advertisement

Gebelik ve Trombofili - www.jinekolojivegebelik.com

50 %
50 %
advertisement
Information about Gebelik ve Trombofili - www.jinekolojivegebelik.com

Published on June 6, 2008

Author: jinekolojivegebelik

Source: slideshare.net

Description

Gebelik ve Trombofili - www.jinekolojivegebelik.com
advertisement

GEBELİK VE TROMBOFİLİ 2008

TROMBOFİLİ TANIM Tromboz oluşumuna yatkınlık yaratan, koagulasyon sistemindeki akkiz veya herediter bozukluk

TANIM

Tromboz oluşumuna yatkınlık yaratan, koagulasyon sistemindeki akkiz veya herediter bozukluk

NORMAL FİZYOLOJİ Doku zedelenmesi --> koagülasyon  fibrinolizis Hemostazın evreleri Vazokonstrüksiyon Trombosit aktivasyonu ve agregasyonu ---> gevşek trombosit tıkacı Fibrin pıhtısı oluşumu ---> intrensek ve ekstrensek yol Plazmin aktivasyonu sonrası pıhtının büzülmesi Doku hasarı ---> ekstrensek yol aktivasyonu Anormal damar duvarı ---> intrensek yol aktivasyonu

Doku zedelenmesi --> koagülasyon  fibrinolizis

Hemostazın evreleri

Vazokonstrüksiyon

Trombosit aktivasyonu ve agregasyonu ---> gevşek trombosit tıkacı

Fibrin pıhtısı oluşumu ---> intrensek ve ekstrensek yol

Plazmin aktivasyonu sonrası pıhtının büzülmesi

Doku hasarı ---> ekstrensek yol aktivasyonu

Anormal damar duvarı ---> intrensek yol aktivasyonu

KOAGÜLASYON KASKADI

DOĞAL ANTİKOAGÜLASYON SİSTEMİ

DOĞAL ANTİKOAGÜLASYON SİSTEMİ K vitamini bağımlı enzimlerle karaciğerde sentez Protein C Trombomodülin-trombin kompleksi ile aktive olur (Aktive protein C) Protein S APC’nin F 8 ve F 5’i inaktive etmesinde katalizör % 40 serbest (aktive protein C ile kompleks yapar) % 60 C4b-binding proteine bağlı Antitrombin (AT) Trombinle bağlanıp stabil yapıda trombin-AT kompleksi  trombin inhibisyonu Heparin ve trombin için bağlayıcı alan F 7,9 ve 10’un direkt inhibisyonu

K vitamini bağımlı enzimlerle karaciğerde sentez

Protein C

Trombomodülin-trombin kompleksi ile aktive olur

(Aktive protein C)

Protein S

APC’nin F 8 ve F 5’i inaktive etmesinde katalizör

% 40 serbest (aktive protein C ile kompleks yapar)

% 60 C4b-binding proteine bağlı

Antitrombin (AT)

Trombinle bağlanıp stabil yapıda trombin-AT kompleksi  trombin inhibisyonu

Heparin ve trombin için bağlayıcı alan

F 7,9 ve 10’un direkt inhibisyonu

GEBELİK VE HEMOSTATİK DEĞİŞİKLİKLER Gebelik  Protrombotik period Koagülasyon faktörlerinde artış: F ibrino jen , F VII, VIII, X, and von Willebrand fa ktör düzeyinde artış; FXIII düzeyinde azalma Doğal antikoagülanların düzeyinde azalma: P rotein S düzeyinde azalma and aktive protein C (APC) rezistansında artış Azalmış fibrinolizis: P la z mino j en aktivatör inhibitor-1 ve -2 (PAI-1 and PAI-2) düzeylerinde ve trombin ile aktive olabilen fibrinolizis inhibitör ( TAFI) seviyesinde artış

Gebelik  Protrombotik period

Koagülasyon faktörlerinde artış:

F ibrino jen , F VII, VIII, X, and von Willebrand fa ktör düzeyinde artış; FXIII düzeyinde azalma

Doğal antikoagülanların düzeyinde azalma:

P rotein S düzeyinde azalma and aktive protein C (APC) rezistansında artış

Azalmış fibrinolizis:

P la z mino j en aktivatör inhibitor-1 ve -2 (PAI-1 and PAI-2) düzeylerinde ve trombin ile aktive olabilen fibrinolizis inhibitör ( TAFI) seviyesinde artış

Virchow triadı V asküler hasar O peratif vajinal doğum veya C /S ve puerperal enfeksiyonlar Staz B üyüyen uterusun bas ısı , Ö strojen artışı sonucu endotelden vazodilatatör NO salınımını n artması H iperkoagulabilite Fibrinojen, protrombin, Faktör VII,VIII,IX,X, PAI-1,PAI-2 ve APC rezistansında artış Protein S seviyesinde azalma G ebeliğe bağlı VTE riskin de x 10 artış

V asküler hasar

O peratif vajinal doğum veya C /S ve puerperal enfeksiyonlar

Staz

B üyüyen uterusun bas ısı ,

Ö strojen artışı sonucu endotelden vazodilatatör NO salınımını n artması

H iperkoagulabilite

Fibrinojen, protrombin, Faktör VII,VIII,IX,X, PAI-1,PAI-2 ve APC rezistansında artış

Protein S seviyesinde azalma

G ebeliğe bağlı VTE riskin de x 10 artış

GEBELİK VE HEMOSTATİK DEĞİŞİKLİKLER Protein C ve AT-III düzeyleri gebelik süresince değişmez En belirgin III. trimesterde olmak üzere fibrinoliziste progresif azalma D-dimer seviyesinde gebelik ve postpartum dönemde progresif artış Lokal plasental hemostaz Trofoblastlar vasküler hücre özelliği göstermesi Sinsityotrofoblastlardan doku faktörü (TF) ekspresyonu

Protein C ve AT-III düzeyleri gebelik süresince değişmez

En belirgin III. trimesterde olmak üzere fibrinoliziste progresif azalma

D-dimer seviyesinde gebelik ve postpartum dönemde progresif artış

Lokal plasental hemostaz

Trofoblastlar vasküler hücre özelliği göstermesi Sinsityotrofoblastlardan doku faktörü (TF) ekspresyonu

HEREDİTER TROMBOFİLİ AT III eksikliği Protein C eksikliği Protein S eksikliği APC rezistansı Protombin gen mutasyonu Hiperhomosisteinemi Disfibrinojenemi Faktör V Leiden gen mutasyonu

AT III eksikliği

Protein C eksikliği

Protein S eksikliği

APC rezistansı

Protombin gen mutasyonu

Hiperhomosisteinemi

Disfibrinojenemi

Faktör V Leiden gen mutasyonu

AKKİZ TROMBOFİLİ Antifosfolipid sendromu Kanser Venöz staz Östrojen tedavisi Sepsis İmmobilizasyon Polisitemia vera Nefrotik sendrom

Antifosfolipid sendromu

Kanser

Venöz staz

Östrojen tedavisi

Sepsis

İmmobilizasyon

Polisitemia vera

Nefrotik sendrom

AP C REZİSTANSI VE F- V LEİDEN MUTASYONU (FVL) En sık görülen herediter trombofililer Avrupa ve Amerika’da % 2-7 Ülkemizde görülme sıklığı % 7,1 F-V’in Protein C ile inaktive edilmesindeki bir nokta mutasyonu sonucu Otozomal dominant geçiş

En sık görülen herediter trombofililer

Avrupa ve Amerika’da % 2-7

Ülkemizde görülme sıklığı % 7,1

F-V’in Protein C ile inaktive edilmesindeki bir nokta mutasyonu sonucu

Otozomal dominant geçiş

AP C REZİSTANSI VE FVL MUTASYONU Ana klinik bulgu derin ven trombozu VTE riski heterozigotlarda x 5-10; homozigotlarda x50- 100 artmış Tüm gebeliklerin 1/1400’inde VTE Heterozigot FVL olan gebelerde VTE riski %0.2 VTE saptanan gebelerde FVLM olma ihtimali %40 F-VL mutasyon taşıyıcısı gebelerde ciddi preeklampsi,plasenta dekolmanı,fetal kayıp,fetal trombofili sonucu fetal tromboz riskinde artma Rey E et al. Lancet 2000 T romboz riski yaşla , OKS kullanımı ve kombine defekt varlığında artar

Ana klinik bulgu derin ven trombozu

VTE riski heterozigotlarda x 5-10; homozigotlarda x50- 100 artmış

Tüm gebeliklerin 1/1400’inde VTE

Heterozigot FVL olan gebelerde VTE riski %0.2

VTE saptanan gebelerde FVLM olma ihtimali %40

F-VL mutasyon taşıyıcısı gebelerde ciddi preeklampsi,plasenta dekolmanı,fetal kayıp,fetal trombofili sonucu fetal tromboz riskinde artma

Rey E et al. Lancet 2000

T romboz riski yaşla , OKS kullanımı ve kombine defekt varlığında artar

AP C REZİSTANSI SENDROMU En yaygın kalıtsal trombofili nedeni Olguların büyük çoğunluğundan FVL mutasyonu sorumlu Aktive protein C rezistansı FV L ’ den bağımsız olarak venöz tromboz için risk faktörü

En yaygın kalıtsal trombofili nedeni

Olguların büyük çoğunluğundan FVL mutasyonu sorumlu

Aktive protein C rezistansı FV L ’ den bağımsız olarak venöz tromboz için risk faktörü

AP C REZİSTANSI VE FVL MUTASYONU TANI a PTT esaslı metotlar kullanılarak aktive protein C direnci ölçül ebilir Gebelikte antifosfolipid antikorlar ve protein S seviyesindeki azalma, FVIII seviyesindeki artış nedeni ile yalancı pozitif sonuç görülebileceğinden FVL mutasyonu PCR ile incelenmelidir.

TANI

a PTT esaslı metotlar kullanılarak aktive protein C direnci ölçül ebilir

Gebelikte antifosfolipid antikorlar ve protein S seviyesindeki azalma, FVIII seviyesindeki artış nedeni ile yalancı pozitif sonuç görülebileceğinden FVL mutasyonu PCR ile incelenmelidir.

PROTROMBİN GEN MUTASYONU (PGM) Protrombin geninin translasyona uğramayan 3’- ucunda 20210 pozisyonunda guaninden adenine baz değişimi sonucu protrombin düzeyinde artış Arteriyel ve venöz tromboza eşlik edebilir. FV Leiden’e göre daha az (x3) tromboz riski VTE saptanan kadınların %13-17’sinde PGM (+) PGM taşıyıcısı olan gebede tromboz riski %0,5 < 28 hafta fetal kayıp,tekrarlayan ilk trimester kayıpları ve ileri hafta gebelik kayıpları nda artış Rey E et al. Lancet 2000

Protrombin geninin translasyona uğramayan 3’- ucunda 20210 pozisyonunda guaninden adenine baz değişimi sonucu protrombin düzeyinde artış

Arteriyel ve venöz tromboza eşlik edebilir.

FV Leiden’e göre daha az (x3) tromboz riski

VTE saptanan kadınların %13-17’sinde PGM (+)

PGM taşıyıcısı olan gebede tromboz riski %0,5

< 28 hafta fetal kayıp,tekrarlayan ilk trimester kayıpları ve ileri hafta gebelik kayıpları nda artış

Rey E et al. Lancet 2000

PROTROMBİN GEN MUTASYONU (PGM) TANI DNA analizi ile G20210A mutasyon tayin i P rotrombinemi için plazma analizi HİPERPROTROMBİNEMİ M utasyon dan bağımsız tromboz için risk faktörü Mutas yonu olan ları olmayanlardan ayırt etme z T ek başına kullanılması trombofilik hastaları taramada yeterli değil

TANI

DNA analizi ile G20210A mutasyon tayin i

P rotrombinemi için plazma analizi

HİPERPROTROMBİNEMİ

M utasyon dan bağımsız tromboz için risk faktörü

Mutas yonu olan ları olmayanlardan ayırt etme z

T ek başına kullanılması trombofilik hastaları taramada yeterli değil

HİPERHOMOSİSTEİNEMİ Methioninden homosistein sentezindeki enzimlerde defekt En ciddi mutasyon OR kalıtılan MTHFR’ın ısıya duyarlı varyantının homozigot formu

Methioninden homosistein sentezindeki enzimlerde defekt

En ciddi mutasyon OR kalıtılan MTHFR’ın ısıya duyarlı varyantının homozigot formu

HİPERHOMOSİSTEİNEMİ Homosistein düzeyinin artışı ile tromboz riskinde artış ı paralel H er 5 µmol/l’lik artış riski % 40 arttırır. Tromboz sebebi mi? En dotel hücreleri için toksik Sebep değil, vasküler hastalık için belirteç Gebelikte insidans %1-12 Ölü doğum riskinde %10, ciddi preeklampside %20, ciddi IUGR riskinde %33 artış ve NTD riskinde artış Brenner B et.al. Clinics in Perinatology;2007

Homosistein düzeyinin artışı ile tromboz riskinde artış ı paralel

H er 5 µmol/l’lik artış riski % 40 arttırır.

Tromboz sebebi mi?

En dotel hücreleri için toksik

Sebep değil, vasküler hastalık için belirteç

Gebelikte insidans %1-12

Ölü doğum riskinde %10, ciddi preeklampside %20, ciddi IUGR riskinde %33 artış ve NTD riskinde artış

Brenner B et.al. Clinics in Perinatology;2007

HİPERHOMOSİSTEİNEMİ TANI En iyi tanı yöntemi homosistein seviyesini saptayan yüksek akımlı likid kromatografi Methionin yükleme testi Sensitivite ve spesifite düşük Açlık düzeylerinin ve oral methionin yüklemesi sonrası 4 - 8 saatte artışın ölçülmesi PCR

TANI

En iyi tanı yöntemi homosistein seviyesini saptayan yüksek akımlı likid kromatografi

Methionin yükleme testi

Sensitivite ve spesifite düşük

Açlık düzeylerinin ve oral methionin yüklemesi sonrası

4 - 8 saatte artışın ölçülmesi

PCR

PROTEİN C EKSİKLİĞİ Protein C geninde 160 farklı mutasyonu içeren heterojen bir trombofili Otozomal Dominant geçişli Populasyonda Protein C eksikliği açısından heterozigotluk %3

Protein C geninde 160 farklı mutasyonu içeren heterojen bir trombofili

Otozomal Dominant geçişli

Populasyonda Protein C eksikliği açısından heterozigotluk %3

PROTEİN C EKSİKLİĞİ Gebelik esnasında tromboz riski %10-30 Conrad J et al. Semin Tromb Hemost 2003;29.131-141 Tekrarlayan gebelik kaybı sıklığı Protein C eksikliği saptanmayan olgularla benzer Howard JA et al.Obstet and Gynecol Clin N Am 2006

Gebelik esnasında tromboz riski %10-30

Conrad J et al. Semin Tromb Hemost 2003;29.131-141

Tekrarlayan gebelik kaybı sıklığı Protein C eksikliği saptanmayan olgularla benzer

Howard JA et al.Obstet and Gynecol Clin N Am 2006

PROTEİN C EKSİKLİĞİ TANI Trombin-trombomodulinle aktivasyon düzeyi ve antikoagulan aktivitenin ölçümü

TANI

Trombin-trombomodulinle aktivasyon düzeyi ve antikoagulan aktivitenin ölçümü

PROTEİN S EKSİKLİĞİ F V ve F VIII’in aktive Protein C tarafından yıkılmasında kofaktör Otozomal Dominant geçişli Populasyonda görülme sıklığı %0.33-1,3

F V ve F VIII’in aktive Protein C tarafından yıkılmasında kofaktör

Otozomal Dominant geçişli

Populasyonda görülme sıklığı %0.33-1,3

PROTEİN S EKSİKLİĞİ VTE riskinde %10-30 artış Ölü doğum riskinde x2-3 artış Preeklampsi gelişme oranı %16 Doyle NM et al. Obstet Gynecol Clin N Am 2004;31 319-344

VTE riskinde %10-30 artış

Ölü doğum riskinde x2-3 artış

Preeklampsi gelişme oranı %16

Doyle NM et al. Obstet Gynecol Clin N Am 2004;31 319-344

PROTEİN S EKSİKLİĞİ TANI Aktivite seviyesi ölçümü Akut tromboz ve antikoagülan kullanımı ile protein S düzeyi azalır Gebelik ve oral kontraseptif kullanımında protein S bağlayıcı protein seviyesinde değişme

TANI

Aktivite seviyesi ölçümü

Akut tromboz ve antikoagülan kullanımı ile protein S düzeyi azalır

Gebelik ve oral kontraseptif kullanımında protein S bağlayıcı protein seviyesinde değişme

ANTİTROMBİN-III EKSİKLİĞİ Aktive koagulasyon faktörlerinin en önemli inhibitörü En trombojenik herediter koagulopati O tozomal Dominant geçiş

Aktive koagulasyon faktörlerinin en önemli inhibitörü

En trombojenik herediter koagulopati

O tozomal Dominant geçiş

ANTİTROMBİN-III EKSİKLİĞİ TANI Antitrombin antijen ölçümü

TANI

Antitrombin antijen ölçümü

ANTİTROMBİN-III EKSİKLİĞİ Antepartum VTE oranları %12-60 , puerperiumda ise %11-33 Abort us oranlarında x 2 artış

Antepartum VTE oranları %12-60 , puerperiumda ise %11-33

Abort us oranlarında x 2 artış

DİSFİBRİNOJENEMİ Defektif fibrinojen molekülleri ile karakterize Otozomal dominant ya da resesif VTE oranı <%1

Defektif fibrinojen molekülleri ile karakterize

Otozomal dominant ya da resesif

VTE oranı <%1

ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR SENDROMU Trombositopeni, tekrarlayan gebelik kayıpları ve tromboza eğilim Gebelikte en sık gözlenen akkiz trombofili Klinikte önemli ab ---> Antikardiyolipin ab ve lupus antikoagülan

Trombositopeni, tekrarlayan gebelik kayıpları ve tromboza eğilim

Gebelikte en sık gözlenen akkiz trombofili

Klinikte önemli ab ---> Antikardiyolipin ab ve lupus antikoagülan

ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR SENDROMU (APAS) Gestasyonel HT veya preeklampsi oranı %32-50 IUGR görülme oranı %30’a kadar çıkabilir. Tekrarlayan gebelik kaybı görülme sıklığı %10-20 Dentali F et al.Obstet Gynecol Clin N Am 2006

Gestasyonel HT veya preeklampsi oranı %32-50

IUGR görülme oranı %30’a kadar çıkabilir.

Tekrarlayan gebelik kaybı görülme sıklığı

%10-20

Dentali F et al.Obstet Gynecol Clin N Am 2006

APAS TANI KRİTERLERİ-1 A.Klinik Kriterler 1.Arteriel , venöz veya mikrovasküler tromboz 2.Gebelik komplikasyonları a)USG ile veya görsel olarak saptanmış fetal anomali olmadan en az 1 kez 10. gebelik haftası üzeri fetal kayıp b)Eklampsi, preeklampsi ve ciddi plasental yetersizliğe bağlı 34. gebelik haftası altında doğum c)Kromozomal ve hormonal bozukluklara bağlı olmaksızın en az 3 defa 10. gebelik haftası altında spontan düşük

APAS TANI KRİTERLERİ-2 B.Biyolojik Kriterler ( 6 hafta sonra konfirme edilmelidir) 1.Standardize edilmiş ELİSA tekniği ile saptanmış orta veya yüksek titrede B2-GP1 bağımlı Ig M ve Ig G antikorları 2.Uluslararası tromboz ve hemostaz ölçülerine göre test edilmek şartı ile plazmada lupus antikoagülanlarının saptanması Bir klinik, bir biyolojik kriter varlığında tanı konur .

B.Biyolojik Kriterler ( 6 hafta sonra konfirme edilmelidir)

1.Standardize edilmiş ELİSA tekniği ile saptanmış orta veya yüksek titrede B2-GP1 bağımlı Ig M ve Ig G antikorları

2.Uluslararası tromboz ve hemostaz ölçülerine göre test edilmek şartı ile plazmada lupus antikoagülanlarının saptanması

Bir klinik, bir biyolojik kriter varlığında tanı konur .

HEREDİTER TROMBOFİLİLİ GEBELERDE VTE RİSKİ

TROMBOFİLİLİ GEBELERDE VTE RİSKİ Herediter trombofili mutasyonu olan kadınlarda gebelikte ve puerperiumda VTE riski yüksek olarak bulunmuştur. Akkiz trombofili olgularında gebelikle ilişkili VTE riski yeterli çalışma olmadığından açık değildir. Multipl t rombofilik bozukluğu olan olgularda da VTE riski yüksektir. Robertson O. Curr Opin Obstet Gynecol 2004 , 1 6(6) : 453-458 .

Herediter trombofili mutasyonu olan kadınlarda gebelikte ve puerperiumda VTE riski yüksek olarak bulunmuştur.

Akkiz trombofili olgularında gebelikle ilişkili VTE riski yeterli çalışma olmadığından açık değildir.

Multipl t rombofilik bozukluğu olan olgularda da VTE riski yüksektir.

Robertson O. Curr Opin Obstet Gynecol 2004 , 1 6(6) : 453-458 .

TROMBOFİLİ-ERKEN GEBELİK KAYBI Lupus antikoagülan ve antikardiyolipin ab pozitifliğinde ve homosistein düzeyinin yüksekliğinde <9 hafta gebelik kaybı riski yüksek olarak bulunmuştur. Gris J. Blood 2003; 102:3504-3513 Bir meta analizde homoz igot FVL taşıyıcısı olan kadınlarda ve hiperhomosisteinemi olgularında erken gebelik kaybı için risk artışı saptanmıştır (OR= 6.25 ) Anti ka rdi y olipin a b ve lupus anti k oagulan ların varlığında da erken gebelik kaybı riski yüksek bulunmuştur ( OR = 3.40, 95% CI 1.33-8.68 ve OR = 2.97, 95% CI 1.03-8.56 ). Robertson O. Curr Opin Obstet Gynecol 2004 , 1 6(6) : 453-458 .

Lupus antikoagülan ve antikardiyolipin ab pozitifliğinde ve homosistein düzeyinin yüksekliğinde <9 hafta gebelik kaybı riski yüksek olarak bulunmuştur.

Gris J. Blood 2003; 102:3504-3513

Bir meta analizde homoz igot FVL taşıyıcısı olan kadınlarda ve hiperhomosisteinemi olgularında erken gebelik kaybı için risk artışı saptanmıştır (OR= 6.25 ) Anti ka rdi y olipin a b ve lupus anti k oagulan ların varlığında da erken gebelik kaybı riski yüksek bulunmuştur ( OR = 3.40, 95% CI 1.33-8.68 ve OR = 2.97, 95% CI 1.03-8.56 ).

Robertson O. Curr Opin Obstet Gynecol 2004 , 1 6(6) : 453-458 .

TROMBOFİLİ-GEÇ GEBELİK KAYBI Trombofili-III.trimester gebelik kaybı ilişkisi tartışmalı. Belirgin ilişki saptanmadı. Volzke H et al. Thromb Haemost 2003; 90:429-433 . Morssink L et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83:348-350 . FVL taşıyıcısı olan olgularda ve protrombin G20210A mutasyonu olan olgularda III. trimester gebelik kaybı riski yaklaşık x3 artmıştır (OR 2.8, 95% CI 1.3-6.2 ve OR 2.66, 95% CI 1.28-5.53). Dudding T et al. Thromb Haemost 2004; 91:700-711 .

Trombofili-III.trimester gebelik kaybı ilişkisi tartışmalı.

Belirgin ilişki saptanmadı.

Volzke H et al. Thromb Haemost 2003; 90:429-433 .

Morssink L et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83:348-350 .

FVL taşıyıcısı olan olgularda ve protrombin G20210A mutasyonu olan olgularda III. trimester gebelik kaybı riski yaklaşık x3 artmıştır (OR 2.8, 95% CI 1.3-6.2 ve OR 2.66, 95% CI 1.28-5.53).

Dudding T et al. Thromb Haemost 2004; 91:700-711 .

TROMBOFİLİ-TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBI

TROMBOFİLİ-KÖTÜ GEBELİK SONUÇLARI Preeklampsi ile trombofili arasında belirgin ilişki vardır. Kosmas I et al. J Hypertens 2003; 21:1221-1228. Morrison ER et al. Thromb Haemost 2002; 87:779-785 . FVL ve MTHFR C677T homoz igot olan olgularda preeklampsi için risk yüksek bulunmuştur; PTG mutasyonu ile preeklampsi arasında anlamlı ilişki saptanamamıştır. Morrison ER et al. Thromb Haemost 2002; 87:779-785 . FVL mutasyonunun homozigot ve heterozigot formlarında plasenta dekolmanı riski yüksek bulunmuştur (OR 8.43 , 95% CI 0.41-171.21 ve OR 4.70 , 95% CI 1.13-19.59 ). Heteroz igot PTG mutasyonu olan olgularda (OR 7.71, 95% CI 3.01-19.76) ve h i perhomo sis teinemi olgularında da (OR 4.26, 95% CI 1.63-11.12) dekolman riski yüksek olarak saptanmıştır. Robertson O. Curr Opin Obstet Gynecol 2004 , 1 6(6) : 453-458 .

Preeklampsi ile trombofili arasında belirgin ilişki vardır.

Kosmas I et al. J Hypertens 2003; 21:1221-1228.

Morrison ER et al. Thromb Haemost 2002; 87:779-785 .

FVL ve MTHFR C677T homoz igot olan olgularda preeklampsi için risk yüksek bulunmuştur; PTG mutasyonu ile preeklampsi arasında anlamlı ilişki saptanamamıştır.

Morrison ER et al. Thromb Haemost 2002; 87:779-785 .

FVL mutasyonunun homozigot ve heterozigot formlarında plasenta dekolmanı riski yüksek bulunmuştur (OR 8.43 , 95% CI 0.41-171.21 ve OR 4.70 , 95% CI 1.13-19.59 ). Heteroz igot PTG mutasyonu olan olgularda (OR 7.71, 95% CI 3.01-19.76) ve h i perhomo sis teinemi olgularında da (OR 4.26, 95% CI 1.63-11.12) dekolman riski yüksek olarak saptanmıştır.

Robertson O. Curr Opin Obstet Gynecol 2004 , 1 6(6) : 453-458 .

TROMBOFİLİ-IUGR

TROMBOFİLİ TARAMASI Trombofili taraması kimlere yapılmalı? Geçirilmiş VTE öyküsü olan gebeler Birinci derece akrabalarında VTE öyküsü olanlar Kötü gebelik sonuçları olan hastalar (≥ 2 ardışık tekrarlayan gebelik kaybı, ≥ 3 ardışık olmayan abortus öyküsü, ciddi açıklanamayan IUGR, 1 İU fetal ölüm, plasenta dekolmanı, ciddi ve erken başlamış preeklampsi) 10 hafta ve altında gelişen gebelik kayıplarında herediter trombofili yönünden tarama yapılması gerekli değildir. Blickstein D. Obstet Gynecol Clin N Am, 2006; 33: 389-95.

Trombofili taraması kimlere yapılmalı?

Geçirilmiş VTE öyküsü olan gebeler

Birinci derece akrabalarında VTE öyküsü olanlar

Kötü gebelik sonuçları olan hastalar (≥ 2 ardışık tekrarlayan gebelik kaybı, ≥ 3 ardışık olmayan abortus öyküsü, ciddi açıklanamayan IUGR, 1 İU fetal ölüm, plasenta dekolmanı, ciddi ve erken başlamış preeklampsi)

10 hafta ve altında gelişen gebelik kayıplarında herediter trombofili yönünden tarama yapılması gerekli değildir.

Blickstein D. Obstet Gynecol Clin N Am, 2006; 33: 389-95.

TROMBOFİLİ TARAMASI Koagülasyon faktörleri ve doğal antikoagülanların seviyesi gebelikte, VTE atağında ve antikoagülan tedavi altındayken değişir. Bu nedenle biyokimyasal testler ile tarama tedaviden 3-6 ay sonraya ertelenmelidir. FVL mutasyonu için PCR ve PG mutasyonu taraması her zaman yapılabilir. Protein S ve F-VIII düzeyi için tarama VTE’nin akut fazında, gebelikte, OKS ve warfarin tedavisi esnasında yapılmamalıdır. Testler gebelikten en az 2-3 ay, OKS ve warfarin kullanımından 1 ay sonra yapılmalıdır. Uzun süreli antikoagülan tedavi alan olgularda, ailesel VTE öyküsü olanlarda, akut VTE geçirenlerde tarama yapılması gereksizdir.

Koagülasyon faktörleri ve doğal antikoagülanların seviyesi gebelikte, VTE atağında ve antikoagülan tedavi altındayken değişir. Bu nedenle biyokimyasal testler ile tarama tedaviden 3-6 ay sonraya ertelenmelidir.

FVL mutasyonu için PCR ve PG mutasyonu taraması her zaman yapılabilir.

Protein S ve F-VIII düzeyi için tarama VTE’nin akut fazında, gebelikte, OKS ve warfarin tedavisi esnasında yapılmamalıdır. Testler gebelikten en az 2-3 ay, OKS ve warfarin kullanımından 1 ay sonra yapılmalıdır.

Uzun süreli antikoagülan tedavi alan olgularda, ailesel VTE öyküsü olanlarda, akut VTE geçirenlerde tarama yapılması gereksizdir.

PROFİLAKSİ VE TEDAVİ

Heterojen glikozaminoglikan karışımı (3-30bin dalton) Antitrombini bağlayarak daha hızlı bir inaktivatör haline getirir. Intrensek yolun diğer faktörlerini de inaktive eder. Pik aktivite 2-3 saat içinde aPTT hedefi normalin 1.5-2.5 katıdır. Plazma heparin düzeyi (0.3-0.6 U/ml ) UNFRAKSİYONE HEPARİN (UFH) İntrinsik Yol Ekstrinsik Yol - Heparin etki yerleri

Heterojen glikozaminoglikan

karışımı (3-30bin dalton)

Antitrombini bağlayarak daha

hızlı bir inaktivatör haline getirir.

Intrensek yolun diğer

faktörlerini de inaktive eder.

Pik aktivite 2-3 saat içinde

aPTT hedefi normalin

1.5-2.5 katıdır.

Plazma heparin düzeyi

(0.3-0.6 U/ml )

UNFRAKSİYONE HEPARİN (UFH) Limitasyonları Dar tedavi aralığı Biyoyararlanım değişken Plazma proteinlerine, endotel ve makrofajlara, plateletlere bağlanır Trombus ilerleyebilir Trombositopeni Yan etkisi Trombositopeni Osteopeni Etkisini sonlandırmak için 100U heparin için 1mg Protamin

Limitasyonları

Dar tedavi aralığı

Biyoyararlanım değişken

Plazma proteinlerine, endotel ve makrofajlara, plateletlere bağlanır

Trombus ilerleyebilir

Trombositopeni

Yan etkisi

Trombositopeni

Osteopeni

Etkisini sonlandırmak için

100U heparin için 1mg Protamin

LMWH 4000-5000 D ağırlıklı heparin fragmanları Plazma proteinlerine daha az bağlanma, daha öngörülebilir antikoagulan etki t1/2 daha uzun;pik aktivite 3-5 saat Hastalar arası değişkenlik minimal

4000-5000 D ağırlıklı heparin fragmanları

Plazma proteinlerine daha az bağlanma, daha öngörülebilir antikoagulan etki

t1/2 daha uzun;pik aktivite 3-5 saat

Hastalar arası değişkenlik minimal

LMWH Avantajları Biyoyararlanım yüksek Etki süresi uzun Trombositopeni daha az Osteoporoz daha az Ayaktan güvenle kullanım Sabit dozlar da kullanım aPTT takibi gerek siz Anti F-Xa takibi morbid obezite ve KBY’de gerekli

Biyoyararlanım yüksek

Etki süresi uzun

Trombositopeni daha az

Osteoporoz daha az

Ayaktan güvenle kullanım

Sabit dozlar da kullanım

aPTT takibi gerek siz

Anti F-Xa takibi morbid obezite ve KBY’de gerekli

WARFARİN K vit antagonisti; K vit. bağımlı prokoagülanların sentezinin inhibisyonu Teratojenik; 6-10. haftalarda maruz kalan fetusların %30’unda iskelet sistemi anomalileri Gebelikte heparinle uygulanan antikoagulasyon postpartum dönemde kullanımdaki kolaylık nedeniyle warfarinle yer değiştirir.

K vit antagonisti; K vit. bağımlı prokoagülanların sentezinin inhibisyonu

Teratojenik; 6-10. haftalarda maruz kalan fetusların %30’unda iskelet sistemi anomalileri

Gebelikte heparinle uygulanan antikoagulasyon postpartum dönemde kullanımdaki kolaylık nedeniyle warfarinle yer değiştirir.

WARFARİN A lbumine bağlanır (%99) ; p lazma düzeyi 2- 8 saat sonra max; t1/2 = 20-60 saat ; e tki süresi 2-5 gün K c (P450) ve böbrekte metabolize INR takibi i lk 2-3 dozdan sonra başla nmalı Takip sıklığı hedef doza göre belirlenir ve doz değişikliğinde takip sıklığı arttırılır Emziren kadınlarda bebekte antikoagülan etkiye neden olmadığı için kullanılabilir . Mckenna R et al. J Pediatr 1983;103:325-327

A lbumine bağlanır (%99) ; p lazma düzeyi 2- 8 saat sonra max; t1/2 = 20-60 saat ; e tki süresi 2-5 gün

K c (P450) ve böbrekte metabolize

INR takibi i lk 2-3 dozdan sonra başla nmalı

Takip sıklığı hedef doza göre belirlenir ve doz değişikliğinde takip sıklığı arttırılır

Emziren kadınlarda bebekte antikoagülan etkiye neden olmadığı için kullanılabilir .

Mckenna R et al. J Pediatr 1983;103:325-327

TEDAVİ PROTOKOLLERİ Heparin UFH 25.000IU/5ml 5000 IU/ 8-12 saat DVT için 80U/kg başlangıç, 18 U/kg /saat idame LMWH Dalteparin (Fragmin) 2.500IU/mlx4mlx10 amp 10.000IU/mlx1mlx10amp 5000 U/d 100 IU/kg /12 saat 200 IU/kg /gün Enoxaparin (Clexane) 20mg/0.2mlx2enj 40mg/0.4mlx2enj 60mg/0.6mlx2enj 80mg/0.8mlx2enj 100mg/1mlx2enj 120mg/0.8mlx2enj 40 mg/d 1mg/kg /12 saat 1.5 mg/kg /gün Nadroparin (Fraxiparin) 7500 IU/0.3mlx2 enj. 10000 IU/0.4mlx2 enj. 15000 IU/0.6mlx2 enj. 38 IU /kg/d 87 IU/kg/12 saat Tinzaparin (Innohep) 3500 IU/0.35mlx10 14000 IU/0.7 ml x2 enj. 3500 IU /d 175 IU/kg/gün

TEDAVİ PROTOKOLLERİ Minidoz UFH---> 5000 U sc UFH/12 saatte bir Orta doz UFH-  UFH sc/12 saatte bir; hedef anti-Xa 0.1-0.3 U/ml olacak şekilde Ayarlanabilir doz UFH-  UFH sc/12 saatte bir; hedef aPTT’ı terapotik aralıkta tutmak Profilaktik LMWH-  Dalteparin 5000 U sc/gün veya enoxaparin 40mg sc/gün Ayarlanabilir doz LMWH-  Kiloya göre, dozlar günde bir veya iki kez uygulanır; dalteparin 200 U/kg,tinzaparin 175 U/kg veya dalteparin 100 U/kg/12 saatte bir, enoxaparin 1mg/kg/12 saatte bir Postpartum antikoagülanlar-  Warfarin 4-6 hafta; hedef INR 2-3, başlangıçta INR >2 olana kadar UFH/LMWH

Minidoz UFH---> 5000 U sc UFH/12 saatte bir

Orta doz UFH-  UFH sc/12 saatte bir; hedef anti-Xa 0.1-0.3 U/ml olacak şekilde

Ayarlanabilir doz UFH-  UFH sc/12 saatte bir; hedef aPTT’ı terapotik aralıkta tutmak

Profilaktik LMWH-  Dalteparin 5000 U sc/gün veya enoxaparin 40mg sc/gün

Ayarlanabilir doz LMWH-  Kiloya göre, dozlar günde bir veya iki kez uygulanır; dalteparin 200 U/kg,tinzaparin 175 U/kg veya dalteparin 100 U/kg/12 saatte bir, enoxaparin 1mg/kg/12 saatte bir

Postpartum antikoagülanlar-  Warfarin 4-6 hafta; hedef INR 2-3, başlangıçta INR >2 olana kadar UFH/LMWH

GEBELİKTE VTE RİSK FAKTÖRLERİ C/S Artmış parite (venöz valvüler yetmezlikle ilişkili) Postpartum endometrit (C 4b binding proteinde artış) Travma Enfeksiyon Obezite Nefrotik sendrom >35 yaş Yatak istirahati Ortopedik ameliyatlar VTE öyküsü

C/S

Artmış parite (venöz valvüler yetmezlikle ilişkili)

Postpartum endometrit (C 4b binding proteinde artış)

Travma

Enfeksiyon

Obezite

Nefrotik sendrom

>35 yaş

Yatak istirahati

Ortopedik ameliyatlar

VTE öyküsü

VTE PROFİLAKSİSİ Hasta tek VTE atağı geçirmiş ve geçici risk faktörü yoksa klinik takip ve postpartum antikoagülan tedavi Daha önceki gebeliğinde VTE geçirmiş veya östrojene bağlı risk faktörleri nedeniyle VTE geçiriyorsa veya ek risk faktörü varsa antenatal antikoagülan tedavi Tek idiopatik VTE atağı geçirmiş uzun dönem antikoagülan tedavi almayan hastada profilaktik LMWH/minidoz UFH/orta doz UFH+postpartum antikoagülan AT-III eksikliğinde, Protrombin G20210 heterozigot mutasyonu olanlarda ve FVL homozigotlarda VTE hikayesi varsa LMWH profilaksisi veya orta doz UFH 2 veya daha fazla VTE atağı ve/veya uzun dönem antikoagülan tedavi alanlarda ayarlanabilir UFH/LMWH ve postpartum uzun dönem antikoagülan tedavi

Hasta tek VTE atağı geçirmiş ve geçici risk faktörü yoksa klinik takip ve postpartum antikoagülan tedavi

Daha önceki gebeliğinde VTE geçirmiş veya östrojene bağlı risk faktörleri nedeniyle VTE geçiriyorsa veya ek risk faktörü varsa antenatal antikoagülan tedavi

Tek idiopatik VTE atağı geçirmiş uzun dönem antikoagülan tedavi almayan hastada profilaktik LMWH/minidoz UFH/orta doz UFH+postpartum antikoagülan

AT-III eksikliğinde, Protrombin G20210 heterozigot mutasyonu olanlarda ve FVL homozigotlarda VTE hikayesi varsa LMWH profilaksisi veya orta doz UFH

2 veya daha fazla VTE atağı ve/veya uzun dönem antikoagülan tedavi alanlarda ayarlanabilir UFH/LMWH ve postpartum uzun dönem antikoagülan tedavi

GEBELİKTE DVT TEDAVİSİ Klinik olarak DVT veya pulmoner emboliden şüphelenildiğinde objektif testlerle tanı ekarte edilene kadar UFH veya LMWH ile tedavi başlanmalı.

Klinik olarak DVT veya pulmoner emboliden şüphelenildiğinde objektif testlerle tanı ekarte edilene kadar UFH veya LMWH ile tedavi başlanmalı.

GEBELİKTE AKUT VTE TEDAVİSİ IV UFH, takiben en az 3 ay sc LMWH/ayarlanabilir doz sc UFH Ayarlanabilir doz UFH/LMWH başlangıç/uzun dönem tedavi olarak UFH’de aPTT terapotik aralıkta, LMWH için Anti-FXa seviyesi 0.5-1.2 U/ml aralığında tutulmalı LMWH’nin yarı ömrü gebelikte azaldığı için günde 2 kez uygulanan rejimler tercih edilmeli Eğer elektif doğum veya C/S planlanıyorsa heparin işlemden 24 saat önce kesilir. Spontan doğumda sc UFH ayarlanabilir doz alan hastada yakın aPTT takibi yapılır. Doğuma yakın aPTT uzamışsa protamin sülfat yapılabilir. Postpartum dönemde heparine C/s ‘den 12 saat , normal doğumdan 6 saat sonra başlanır ve tedaviye 6 hafta süreyle devam edilir.

IV UFH, takiben en az 3 ay sc LMWH/ayarlanabilir doz sc UFH

Ayarlanabilir doz UFH/LMWH başlangıç/uzun dönem tedavi olarak

UFH’de aPTT terapotik aralıkta, LMWH için Anti-FXa seviyesi 0.5-1.2 U/ml aralığında tutulmalı

LMWH’nin yarı ömrü gebelikte azaldığı için günde 2 kez uygulanan rejimler tercih edilmeli

Eğer elektif doğum veya C/S planlanıyorsa heparin işlemden 24 saat önce kesilir. Spontan doğumda sc UFH ayarlanabilir doz alan hastada yakın aPTT takibi yapılır. Doğuma yakın aPTT uzamışsa protamin sülfat yapılabilir.

Postpartum dönemde heparine C/s ‘den 12 saat , normal doğumdan 6 saat sonra başlanır ve tedaviye 6 hafta süreyle devam edilir.

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİNİN KOMPLİKASYONLARI MATERNAL KOMPLİKASYONLAR Kanama Trombositopeni Osteoporoz Allerjik deri reaksiyonları FETAL KOMPLİKASYONLAR Kanama Teratojenite

MATERNAL KOMPLİKASYONLAR

Kanama

Trombositopeni

Osteoporoz

Allerjik deri reaksiyonları

FETAL KOMPLİKASYONLAR

Kanama

Teratojenite

TROMBOFİLİDE KÖTÜ GEBELİK SONUÇLARININ PROFİLAKSİSİ APAS olan gebede, ≥ 2 gebelik kaybı öyküsü, ≥ 1 geç gebelik kaybı öyküsü, preeklampsi, IUGR, dekolman öyküsü varsa antepartum aspirin+minidoz/orta doz UFH/profilaktik LMWH Konjenital trombofilik hastalık, rekürren abortus öyküsü, II. /III. trimester kaybı, ciddi preeklampsi veya dekolman hikayesi varsa düşük doz aspirin+minidoz heparin/profilaktik LMWH+postpartum antikoagülan APAS+VTE hikayesi varsa ayarlanabilir doz LMWH/UFH+düşük doz aspirin+postpartum antikoagülan APAS/geçirilmiş VTE hikayesi veya gebelik kaybı yoksa minidoz heparin/profilaktik LMWH+düşük doz aspirin Konjenital trombofili, rekürren abortus, II/III. trimester fetal kayıp, ciddi/tekrarlayan preeklampsi, dekolman hikayesi varsa düşük doz aspirin+minidoz heparin/profilaktik LMWH+pospartum antikoagülan 7.th ACCP Conference Guidelines

APAS olan gebede, ≥ 2 gebelik kaybı öyküsü, ≥ 1 geç gebelik kaybı öyküsü, preeklampsi, IUGR, dekolman öyküsü varsa antepartum aspirin+minidoz/orta doz UFH/profilaktik LMWH

Konjenital trombofilik hastalık, rekürren abortus öyküsü, II. /III. trimester kaybı, ciddi preeklampsi veya dekolman hikayesi varsa düşük doz aspirin+minidoz heparin/profilaktik LMWH+postpartum antikoagülan

APAS+VTE hikayesi varsa ayarlanabilir doz LMWH/UFH+düşük doz aspirin+postpartum antikoagülan

APAS/geçirilmiş VTE hikayesi veya gebelik kaybı yoksa minidoz heparin/profilaktik LMWH+düşük doz aspirin

Konjenital trombofili, rekürren abortus, II/III. trimester fetal kayıp, ciddi/tekrarlayan preeklampsi, dekolman hikayesi varsa düşük doz aspirin+minidoz heparin/profilaktik LMWH+pospartum antikoagülan

7.th ACCP Conference Guidelines

ASPİRİN/KORTİKOSTEROİD APAS ile ilişkili komplikasyonların önlenmesinde kortikosteroid kullanımının fetal sonuçlarda iyileşme sağlamadığı, maternal morbiditeyi artırdığı bulunmuştur. Dentali F et al. Obstet Gynecol Clin N Am, 2006; 33: 375-88 . Trombofili + gebelik olgularında düşük doz aspirin maternal ve fetal komplikasyonları azalttığından gebelik boyunca kullanılabilir. Epidural kanama riskini arttırmaz. Cowchock S,Am J Obstet Gynecol 1997;176:1099-100 APAS’ a bağlı gebelik komplikasyonlarının önlenmesinde aspirinin tek ajan olarak kullanıldığı çalışmalarda kullanımının gebelik sonuçlarına olumlu bir etkisi izlenmemiştir. Pattison NS et al;Am J Obstet Gynecol 2000;183:1008-12

APAS ile ilişkili komplikasyonların önlenmesinde kortikosteroid kullanımının fetal sonuçlarda iyileşme sağlamadığı, maternal morbiditeyi artırdığı bulunmuştur.

Dentali F et al. Obstet Gynecol Clin N Am, 2006; 33: 375-88 .

Trombofili + gebelik olgularında düşük doz aspirin maternal ve fetal komplikasyonları azalttığından gebelik boyunca kullanılabilir. Epidural kanama riskini arttırmaz.

Cowchock S,Am J Obstet Gynecol 1997;176:1099-100

APAS’ a bağlı gebelik komplikasyonlarının önlenmesinde aspirinin tek ajan olarak kullanıldığı çalışmalarda kullanımının gebelik sonuçlarına olumlu bir etkisi izlenmemiştir.

Pattison NS et al;Am J Obstet Gynecol 2000;183:1008-12

ASPİRİN Rekürren gebelik kaybı olgularında UFH/aspirin kombinasyonu ile tek başına aspirini karşılaştıran çalışmaların sonucunda kombine tedavi verilen olgularda gebelik sonuçlarının daha iyi olduğu gözlenmiştir. Rai R et al.BMJ 1997;314:253-7 Kutteh WH. Am J Obstet Gynecol 1996;174(5):1584-9 LMWH-aspirin kombinasyonu kullanılan olgular ve tek başına aspirin tedavisi kullanılan olgularda gebelik sonuçları benzer olarak bulunmuştur. Farquharson RG et al.Obstet Gynecol 2002;100-3:408.13

Rekürren gebelik kaybı olgularında UFH/aspirin kombinasyonu ile tek başına aspirini karşılaştıran çalışmaların sonucunda kombine tedavi verilen olgularda gebelik sonuçlarının daha iyi olduğu gözlenmiştir.

Rai R et al.BMJ 1997;314:253-7

Kutteh WH. Am J Obstet Gynecol 1996;174(5):1584-9

LMWH-aspirin kombinasyonu kullanılan olgular ve tek başına aspirin tedavisi kullanılan olgularda gebelik sonuçları benzer olarak bulunmuştur.

Farquharson RG et al.Obstet Gynecol 2002;100-3:408.13

ANTİKOAGULAN TEDAVİNİN GELECEĞİ Trombin inhibitörleri Uzun etkili heparin analogları Gatranlar Dabigatran eteksilat Ximelagatran Indaparinux Fondaparinux (Arixtra) F Xa inhibitörleri Xabanlar Rivaroxaban Apixaban

Trombin inhibitörleri

Uzun etkili heparin analogları

Gatranlar

Dabigatran eteksilat

Ximelagatran

Indaparinux

Fondaparinux (Arixtra)

F Xa inhibitörleri

Xabanlar

Rivaroxaban

Apixaban

ANTİKOAGULAN TEDAVİNİN GELECEĞİ Trombin inhibitörleri GATRANLAR Dabigatran eteksilat Ximelagatran Etkinlik warfarin ile benzer Emniyet daha yüksek Avrupada postop. proflaksi için endikasyon almış FDA onayı yok (Hepatotoksisite?)

Trombin inhibitörleri

GATRANLAR

Dabigatran eteksilat

Ximelagatran

Etkinlik warfarin ile benzer

Emniyet daha yüksek

Avrupada postop. proflaksi için endikasyon almış

FDA onayı yok (Hepatotoksisite?)

TEŞEKKÜRLER…

Add a comment

Related pages

Jinekoloji ve Gebelik .Com

Jinekoloji ve Gebelik .Com En Çok Ziyaret Edilen Gebelik Sitesi Sayfalar ... iletişim: webtasarim@jinekolojivegebelik.com. Şu an sitede ziyaretçi var.
Read more

Gebelik ve Trombofili - www.jinekolojivegebelik.com

GEBELİK VE TROMBOFİLİ 2008 TROMBOFİLİ TANIM Tromboz oluşumuna yatkınlık yaratan, koagulasyon sistemindeki akkiz veya herediter bozukluk
Read more

Gebelikte Trombofili (Damar Tıkanması)

... akciğer ve beyin gibi organlarda ... Kalıtsal trombofili hastalarında gebelik kayıplarında artış izlenmektedir fakat trombofili ...
Read more

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA TROMBOFİLİLER

... Tekrarlayan gebelik kaybı, trombofili vi. ... üç veya daha fazla spontan gebelik kaybı olarak tanımlanır. 1930 ve 1940’larda popüler ...
Read more

Trombofili saptanan gebelerde perinatal sonuçlarının ...

Trombofili saptanan gebelerde perinatal sonuçlarının değerlendirilmesi ... önceki gebelik öyküsü, trombofili tipi ve trombofilik defekt sayısı ...
Read more

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarına Genetik Yaklaşım ...

Tekrarlayan gebelik kaybı etyolojisinin aydınlatılması sürecinde öncelikle karyotipleme ve trombofili ... G. Gebelik ve Kalıtsal Trombofili.
Read more

JİNEKOLOJİ VE GEBELİK

JİNEKOLOJİ ve GEBELİK. OP DR FUNDA YAZICI EROL. ... © 2016 jinekolojivegebelik.net. Simple şablonu. linearcurves tarafından tasarlanan şablon resimleri.
Read more