Hipóxia tumoral

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Published on December 3, 2008

Author: yuri61

Source: authorstream.com

Slide 1: A Influência do Oxigénio na História Natural do Cancro Rui P Rodrigues Unidade de Radioterapia Hospital CUF Descobertas http://ruirodrigues.pt Slide 2: Objectivos Perceber a influência da oxigenação dos tecidos nos resultados do tratamento das neoplasias malignas Actuar sobre os factores que podem influenciar a oxigenação tumoral Melhorar os resultados obtidos com o tratamento Slide 3: Hipóxia tumoral O oxigénio molecular (O2) é o factor biológico mais importante influenciando o efeito das radiações ionizantes 1º relato 1920's Reconhecimento 1936 Mottram JC. Factors of importance in radiosensitivity of tumors. Br J Radiol 1936;9:606 Generalização 1950's Read J. The effect of ionizing radiation on the broad beam root: the dependence of the x-ray sensitivity on dissolved oxigen. Br J Radiol 1952;25:89 Gray LH, Coger AD, Ebert M et al. The concentration of oxigen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol 1953;26:638 Slide 4: Hipóxia tumoral Para uma morte celular equivalente, sob condições de hipóxia são necessárias doses superiores de radiação.   OER (oxygen enhancement ratio /índice de amplificação do oxigénio) Razão entre a dose necessária para uma morte celular equivalente na ausência de oxigénio, relativamente à dose necessária na sua presença OER=2.5-3.5 Slide 5: Efeito oxigénio O IAO (OER) varia habitualmente entre 2.5 e 3.0 mmHg Metade da sensibilidade máxima ocorre para tensões de oxigénio de ~ 3 mm Hg Para valores de pO2 acima de ~ 20 mm Hg são observados efeitos próximos dos da oxigenação máxima IAO=Indice de Amplificação do Oxigénio OER=Oxygen Enhancement Ratio Slide 6: Hipóxia tumoral Conceitos básicos O oxigénio deve estar presente durante a irradiação. A hipóxia tem um efeito radioprotector. Julga-se que o oxigénio favorece a persistência dos radicais livres de oxigénio. Os compostos sulfidrílicos têm um efeito inverso. Slide 7: Efeito oxigénio Para irradiação ‘parcialmente ionizante’ ~ 2/3 das lesões induzidas são mediadas por radicais livres que podem ser ‘fixados’ pelo oxigénio Hall, 1998 Slide 8: Hipóxia tumoral Demonstração da presença de zonas hipóxicas em tumores humanos Thomlinson RH, Gray LH. The histological structure of some human lung cancers and possible implications for radiotherapy. Br J Cancer 1955;9:539 Cálculos sobre a difusão do O2:   até 100m - boa oxigenação de 100 a 150m - hipóxia (radioresistência) após 150m - anóxia e necrose Slide 9: Hipóxia tumoral Demonstração clínica Apenas nos últimos 7 anos foi possível demonstrar a nível clínico uma relação clara entre hipóxia e radioresistência (micro-elétrodos). Slide 10: Observação Tensões de oxigénio (distribuições de frequência de pO2) no tecido mamário normal e em tumores da mama Vaupel and Hoeckel, 1999 Slide 11: Hipóxia tumoral Fisiopatologia da oxigenação tumoral Oxigenação tumoral = distribuição intratumoral das pressões parciais de O2 Fornecimento de O2 transporte pela corrente sanguínea fluxo difusional a partir dos capilares Consumo de O2 actividade metabólica (Disponibilidade de O2) (outras moléculas) Vaupel P, Kelleher DK, Thews D. Modulation of tumor oxigenation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:843-848 Slide 12: Hipóxia tumoral Factores de variação no fornecimento de oxigénio Anomalias na microcirculação tumoral Microvascularização heterogénea Grande variabilidade na disponibilidade de O2 (intra e intertumoral) Variações instantâneas no estado de oxigenação: stress oxidativo Situações marginais podem ser agravadas pela presença de anemia Deterioração na geometria da difusão A oxigenação tissular é pior nos tumores que nos tecidos normais Nos tumores a oxigenação não é regulada pelas necesidades metabólicas (neovasos incompletos/inervação ausente ou insuficiente) Slide 13: Microvascularização heterogénea Brown & Giaccia, 1994 Slide 14: Variabilidade na disponibilidade de O2 intra e intertumoral Modelo morfológico Slide 15: Stress Oxidativo Resistência à terapêutica e outras modificações Resposta celular ao stress hipóxico: Alterações na regulação da expressão genética Evolução de mecanismos favoráveis a sobrevivência celular (durante reoxigenação) Contribuição para processos que favoreçem a progressão tumoral Hipóxia transitória e recorrente: Pressão fisiológica selectiva contra a sobrevivência de células tumorais que expressem o gene p53 wild-type Favorecimento da oncogénese pelo enriquecimento relativo da população tumoral com células contendo o p53 mutante Slide 16: Hipóxia tumoral e progressão neoplásica Giaccia et al., 1999 Slide 17: Impacto clínico Efeito do nível de hemoglobina no controlo loco-regional de tumores de cabeça e pescoço Overgaard et al, 1989 Slide 18: Hb e Cancro de cabeça e pescoço Slide 19: Impacto clínico Efeito do nível de hemoglobina no controlo loco-regional de tumores de cabeça e pescoço Lee et al, 1998 Slide 20: Impacto clínico Probabilidade de sobrevivência global e sobrevivência livre de doença para doentes com cancro avançados do colo uterino, tratadas com intenção curativa, em função da oxigenação tumoral Hoeckel et al, 1996 Slide 21: Disseminação metastática A exposição a períodos de hipóxia de células tumorais in vitro pode aumentar as metástases em ratos Young et al., 1988 Um maior número de metástases pode ocorrer em ratos com tumores primários hipóxicos De Jaeger et al., 2001 A probabilidade de metastização a distância em sarcomas de tecidos moles duplica para tumores com valores medianos de pO2 < 10 mm Hg relativamente aos com medianas de pO2 > 10 mm Hg Brizel et al., 1999 Hipóxia tumoral Slide 22: Impacto clínico Sobrevivência nos sarcomas de tecidos moles, em função da oxigenação tumoral Brizel, 1999 Slide 23: Impacto clínico Influência do tabaco durante o tratamento nos resultados da radioterapia nos tumores de cabeça e pescoço Overgaard e Horsman, 1996 Slide 24: Hipóxia tumoral Resistência à terapêutica e outras modificações Redução da eficácia terapêutica Aumento da malignidade/potencial metastático Siemann WD. The tumor microenvironement: A double-edged sword. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 4:697-699. Slide 25: Se a hipóxia tem um impacto negativo no resultado do tratamento, que medidas devem ser tomadas para minimizar esse impacto ? Oxigenação tumoral ? ? ? Slide 26: Corrigir os factores que se sabe estarem associados com uma oxigenação deficiente Aumentar a oxigenação para além dos valores normais (!?) ‘Apontar’ directamente às células tumorais hipóxicas (hipertermia) Estratégias Slide 27: Fraccionamento Depois de uma fracção de radiação as células sobreviventes são maioritariamente as da fracção hipóxica. Redução no nº total de células do tumor (relativamente à área vascular disponível) Redução da distância entre as células hipóxicas e os vasos (pela morte preferencial das células oxigenadas mais próximas) Incremento ‘aparente’ na distância de difusão do O2 (+ O2 disponível por redução no consumo devido à morte das células proximais) Redução da pressão intratumoral ('recanalização') Após algum tempo a proporção de células hipóxicas retoma os valores pré-irradiação (redução no nº de células hipóxicas) – REOXIGENAÇÃO Slide 28: Os 4 R’s do fraccionamento Reoxigenação Repopulação Redistribuição Reparação Slide 29: Processo pelo qual as células hipóxicas sobreviventes a uma dose de radiação podem ter acesso ao oxigénio Teoricamente irá reduzir a relevância do componente hipóxico do tumor, resultando num aumento progressivo da sensibilidade tumoral no decurso de uma irradiação fraccionada Reoxigenação Slide 30: Estudos pré-clínicos Os padrões de reoxigenação variam muito entre diferentes tumores Muitos tumores reoxigenam mal: A fracção hipóxica na população celular sobrevivente é frequentemente maior após a irradiação (?!) Reoxigenação Slide 31: Observação A oxigenação dos tumores durante a um tratamento de radioterapia fraccionada pode melhorar, piorar ou manter-se inalterada Autores Gabalski et al., 1998 Stadler et al., 1998 Brizel et al., 1999 Jund et al., 1999 Lyng et al., 1999 Hipóxia em tumores de cabeça e pescoço Slide 32: Padrões de reoxigenação observados em modelos tumorais de laboratório tratados com radiação. Tannock and Hill, 1998. Slide 33: Reoxigenação Os trabalhos publicados até ao momento não suportam a noção de que haja uma melhoria contínua no estado de oxigenação tumoral durante uma administração fraccionada de radioterapia Hipóxia tumoral Slide 34: Hipóxia tumoral Modulação do estado de oxigenação tumoral Disponibilidade de O2 = O2 arterial x Perfusão Melhorar a oxigenação tumoral Melhorar a uniformidade na oxigenação tumoral Aumentar a disponibilidade de O2 Reduzir o consumo de O2 Slide 35: Hipóxia tumoral Modulação do estado de oxigenação tumoral (+) Aumentar o conteúdo microvascular em O2 Hiperóxia normobárica O2 a 100% (ef. vasoconstritor arterial do O2) Carbogénio (ef.vasodilatador do CO2) Hiperóxia hiperbárica Aumenta o O2 dissolvido no sangue Irradicação total da hipóxia se pressão > 4 bar Muitos ensaios, poucos resultados positivos Correcção da anemia Transfusões rhEPO Slide 36: O2 Hiperbárico Com um nº reduzido de fracções aumenta a curabilidade. Em esquemas convencionais não foi demonstrada vantagem. O2HB + 10 fx é melhor que RT convencional (C&P) (Henk JM, Kindler PB, Smith CW. Lancet 1977;2:101) Controlo local Sobrevivência RT + O2HB 60% 56% RT convencional 40% 27% Tecnicamente pesado criando dificuldades a uma localização precisa do feixe de tratamento - ABANDONADO Slide 37: Anemia ... altera a resposta tumoral à radioterapia ? Sim: Revisões históricas / Princess Margaret Hospital Efeito da anemia na recidiva em tumores do colo uterino (IIB ou III) (Bush RS, Jenkin RP, Allt WE, et al. Br J Cancer 1978;37:302) Controlo Transfundidos Hb <12d/dL >12g/dL >12g/dL Recidiva pélvica 10/20(50%) 11/48(23%) 11/67(16%) ... a anemia tem um efeito adverso na curabilidade pela radioterapia, possivelmente por aumentar o componente hipóxico dos tumores ... Slide 38: Hipóxia tumoral Modulação do estado de oxigenação tumoral (+) Aumentar o conteúdo microvascular em O2 Redução da [HbCO] CO: afinidade para a Hb 270x superior à do O2 HbCO: desvio esq. curva de dissociação da Hb Fumadores: taxas de 15% de HbCO Modificar afinidade Hb-O2 2.3-DPG; antilipidémicos (clofibrato) Sucesso em sistemas experimentais Nenhuma aplicação clínica positiva Transporte artificial do O2 Perfluorocarbonetos Hb sem estroma (HbA0) Químicos libertadores de oxigénio Tetraclorodecaóxido (experiências in vitro) Slide 39: Hipóxia tumoral Modulação do estado de oxigenação tumoral (+) Melhorar a microcirculação Drogas vasoactivas Provavelmente os neovasos tumorais não são inervados e a sua musculatura não responde a estímulos vasoactivos A resposta a estes fármacos depende da quantidade de vasos originais do hospedeiro que permanecem no interior do tumor Fenómenos de roubo/anti-roubo dependentes da localização em paralelo ou em série da circulação tumoral relativamente à circulação local, podem explicar os resultados contraditórios de diferentes ensaios Slide 40: Hipóxia tumoral Modulação do estado de oxigenação tumoral (+) Melhorar a microcirculação Modificadores da viscosidade sanguínea Efeitos no nº e deformibilidade dos eritrocitos circulantes Redução da tendência para a agregação Redução na viscosidade plasmática Bloqueadores dos canais do cálcio (flunarizina) Metilxantinas (pentoxifilina): sarcoma experimental no rato modificações compensadas por redistrubuição do fluxo sanguíneo intratumoral (­) perfusão e (­) oxigenação (!?) Slide 41: Hipóxia tumoral Modulação do estado de oxigenação tumoral (+) Melhorar a microcirculação Hemodiluição sistémica: Isovolémica ou normovolémica Manter hematócrito acima dos 30% Hipertermia de baixa dose: Hiipertermia moderada ou de curta duração Aumento temporário da perfusão Melhoria da perfusão em certos tumores Variações intratumorais marcadas Redução da hipertensão Meios mecânicos, químicos, farmacológicos, outros (RT) Intersticial: Melhoria (?) na perfusão >> melhor (??) oxigenação Nicotinamida - melhora temporariamente a perfusão tumoral - reduz de forma consistente as flutuações e interrupções temporárias no fluxo sanguíneo intratumoral - impede o desenvolvimento de hipóxia transitória Slide 42: Hipóxia tumoral Modulação do estado de oxigenação tumoral (-) Reduzir a respiração celular Modular o consumo de O2 parece ser mais eficaz na modificação da oxigenação dos tecidos do que modificar a disponibilidade de O2 A anulação da hipóxia tumoral requer uma das condições Redução em 30% no consumo de O2 Aumento na perfusão 4x Aumento do pO2 arterial 11x A redução no consumo de O2 induz o aumento aparente na distância de difusão do O2 nos tecidos (redução no consumo = maior quantidade disponível a distâncias maiores) Slide 43: Hipóxia tumoral Modulação do estado de oxigenação tumoral (-) Reduzir a respiração celular Inibidores mitocondriais Bloq.canais cálcio (verapamil); m-iodobenzilguanidina Inibidores da sintese do colesterol (lovastatina): red. 33% consumo O2 Apesar da potência in vitro ou da eficácia in vivo nenhum dos agentes melhorou significativamente a oxigenação em tumores sólidos. Redução na temperatura A 25ºC há uma redução de 64% no consumo de O2 tumoral: Mas ... não são notáveis alterações no pO2 médio ou na fracção dos 0-2.5mmHg Uma redução significativa na fracção de pO2 mais baixo verifica-se abaixo dos 15ºC, correspondendo a uma redução de 84% no consumo de O2 Hiperglicemia aguda Reduz temporariamente o consumo tumoral de oxigénio Slide 44: Radiosensibilizantes Sensibilizantes das células hipóxicas 1960's - Início da pesquisa de compostos capazes de simular o efeito do oxigénio (Adams GE, Dewetz DL. Biochem Biophys Res Commun 1963;12:473) Princípio: Compostos de metabolização lenta Capazes de atingir todas as áreas do tumor ... o oxigénio hiperbárico aumenta a difusão apenas marginalmente, enquanto que sensibiliantes metabolizados lentamente podem de atingir todas as zonas do tumor ... Slide 45: Radiosensibilizantes Sensibilizantes das células hipóxicas Nitroimidazois(~1977): Substituição do oxigénio molecular Citotóxicos s/ células hipóxicas Sensibilização aos citostáticos Chemical Modifiers Conference. Cambridge 1977 Tenth International Conference on Chemical Modifiers of Cancer Treatment. Clearwater, Florida 1998 Slide 46: Hipóxia tumoral Conclusão Factor de prognóstico Testemunha da agressividade tumoral Factor predictivo Verdadeiro parâmetro de radioresistência Modulavel Muitas hipóteses mas poucas soluções práticas

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