e apresentam núcleo em forma de feijão e citoplasma finamente granular contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto (Fig. 2-3). Os monócitos são heterogêneos e consistem em pelo menos dois subtipos, distinguíveis pelas proteínas de superfície celular e cinética de migração para os tecidos. Uma população é denominada inflamatória porque é rapidamente recrutada do sangue para os sítios de inflamação tecidual. O outro tipo pode ser a fonte de macrófagos residentes do tecido e algumas células dendríticas. Medula óssea Célula-tronco Monoblasto Precursor de hematopoiética monócito/célula dendrítica Uma vez que entram nos tecidos, esses monócitos amadurecem e tornam-se macrófagos. Os macrófagos têm denominações especiais em diferentes tecidos, de acordo com a localização específica. Por exemplo, no sistema nervoso central, são chamados células da micróglia; quando revestem os sinusoides vasculares do fígado, são denominados células de Kupffer; nas vias aéreas pulmonares, são chamados macrófagos alveolares; e fagócitos multinucleados no tecido ósseo são denominados osteoclastos. Os macrófagos realizam várias funções importantes nas imunidades inata e adquirida. ● Uma das funções principais dos macrófagos na defesa do hospedeiro é a ingestão e morte de micro-organismos. Os mecanismos de morte, discutidos no Capítulo 4, incluem a geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que são tóxicas para os micro-organismos e a digestão proteolítica. ● Além da ingestão de micro-organismos, os macrófagos também ingerem células mortas do hospedeiro como Sangue Monócito Tecido linfoide, tecido periférico Ativação Activation Macrófagos ativados Differentiation Diferenciação Macrófago - Micróglia (SNC) - Células de Kupffer (fígado) - Macrófagos alveolares (pulmão) - Osteoclastos (osso) CD pré-convencional CD convencional Precursor comum de célula dendrítica CD plasmocitoide CD plasmocitoide FIGURA 2-2 Maturação de fagócitos mononucleares e células dendríticas. As células dendríticas e os monócitos são derivados de uma célula precursora comum da linhagem mieloide na medula óssea, e a diferenciação em monócitos e células dendríticas é dirigida por citocinas, como o fator estimulador de colônias de monócitos e o ligante de Flt3, respectivamente (não mostrado). As células dendríticas posteriormente diferenciam-se em subpopulações, sendo as principais as células dendríticas convencionais e as células dendríticas plasmocitoides. Algumas células dendríticas podem originar-se de monócitos em tecidos inflamados. Quando os monócitos do sangue são recrutados para os tecidos, essas células tornam-se macrófagos. Os macrófagos de vida longa estão presentes em todos os tecidos do corpo. Existem pelo menos duas populações de monócitos sanguíneos (não mostrado), que são precursores, respectivamente, de macrófagos que se acumulam em resposta a infecções e de macrófagos que estão constitutivamente presentes nos tecidos normais. Os macrófagos em tecidos tornam-se ativados para realizar funções antimicrobianas e de reparo tecidual em resposta a infecções e/ou lesão tecidual. Os macrófagos diferenciam-se em formas especializadas em determinados tecidos. SNC, sistema nervoso central; CD, célula dendrítica. 17

34 Capítulo 2 – Células e Tecidos do Sistema Imune condutos compostos de proteínas da matriz revestidas por células tipo FRC, embora haja diferenças ultraestruturais entre os condutos dos gânglios linfáticos e do baço. A zona marginal situada por fora do seio marginal é uma região distinta, composta por células B e macrófagos especializados. As células B da zona marginal são funcionalmente distintas das células B foliculares, e têm um repertório limitado de especificidades antigênicas. A arquitetura da polpa branca é mais complexa em humanos do que em camundongos, ambos com zonas marginais interna e externa e uma zona perifolicular. Os antígenos no sangue são levados ao seio marginal por células dendríticas circulantes ou são encontrados pelos macrófagos na zona marginal. Os arranjos anatômicos das APC, das células B e das células T na polpa branca esplênica promovem as interações necessárias para o desenvolvimento eficiente da resposta imune humoral, como discutiremos no Capítulo 11. A segregação dos linfócitos T nas bainhas linfoides periarteriolares e das células B nos folículos e zonas marginais é um processo altamente regulado, dependente da produção de diferentes citocinas e quimiocinas pelas células do estroma nessas diferentes áreas. A quimiocina CXCL13 e seu receptor CXCR5 são necessários para a migração da célula B para os folículos, enquanto CCL19 e CCL21 e o seu receptor CCR7 são necessários para a migração de células T virgens para o interior da bainha periarteriolar. A produção dessas quimiocinas pelas células do estroma é estimulada pela citocina linfotoxina. ✹ ✹ ✹ ✹ Sistemas Imunológicos Regionais Cada barreira epitelial principal do corpo, inclusive a pele, a mucosa gastrointestinal e a mucosa brônquica, tem seu próprio sistema de gânglios linfáticos, estruturas linfoides não encapsuladas e células imunes de distribuição difusa, que trabalham de modo coordenado para fornecer respostas imunológicas especializadas contra patógenos que entram por essas barreiras. O sistema imunológico cutâneo tem evoluído para responder a uma grande variedade de desafios ambientais. Os componentes do sistema imunológico associados à mucosa gastrointestinal e brônquica são denominados tecidos linfoides associados à mucosa (mucosa-associated lymphoid tissue – MALT) e estão envolvidos em respostas imunológicas para antígenos ingeridos e inalados. A pele e o MALT contêm uma grande quantidade de células das imunidades inata e adquirida. As características específicas desses sistemas imunológicos regionais serão abordadas no Capítulo 13. ✹ ✹ ✹ RESUMO ✹ ✹ ✹ A organização anatômica das células e dos tecidos do sistema imunológico é essencial para a geração de respostas imunes inata e adquirida eficazes. Essa organização permite o rápido direcionamento de células efetoras da imunidade inata, incluindo neutrófilos e monócitos, para os sítios de infecção e permite que um pequeno número de linfócitos específicos para qualquer antígeno consiga localizar e responder eficazmente a tal antígeno independentemente do local em que ele é introduzido no corpo. As células que realizam a maioria das funções efetoras das imunidades inata e adquirida são os fagócitos ✹ ✹ (incluindo neutrófilos e macrófagos), APC (incluindo macrófagos e células dendríticas) e linfócitos. Os neutrófilos, leucócitos sanguíneos mais abundantes que apresentam núcleo segmentado multilobado característico e inúmeros grânulos lisossômicos citoplasmáticos, são rapidamente recrutados para os sítios de infecção e de lesão tecidual, nos quais realizam as funções fagocíticas. Os monócitos são os precursores circulantes dos macrófagos teciduais. Todos os tecidos contêm macrófagos residentes, que são células fagocíticas que ingerem e matam micro-organismos e células mortas do hospedeiro e secretam citocinas e quimiocinas que promovem o recrutamento dos leucócitos do sangue. As APC apresentam os antígenos para o reconhecimento pelos linfócitos e promovem a ativação dessas células. As APC incluem células dendríticas, fagócitos mononucleares e FDC. Linfócitos B e T expressam receptores altamente diversificados e específicos para determinado antígeno. São as células responsáveis pela especificidade e pela memória das respostas imunológicas adaptativas. As células NK são uma classe distinta de linfócitos que não expressam esses receptores de antígenos, mas apresentam funções importantes na imunidade inata. Muitas moléculas de superfície são diferencialmente expressas em diferentes subtipos de linfócitos, assim como em outros leucócitos, e são nomeadas de acordo com a nomenclatura CD. Os linfócitos B e T têm origem de um precursor comum na medula óssea. O desenvolvimento da célula B ocorre todo na medula óssea, enquanto os precursores de células T migram e sofrem maturação no timo. Após maturação, as células B e T deixam a medula óssea e o timo, entram na circulação sistêmica e vão povoar os órgãos linfoides periféricos. As células B e T virgens são linfócitos maduros que não foram estimulados pelo antígeno. Quando encontram o antígeno, sofrem diferenciação em linfócitos efetores com funções nas respostas imunológicas protetoras. Os linfócitos B efetores são células secretoras de anticorpos. As células T efetoras incluem as células T CD4+ auxiliares, secretoras de citocinas, e as CD8+ CTL. Parte dos progenitores de linfócitos B e T ativados por antígenos sofre diferenciação para células de memória que sobrevivem por longos períodos em um estado quiescente. Essas células de memória são responsáveis pelas respostas rápidas e aumentadas às exposições subsequentes do antígeno. Os órgãos do sistema imunológico podem ser divididos em órgãos geradores (medula óssea e timo), nos quais ocorre a maturação dos linfócitos, e os órgãos periféricos (gânglios linfáticos e baço), nos quais os linfócitos virgens são ativados por antígenos. A medula óssea contém as células-tronco para todas as células do sangue, inclusive os linfócitos, e é o sítio de maturação de todas essas células, exceto as células T, que sofrem maturação no timo. O líquido extracelular (linfa) é constantemente drenado dos tecidos pelos vasos linfáticos para os gânglios linfáticos e por fim para o sangue. Antígenos microbianos são transportados em forma solúvel ou

CAPÍTULO 7 Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAIS, 140 Proteínas e Adaptadores Modulares da Sinalização, 142 A FAMÍLIA DOS RECEPTORES IMUNOLÓGICOS, 143 Aspectos Gerais da Sinalização dos Receptores de Antígenos, 144 O Complexo Receptor e a Sinalização das Células T, 145 A Estrutura do Receptor de Antígeno das Células T, 146 Iniciação dos Sinais pelo Receptor das Células T, 149 O Papel dos Correceptores CD4 e CD8 na Ativação das Células T, 149 Ativação das Tirosinocinases e de uma Lipidocinase durante a Ativação das Células T, 149 Recrutamento e Modificação das Proteínas Adaptadoras, 151 Formação da Sinapse Imunológica, 151 Vias de Sinalização da Cinase MAP dos Linfócitos T, 153 Vias de Sinalização Mediadas pelo Cálcio e pela PKC dos Linfócitos T, 154 Ativação dos Fatores de Transcrição que Regulam a Expressão dos Genes das Células T, 156 Modulação da Sinalização das Células T por Tirosinofosfatases Proteicas, 157 Receptores Coestimuladores das Células T, 158 O COMPLEXO DO RECEPTOR DE ANTÍGENOS DO LINFÓCITO B, 159 Estrutura do Receptor de Antígenos das Células B, 159 Iniciação dos Sinais pelo Receptor das Células B, 160 O Papel do Receptor de Complemento CR2/CD21 como Correceptor das Células B, 161 Vias de Sinalização Subsequentes ao Receptor das Células B, 162 ATENUAÇÃO DA SINALIZAÇÃO DOS RECEPTORES IMUNOLÓGICOS, 162 Receptores Inibitórios das Células NK e dos Linfócitos B e T, 162 Ligases de Ubiquitina E3 e Degradação das Proteínas de Sinalização, 163 RECEPTORES DE CITOCINA E SINALIZAÇÃO, 164 Classes dos Receptores de Citocinas, 164 Sinalização por JAK-STAT, 167 Vias de Ativação do NF-κB, 168 RESUMO, 169 O conceito de que as células podem ter receptores de superfície específicos capazes de serem ativados por ligantes externos foi proposto por um dos fundadores da imunologia moderna. Em seu artigo “Teoria da Cadeia Lateral” publicado em 1897, Paul Ehrlich concebia a existência de anticorpos na superfície das células imunes que poderiam reconhecer antígenos e estimular essas células a secretar quantidades maiores do mesmo anticorpo. Os receptores de superfície celular para os hormônios foram descobertos muitas décadas depois, na segunda metade do século XX, mas bem antes da identificação dos receptores de antígenos dos linfócitos, no início da década de 1980. Os receptores de superfície celular desempenham duas funções principais – ativar a sinalização intracelular e estimular a adesão de uma célula a outra ou à matriz extracelular. Em sentido amplo, a expressão transdução de sinais refere-se às respostas bioquímicas intracelulares que ocorrem nas células depois do acoplamento dos ligantes aos seus receptores específicos. Quase todos os receptores sinalizadores estão localizados na membrana plasmática. Em geral, a sinalização iniciada por esses receptores inclui uma fase citosólica inicial, durante a qual o receptor ou as proteínas que interagem com ele podem passar por modificações pós-translacionais. Isso geralmente resulta na ativação ou na translocação nuclear dos fatores de transcrição que se encontram inativos nas células em repouso; em seguida, há uma fase nuclear, durante a qual os fatores de transcrição coordenam as alterações da expressão dos genes (Fig. 7-1). Algumas vias de transdução de sinais estimulam a motilidade celular ou ativam a exocitose de grânulos citoplasmáticos, independentemente de uma fase nuclear. A transdução de sinais pode trazer algumas consequências diversas na mesma célula, inclusive aquisição de novas funções, indução da diferenciação, comprometimento com uma linhagem específica, proteção contra a morte celular, iniciação das respostas de proliferação e crescimento e indução do bloqueio do ciclo celular ou da morte por apoptose. Os receptores de antígenos dos linfócitos B e T estão entre os mecanismos de sinalização mais sofisticados que se conhecem e ocuparão grande parte do texto deste capítulo. Inicialmente, faremos uma revisão ampla da transdução de sinais e, em seguida, apresentaremos descrições da sinalização mediada por receptores de antígenos distribuídos entre os clones de linfócitos e por receptores imunológicos estruturalmente relacionados, que estão presentes principalmente nas células do sistema imune inato. Ao longo da descrição 139

140 Capítulo 7 – Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais Fase citosólica Ligante Fase nuclear Receptor P Tirosinocinase não receptora Fator de transcrição no citosol Enzima subsequente inativa P Fator de transcrição modificado Núcleo Transcrição do gene-alvo FIGURA 7-1 A sinalização originada da superfície celular consiste nas fases citosólica e nuclear. A figura ilustra um receptor genérico que ativa uma tirosinocinase não receptora depois do seu acoplamento ao ligante. Na fase de sinalização citosólica, a cinase não receptora fosforila um resíduo fundamental de tirosina presente na extremidade citoplasmática do receptor e, consequentemente, a extremidade contendo fosfotirosina consegue recrutar uma enzima subsequente que é ativada em seguida. Na fase citosólica, essa enzima subsequente ativada acarreta uma modificação pós-translacional de um fator de transcrição específico localizado no citoplasma. Na fase nuclear, esse fator de transcrição modificado entra no núcleo e induz a expressão dos genes-alvo, entre os quais todos têm sítios de ligação no promotor ou em alguma outra região reguladora que possa ligar-se a esse fator de transcrição modificado e facilitar a transcrição. dos receptores de antígenos das células B e T, estudaremos o papel dos coreceptores da ativação linfocitária, analisaremos a sinalização por receptores coestimuladores de cada linhagem linfocítica e discutiremos o papel dos receptores inibitórios das células T, B e NK. Também estudaremos as diferentes classes de receptores das citocinas e os mecanismos de transdução de sinais desencadeados por esses receptores; por fim, examinaremos a principal via que resulta na ativação do NF-κB, um fator de transcrição importante para as imunidades inata e adaptativa. VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAIS Em geral, os receptores que iniciam as respostas de sinalização são proteínas estruturais presentes na membrana plasmática, na qual seus domínios extracelulares reconhecem ligantes solúveis secretados ou estruturas ligadas à membrana plasmática de uma ou mais células adjacentes. Um grupo especial de receptores – os receptores nucleares – consiste, na verdade, em fatores de transcrição que são ativados funcionalmente por ligantes lipossolúveis que conseguem atravessar facilmente a membrana plasmática. A iniciação da sinalização por um receptor da superfície celular pode depender do agrupamento dos receptores induzido pelo ligante (conhecido como ligação cruzada dos receptores), ou pode envolver uma alteração de conformação do receptor que é induzida por seu acoplamento ao ligante. Em geral, esses dois mecanismos de iniciação dos sinais resultam na aquisição de uma nova configuração geométrica da parte citosólica do receptor, que facilita as interações com outras moléculas de sinalização. Em alguns casos, essa alteração da geometria do receptor pode ser causada pelo acréscimo enzimático de uma molécula de fosfato à cadeia lateral fundamental de tirosina, serina ou treonina presentes na parte citosólica de um componente do receptor, ou de uma proteína adaptadora diferente. As enzimas que acrescentam grupos de fosfato às cadeias laterais dos aminoácidos são conhecidas como proteinocinases. Muitas etapas que iniciam a sinalização linfocitária dependem das proteinocinases que fosforilam moléculas essenciais de tirosina, e por esta razão essas enzimas são conhecidas como tirosinocinases proteicas. Outras proteinocinases envolvidas em outros sistemas de sinalização são a serinocinase e a treoninocinase, enzimas que fosforilam substratos proteicos nos resíduos de serina ou treonina. Outras enzimas ativadas via sinalização pelos receptores fosforilam substratos lipídicos e, por esta razão, são conhecidas como lipidocinases. Há uma fosfatase específica para cada tipo de reação de fosforilação, ou seja, uma enzima que pode remover uma molécula de fosfato e, desse modo, modular a sinalização. Essas fosfatases desempenham funções importantes (geralmente inibitórias) na transdução dos sinais. A fosforilação das proteínas não é a única modificação póstranslacional que desencadeia a transdução de sinais. Muitas outras modificações facilitam os processos de sinalização. Por exemplo, alguns fatores de transcrição e as histonas podem ser regulados por acetilação e por metilação. Um tipo de modificação que descreveremos nas seções subsequentes deste capítulo é a ubiquitinação proteica, ou seja, o acréscimo de moléculas de ubiquitina que marcam como alvos as proteínas a serem decompostas ou desencadeiam a

VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAIS 141 Ligante Notch Receptor baseado em tirosinocinase não receptora Ligante Receptor de tirosinocinase Ligante Hormônio nuclear Ligante do GPCR Clivagem GPCR P Domínio de cinase P Tirosinocinase não receptora Receptor do hormônio nuclear P ATP AMPc Notch Notch IC Núcleo Núcleo Transcrição do gene-alvo do hormônio nuclear Transcrição do gene-alvo Notch FIGURA 7-2 Principais tipos de receptores de sinalização do sistema imunológico. A figura ilustra um receptor que utiliza uma tirosinocinase não receptora, uma tirosinocinase receptora, um receptor nuclear que se liga ao seu ligante e depois pode induzir a transcrição, um receptor transmembrana de sete alças ligado às proteínas G heterotriméricas e a cinase Notch, que reconhece seu ligante em uma célula diferente e é clivada, resultando na liberação de um fragmento intracelular (IC Notch) que pode entrar no núcleo e afetar a transcrição dos genes-alvo específicos. transdução de sinais em muitas células, inclusive linfócitos. Muitas moléculas de sinalização importante são modificadas pelo acréscimo de lipídios, que podem ajudar a localizar a proteína na membrana plasmática ou, em alguns casos, em uma região especializada da membrana plasmática com quantidades abundantes de moléculas sinalizadoras. Os receptores celulares são classificados em vários grupos baseados nos mecanismos de sinalização que utilizam e nos processos bioquímicos intracelulares que ativam (Fig. 7-2): ● Receptores que utilizam tirosinocinases não recepto- ras. Nesse grupo de receptores de membrana, as cadeias de acoplamento aos ligantes não possuem atividade catalítica intrínseca, mas uma tirosinocinase intracelular diferente (conhecida como tirosinocinase não receptora) participa da ativação do receptor por fosforilação de alguns componentes específicos do receptor ou de outras proteínas associadas (Fig. 7-1). Todos os componentes da família de receptores conhecidos como receptores imunológicos, dentre os quais alguns reconhecem antígenos e outros reconhecem as frações Fc dos anticorpos, utilizam tirosinocinases não receptoras para iniciar a sinalização. Além da família de receptores imunológicos, alguns receptores de citocinas (descritos nas seções subsequentes deste capítulo) também utilizam tirosinocinases não receptoras. As integrinas – receptores de adesão essenciais ao sistema imunológico – também sinalizam por ativação de tirosinocinases não receptoras. ● As tirosinocinases receptoras (RTK) são proteínas estruturais da membrana, que ativam um ou mais domínios intrínsecos de tirosinocinase localizados nas suas extremidades citoplasmáticas, quando formam ligações cruzadas com ligantes extracelulares polivalentes (Fig. 7-2). Um exemplo de RTK importante para a formação das células sanguíneas é a proteína c-Kit. Essa PTK possui domínios extracelulares de Ig, que se acoplam a um ligante conhecido como fator da célula-tronco. A interação com esse fator resulta na dimerização da c-Kit e na ativação dos domínios citosólicos da cinase do receptor dimerizado. A sinalização por meio da c-Kit contribui para a iniciação da hematopoiese e da linfopoiese. Outros exemplos de PTK são o receptor de insulina, o receptor do fator de crescimento epidérmico e o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas. ● Receptores nucleares. O acoplamento de um ligante lipossolúvel ao seu receptor nuclear (Fig. 7-2) resulta na possibilidade desse receptor induzir a transcrição ou reprimir a expressão dos genes. Os receptores hormonais nucleares, inclusive o receptor de vitamina D e o receptor de glicocorticoides, podem influenciar nos processos como o desenvolvimento do sistema imunológico e a modulação da expressão dos genes das citocinas.

CAPÍTULO 19 Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenças Alérgicas CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS REAÇÕES IMUNES DEPENDENTES DE IgE, 426 PRODUÇÃO DE IgE, 427 A Natureza dos Alérgenos, 427 Ativação de Células TH2, 427 Ativação de Células B e Troca para IgE, 428 PAPEL DOS MASTÓCITOS, BASÓFILOS E EOSINÓFILOS NA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA, 428 Propriedades dos Mastócitos e dos Basófilos, 428 Ligação da IgE aos Mastócitos e Basófilos: o Receptor Fcε, 429 Ativação dos Mastócitos, 431 Mediadores Derivados dos Mastócitos, 434 Propriedades dos Eosinófilos, 436 REAÇÕES DEPENDENTES DE IgE E DE MASTÓCITOS, 437 A Reação Imediata, 437 A Reação de Fase Tardia, 437 SUSCETIBILIDADE GENÉTICA À HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA, 438 DOENÇAS ALÉRGICAS EM SERES HUMANOS: PATOGÊNESE E TERAPIA, 439 Anafilaxia Sistêmica, 439 Asma Brônquica, 440 Reações de Hipersensibilidade Imediata no Trato Respiratório Superior, Trato Gastrointestinal e Pele, 442 Imunoterapia para Doenças Alérgicas, 442 OS PAPÉIS DE PROTEÇÃO DAS REAÇÕES IMUNES MEDIADAS POR IgE E MASTÓCITOS, 442 RESUMO, 443 Uma variedade de doenças humanas são causadas por respostas imunes a antígenos ambientais não microbianos que envolvem células TH2, imunoglobulina E (IgE), mastócitos e eosinófilos. Nestas respostas, os antígenos induzem células CD4+ TH2, que então ajudam as células B a produzir anticorpos IgE específicos para os antígenos e que se ligam a receptores Fc nos mastócitos e nos basófilos. Quando estes anticorpos IgE associados às células fazem ligação cruzada com o antígeno, as células são ativadas para liberar rapidamente uma variedade de mediadores. Estes mediadores provocam coletivamente aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e contração do músculo liso brônquico e visceral. Esta reação é chamada de hipersensibilidade imediata porque começa rapidamente, em poucos minutos de estimulação antigênica (imediata), e tem grandes consequências patológicas (hipersensibilidade). Após a resposta imediata, há um componente inflamatório que se desenvolve de forma mais lenta chamado reação de fase tardia caracterizado pelo acúmulo de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e células CD4+ TH2. Esta última reação é desencadeada pelas citocinas produzidas pelas células TH2 e pelos mastócitos, assim como pelos mediadores lipídicos secretados pelos mastócitos. O termo hipersensibilidade imediata é comumente usado para descrever as reações imediata e de fase tardia combinadas. Na medicina clínica, estas reações são chamadas alergia ou atopia, e as doenças associadas são chamadas doenças alérgicas, atópicas ou de hipersensibilidade imediata. Repetidos ataques destas reações podem levar a doenças alérgicas crônicas, com lesão tecidual e remodelamento. Embora a atopia originalmente significasse "incomum", agora percebemos que a alergia é o distúrbio mais comum da imunidade, afetando 20% de todos os indivíduos nos Estados Unidos. Este capítulo se concentra em reações imunes mediadas por células TH2, IgE e mastócitos. Começamos resumindo algumas características gerais importantes das reações dependentes das IgE e dos mastócitos e continuamos descrevendo a produção de IgE, a estrutura e as funções dos receptores Fc específicos para IgE, e os mediadores celulares da hipersensibilidade imediata, incluindo os mastócitos, basófilos e eosinófilos. Em seguida descrevemos síndromes clínicas selecionadas que estão associadas às reações dependentes de IgE e de mastócitos e os princípios da terapia para estas doenças. Concluímos com uma discussão sobre o papel fisiológico das reações imunes mediadas por IgE na defesa do hospedeiro. 425

426 Capítulo 19 – Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenças Alérgicas CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS REAÇÕES IMUNES DEPENDENTES DE IgE Todas as reações alérgicas têm características comuns, embora difiram muito nos tipos de antígenos que provocam estas reações e suas manifestações clínicas e patológicas. ● As marcas características das doenças alérgicas são a ativa- ● ● ● ● ● ● ção das células TH2 e a produção de anticorpo IgE. Embora os indivíduos saudáveis não respondam ou tenham respostas inofensivas de células T e de anticorpos a antígenos ambientais comuns, os indivíduos atópicos desenvolvem respostas fortes de TH2 e produzem IgE na exposição a estas substâncias potencialmente alergênicas. A sequência típica de eventos na hipersensibilidade imediata consiste na exposição a um antígeno, ativação das células TH2 e células B específicas para o antígeno, produção de anticorpo IgE, ligação do anticorpo a receptores Fc dos mastócitos, e desencadeamento dos mastócitos através da reexposição ao antígeno, resultando na liberação de mediadores dos mastócitos e subsequente reação patológica (Fig. 19-1). A ligação da IgE aos mastócitos também é chamada de sensibilização porque os mastócitos revestidos por IgE estão prontos para ser ativados no encontro com o antígeno (ou seja, são sensíveis ao antígeno). Descrevemos cada uma destas etapas nas seções seguintes. Existe uma forte predisposição genética para o desenvolvimento de atopia. Muitos genes de suscetibilidade estão associados a estes transtornos. Imagina-se que estes genes influenciem diferentes etapas no desenvolvimento e nas reações da hipersensibilidade imediata. Discutiremos alguns dos principais genes de suscetibilidade conhecidos e seus prováveis papéis posteriormente no capítulo. Os antígenos que provocam hipersensibilidade imediata, também chamados de alérgenos, são geralmente proteínas ambientais comuns e substâncias químicas que podem modificar as proteínas. Os alérgenos incluem uma grande variedade de moléculas estruturalmente distintas. As citocinas produzidas pelas células TH2 são responsáveis por muitas das características da hipersensibilidade imediata. A hipersensibilidade imediata é a desordem prototípica mediada por TH2, em contraste com a hipersensibilidade do tipo tardia, que é a reação imune clássica mediada pela TH1. As manifestações clínicas e patológicas da hipersensibilidade imediata consistem na reação vascular e do músculo liso que se desenvolve rapidamente após a exposição repetida ao alérgeno (a reação imediata) e uma reação inflamatória tardia. Todas estas reações podem ser desencadeadas pela ativação de mastócitos mediados por IgE, mas diferentes mediadores são responsáveis por diferentes componentes das reações imediata e de fase tardia. Como os mastócitos estão presentes nos tecidos conjuntivos e sob os epitélios, estes tecidos são os locais mais comuns de reações de hipersensibilidade imediata. Algumas reações de hipersensibilidade imediata podem ser desencadeadas por estímulos não imunológicos, tais como exercícios físicos e a exposição ao frio. Estes estímulos induzem a desgranulação dos mastócitos e a liberação de mediadores sem exposição ao antígeno ou produção de IgE. Estas reações são chamadas de não atópicas. Reações de hipersensibilidade imediata se manifestam de diferentes maneiras, dependendo dos tecidos afetados, incluindo erupções cutâneas, sinusite, constrição dos brônquios, dor abdominal, diarreia e choque sistêmico. Na Alérgeno Primeira exposição ao alérgeno Ativação de células TH2 e estimulação da troca para classe IgE em células B Produção de IgE Célula B Célula TH2 Célula B secretora de IgE IgE Mastócito Ligação de IgE ao FcεRI em mastócitos FcεRI Exposição repetida ao alérgeno Ativação de mastócitos: liberação de mediadores Mediadores Aminas vasoativas, mediadores lipídicos Citocinas Reação de hipersensibilidade imediata (minutos após a exposição repetida ao alérgeno) Reação de fase tardia (2-4 horas após a exposição repetida ao alérgeno) FIGURA 19-1 Sequência de eventos nas reações de hipersensibilidade imediata. As doenças de hipersensibilidade imediata são iniciadas com a introdução de um alérgeno, o que estimula as reações TH2 e a produção de IgE. A IgE sensibiliza os mastócitos se ligando ao FcεRI, e a consequente exposição ao alérgeno ativa os mastócitos para secretar os mediadores que são responsáveis pelas reações patológicas de hipersensibilidade imediata.

RESUMO 443 IL-5 Célula TH2 Eosinófilo RESUMO IgE Ativação de eosinófilo ✹ ✹ Helminto Morte do helminto FIGURA 19-11 Ativação de eosinófilos para matar helmintos. A IL-5 secretada pelas células TH2 aumenta a capacidade ✹ dos eosinófilos de matar os parasitas. A ligação cruzada dos FcεRI nos eosinófilos pela ligação da IgE com os antígenos dos helmintos também pode induzir a desgranulação dos eosinófilos, liberando enzimas tóxicas para os parasitas. ✹ promove a expulsão de parasitas através do aumento dos movimentos peristálticos e pelo derramamento de muco. Estudos em camundongos destacaram o papel benéfico da IgE e dos mastócitos. Por exemplo, camundongos tratados com anticorpos anti-IL-4 e camundongos knockout para IL-4 não produzem IgE e parecem ser mais suscetíveis do que animais normais a algumas infecções por helmintos. Os camundongos knockout para IL-5, que são incapazes de ativar os eosinófilos, também mostram aumento de suscetibilidade a alguns helmintos. Além disso, camundongos geneticamente deficientes de mastócitos mostram suscetibilidade elevada à infecção por larvas de carrapato, e pode-se fornecer imunidade a esses camundongos através da transferência adotiva de IgE específica e mastócitos (mas não por um ou outro componente isolado). As larvas são erradicadas pela reação de fase tardia. Os mastócitos desempenham um papel importante de proteção, como parte da resposta imune inata a infecções bacterianas. Estudos em camundongos indicaram que os mastócitos podem ser ativados por mecanismos independentes de IgE no curso de uma infecção bacteriana aguda, e que os mediadores que eles liberam são críticos para a resolução da infecção. Camundongos com deficiência de mastócitos são menos capazes de resolver e são mais propensos a morrer de infecção bacteriana aguda do peritônio do que camundongos normais. O papel protetor dos mastócitos neste ambiente é mediado pelo TNF e depende do influxo de neutrófilos estimulado por TNF para dentro do peritônio, especialmente, a reação de fase tardia. Os mecanismos pelos quais os mastócitos são ativados durante as respostas imunes inatas à infecção bacteriana não são conhecidos, mas podem envolver a ativação do complemento pela via alternativa, levando à liberação de C5a, que desencadeia diretamente a desgranulação dos mastócitos. Também é possível que a via clássica do complemento possa ser ativada por anticorpos naturais que são produzidos por células do tipo B-1 e que reconheçam patógenos microbianos comuns. Os produtos bacterianos também podem ativar os mastócitos ligando-se a receptores semelhantes a Toll expressos pelos mastócitos. As proteases derivadas dos mastócitos foram mostradas para destruir alguns venenos de cobras e de insetos em camundongos. Esta é uma forma incomum de "imunidade inata" contra um encontro potencialmente letal com organismos não microbianos. ✹ ✹ ✹ ✹ A hipersensibilidade imediata é uma reação imunológica desencadeada por ligação de antígeno a IgE pré-fixada a mastócitos, que leva à liberação dos mediadores inflamatórios. As etapas no desenvolvimento da hipersensibilidade imediata são a exposição a um antígeno (alérgeno) que estimula as respostas de TH2 e a produção de IgE, ligação da IgE aos receptores Fcε nos mastócitos, ligação cruzada da IgE e os receptores Fcε pelo alérgeno, ativação dos mastócitos e liberação dos mediadores. Os indivíduos suscetíveis a reações de hipersensibilidade imediata são chamados de atópicos e muitas vezes têm mais IgE no sangue e mais receptores Fc específicos para IgE por mastócito do que os indivíduos não atópicos. A síntese de IgE é induzida pela exposição ao antígeno e às citocinas TH2, especialmente a IL-4. Os mastócitos são derivados de precursores da medula óssea que amadurecem nos tecidos. Eles expressam receptores de alta afinidade para IgE (FcεRI) e contêm grânulos citoplasmáticos onde são armazenados vários mediadores inflamatórios. Os subgrupos de mastócitos, incluindo os mastócitos das mucosas e do tecido conjuntivo, podem produzir mediadores diferentes. Os basófilos são um tipo de granulócito circulante que expressa receptores Fcε de alta afinidade e contêm grânulos com conteúdos semelhantes aos mastócitos. Os eosinófilos são uma classe especial de granulócitos; eles são recrutados nas reações inflamatórias pelas quimiocinas e IL-4 e são ativados pela IL-5. Os eosinófilos são células efetoras que estão envolvidas no assassinato de parasitas. Nas reações alérgicas, os eosinófilos contribuem para a lesão tecidual. Na ligação do antígeno com a IgE na superfície dos mastócitos ou basófilos, os receptores Fcε de alta afinidade se tornam uma ligação cruzada e ativam os segundos mensageiros intracelulares que levam à liberação de grânulos e à nova síntese de mediadores. Os mastócitos e basófilos ativados produzem três importantes classes de mediadores: aminas biogênicas, como a histamina; mediadores lipídicos, como as prostaglandinas, leucotrienos e PAF; e citocinas, como o TNF, IL-4, IL-13 e IL-5. As aminas biogênicas e os mediadores lipídicos provocam reações rápidas vasculares musculares lisas da hipersensibilidade imediata, tais como vasodilatação, vazamento vascular e edema, broncoconstrição e hipermotilidade do intestino. As citocinas liberadas pelos mastócitos e pelas células TH2 medeiam a reação de fase tardia, que é uma reação inflamatória envolvendo a infiltração de neutrófilos e eosinófilos. Diversos órgãos mostram formas distintas de hipersensibilidade imediata envolvendo diferentes mediadores e tipos de células-alvo. A forma mais grave é uma reação sistêmica chamada choque anafilático. A asma é uma manifestação de hipersensibilidade imediata e de reações de fase tardia no pulmão. A rinite alérgica (febre do feno) é a doença alérgica mais comum do trato respiratório superior. Os alérgenos alimentares podem provocar diarreia e vômito. Na

IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR 7 a EDIÇÃO Abul K. Abbas, MBBS Andrew H. Lichtman, MD, PhD Shiv Pillai, MBBS, PhD Domine o complexo assunto da imunologia com cobertura abrangente, mas simples, dos novos avanços neste campo ativo e em rápida mutação. Este é um livro de leitura agradável que você precisa para ficar atualizado com as últimas descobertas em imunologia e biologia molecular. ‡ Descubra os últimos avanços em imunologia e biologia molecular através das atualizações abrangentes que incluem citocinas, imunidade inata, interações leucócito-endotélio, sinalização, coestimulação, e muito mais. ‡ 9LVXDOL]H FRP PDLV HILFiFLD RV SURFHVVRV LPXQROyJLFRV através de um programa artístico com figuras redesenhadas, uma paleta de cores brilhantes, e mais trabalho artístico tridimensional. ‡ (QFRQWUH LQIRUPDo}HV GH IRUPD PDLV UiSLGD H IiFLO através de uma estrutura de capítulos reorganizados e uma organização mais lógica do material. ‡ Reconheça a relevância clínica da imunologia através de discussões das implicações da ciência imunológica para a gestão das doenças humanas. ‡ &DSWH RV GHWDOKHV GDV REVHUYDo}HV H[SHULPHQWDLV TXH IRUPDP D EDVH para a ciência da imunologia em níveis moleculares, celulares, e de todo o organismo e tire as devidas conclusões. Classificação de Arquivo Recomendada IMUNOLOGIA www.elsevier.com.br/medicina A M A N E IR A IN TE LIG E N TE D E E STUD A R O N LIN E Este livro tem conteúdo extra e gratuito no site www.studentconsult. com.br. Registre o código que está no verso da capa, dentro deste livro, e conheça uma nova maneira de aprender: ‡ WHVWH RV VHXV conhecimentos com perguntas e respostas comentadas; ‡ YLVXDOL]H R EDQFR GH imagens do livro para uso em seus estudos; ‡ DFHVVH RV OLQNV integrados, que relacionam o conteúdo deste livro com partes de conteúdos de outros livros que tratam sobre o assunto; ‡ DSUHQGD GH IRUPD dinâmica e objetiva com os vídeos. ‡ DFHVVH WDPEpP RV apêndices. $OpP GHVVHV FRQWH~GRV em português, o código WDPEpP SHUPLWH R acesso gratuito ao conteúdo integral do livro em inglês no site www. studentconsult.com. A aquisição desta obra habilita o acesso ao site www.studentconsult.com. E

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Livro Imunologia - Abbas 7ª Edição ~ Biomedicina 2015

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IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR - ABBAS - 7ª EDIÇÃO EM PDF

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Resultados para imunologia celular e molecular

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