Formas Farmacêuticas SóLidas Janaina Villanova

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Published on March 15, 2009

Author: janavilla

Source: slideshare.net

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Tecnologia Farmacêutica - Preparação de formas sólidas

Pharmaceutical technology Solid dosage forms 2008 Este material é protegido por Direitos autorais e deve ser corretamente citado.

Janaina Villanova Doutoranda em Ciências e Engenharia dos Materiais -UFMG Mestre em Fármaco e Medicamentos - USP Especialista em Fármacos e Medicamentos - UFJF Tecnologia Farmacêutica Formas farmacêuticas sólidas Belo Horizonte, 2008

Tecnologia Farmacêutica Formas farmacêuticas sólidas Belo Horizonte, 2008 Este material é protegido por Direitos autorais e deve ser corretamente citado.

Pós como formas farmacêuticas Pós a granel Sachês Pós para inalação Pós efervescentes Pós para reconstituição Grânulos Pellets Cápsulas Comprimidos Pós como intermediários Classificação

Pós a granel

Sachês

Pós para inalação

Pós efervescentes

Pós para reconstituição

Grânulos

Pellets

Cápsulas

Comprimidos

Operações unitárias 1 2 3 4 5. Pelletização 6. Encapsulação 7. Compactação Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova

Parâmetros críticos Parâmetros Influência Tamanho de partícula: ↑ coesividade ↓ menor partícula ↓ capacidade de fluxo Distribuição: Ampla faixa ↓ capacidade de fluxo Densidade: ↓ coesividade ↑ densidade ↑ capacidade de fluxo Forma da partículas: Esférica ↑ capacidade de fluxo

Parâmetros Influência

Tamanho de partícula: ↑ coesividade

↓ menor partícula ↓ capacidade de fluxo

Distribuição:

Ampla faixa ↓ capacidade de fluxo

Densidade: ↓ coesividade

↑ densidade ↑ capacidade de fluxo Forma da partículas:

Esférica ↑ capacidade de fluxo

Fluxo dos pós Transferência de pós  misturador  contâiner do granel  alimentador  tremonha  matriz frasco invólucro (cápsulas); Alimentação uniforme, razão volume/massa uniforme, reprodutibilidade de enchimento, excesso de ar, aumento no atrito; - Fenômenos  coesão e adesão; Interações de van der Walls, tensão superficial e cargas eletrostáticas (atrito). Parâmetros críticos

Fluxo dos pós

Transferência de pós  misturador  contâiner do granel  alimentador  tremonha  matriz

frasco invólucro (cápsulas);

Alimentação uniforme, razão volume/massa uniforme, reprodutibilidade de enchimento, excesso de ar, aumento no atrito;

- Fenômenos  coesão e adesão;

Interações de van der Walls,

tensão superficial e cargas eletrostáticas

(atrito).

Influenciam no fluxo Tamanho de partícula / grande área superficial Material particulado  tendência à agregação. Fluxo ruim; Produção de carga eletrostática elevada  fluxo ruim e segregação; Segregação  variação de peso médio e uniformidade de conteúdo; Análise  determinação de diâmetro médio e sua distribuição; Rugosidade das partículas  quanto mais lisa menos pontos de interação.

Tamanho de partícula / grande área superficial

Material particulado  tendência à agregação. Fluxo ruim;

Produção de carga eletrostática elevada  fluxo ruim e segregação;

Segregação  variação de peso médio e uniformidade de conteúdo;

Análise  determinação de diâmetro médio e sua distribuição;

Rugosidade das partículas  quanto mais lisa menos pontos de interação.

N° do tamis (  ) Abertura da malha (  ) 8 2,38 mm 10 2,00 mm 16 1,19 mm 18 1,00 mm 20 850  m 30 600  m 40 425  m 50 300  m 60 250  m 70 212  m 80 180  m 100 150  m 120 125  m 200 75  m Granulação via úmida  tamis 8 ou 10; Calibração do granulado  16 ou 18; Lubrificantes  tamis 60. Exceto estearato de Mg (35); Suspensibilidade; Menor abertura de uso farmacêutico  43 µm (320); Dissolução.

N° do tamis (  ) Abertura da malha (  )

8 2,38 mm

10 2,00 mm

16 1,19 mm

18 1,00 mm

20 850  m

30 600  m

40 425  m

50 300  m

60 250  m

70 212  m

80 180  m

100 150  m

120 125  m

200 75  m

Granulação via úmida  tamis 8 ou 10;

Calibração do granulado  16 ou 18;

Lubrificantes  tamis 60. Exceto estearato de Mg (35);

Suspensibilidade;

Menor abertura de uso farmacêutico 

43 µm (320);

Dissolução.

Influenciam no fluxo Volume ocupado Pós  espaços vazios entre partículas que se acomodam de modo variado; Volume real da partícula (Vp)  exclui interstícios. Picnômetro de Hélio; Volume do granel (Vg) ou aparente  inclui interstícios; Porosidade (  )  Vp / Vg. Medida V aparente  Índice de Hausner.

Volume ocupado

Pós  espaços vazios entre

partículas que se acomodam

de modo variado;

Volume real da partícula (Vp) 

exclui interstícios. Picnômetro de Hélio;

Volume do granel (Vg)

ou aparente  inclui interstícios;

Porosidade (  )  Vp / Vg.

Medida V aparente  Índice de Hausner.

Influenciam no fluxo Densidade Relação dada entre massa e volume ocupado; Densidade verdadeira (  v)  Vv; Densidade da partícula (  p)  Vp; Densidade do granel (  g)  Vg (medida do grau de empacotamento); Densidade relativa (  r)  relação entre densidade da amostra e a verdadeira; Partículas densas >  v  <   menos coesivas  melhor fluxo.

Densidade

Relação dada entre massa e volume ocupado;

Densidade verdadeira (  v)  Vv;

Densidade da partícula (  p)  Vp;

Densidade do granel (  g)  Vg (medida do grau de empacotamento);

Densidade relativa (  r)  relação entre densidade da amostra e a verdadeira;

Partículas densas >  v  <   menos coesivas  melhor fluxo.

Influenciam no fluxo Pó grânulo comprimido Aumento da pressão Densida-de relativa - Durante a compressão, a  r aumenta até próxima de 1  espaços vazios são eliminados.

Ângulo de repouso (  )  relação com a coesão (força interparticular); - Ângulo interno da base do cone; - Diâmetro de abertura do funil  0.8 mm; - <  > velocidade de fluxo; 20º    25º (boa); 25º    40º (razoável);   40º (ruim). Determinação da fluxibilidade

Ângulo de repouso (  )  relação com a coesão (força interparticular);

- Ângulo interno da base do cone;

- Diâmetro de abertura do funil  0.8 mm;

- <  > velocidade de fluxo;

20º    25º (boa);

25º    40º (razoável);

  40º (ruim).

Velocidade de escoamento  medida indireta da resistência ao fluxo; - Acréscimo de peso versus tempo. Tensão de cisalhamento (leito)  Estabelece fator de fluxo (f.f.) Determinação da fluxibilidade Valor de f.f. Tipo > 10 livre 4 – 10 fácil 1.6 – 4 coesivo < 1.6 muito coesivo

Velocidade de escoamento  medida indireta da resistência ao fluxo;

- Acréscimo de peso versus tempo.

Tensão de cisalhamento (leito) 

Estabelece fator de fluxo (f.f.)

Índice de Hausner  empacotamento modifica-se a medida que há consolidação; Volúmetro  alteração do empacotamento com  do espaço vazio; Relação entre Df/D 0 . Índice de Carr  % de compressibilidade Determinação da fluxibilidade Faixa (%) Tipo 5 -15 Excelente (livre) 12 – 16 Bom 18 – 21 Escasso 28 - 35 Pobre > 40 Deficiente (coesivo) % = Df – D0 x 100 Df

Índice de Hausner  empacotamento modifica-se a medida que há consolidação;

Volúmetro  alteração do

empacotamento com  do espaço vazio;

Relação entre Df/D 0 .

Índice de Carr  % de compressibilidade

Alteração do tamanho e da distribuição do tamanho  granulação; Alteração na forma das partículas  granulação, spray-dried , cristalização; Modificação de carga superficial  alteração nas condições de processo (  atrito,  velocidade e  percurso de transporte); Adição de adjuvantes  ativador de fluxo (óxido de magnésio, Aerosil ® ), aglutinantes; Alimentadores  vibração e impelentes. Adequação da fluxibilidade

Alteração do tamanho e da distribuição do tamanho  granulação;

Alteração na forma das partículas  granulação, spray-dried , cristalização;

Modificação de carga superficial  alteração nas condições de processo (  atrito,  velocidade e  percurso de transporte);

Adição de adjuvantes  ativador de fluxo (óxido de magnésio, Aerosil ® ), aglutinantes;

Alimentadores  vibração e impelentes.

Colocar em contato íntimo 2 ou mais componentes. Ideal  adjacente; Homogeneidade  proporção, granulometria, forma e densidade; Processo monitorado  eficiência, duração; Fundamento: Convecção  transferência de grupos; Cisalhamento  deslocamento em camada; Difusão  movimentação individual; Segregação (demistura)  tamisação, moagem, granulação, densidades semelhantes, reduzir tempo de permanência e número de equipamentos. Mistura

Colocar em contato íntimo 2 ou mais componentes. Ideal  adjacente;

Homogeneidade  proporção, granulometria, forma e densidade;

Processo monitorado  eficiência, duração;

Fundamento: Convecção  transferência de grupos; Cisalhamento  deslocamento em camada; Difusão  movimentação individual;

Segregação (demistura)  tamisação, moagem, granulação, densidades semelhantes, reduzir tempo de permanência e número de equipamentos.

Adição de estearato de magnésio  sobre-mistura (cargas eletrostáticas e segregação; Misturas longas  fenômeno de não-mistura; Enchimento excessivo  expansão do leito; Enchimento deficiente  leito pulvéreo inerte; Cargas eletrostáticas  aglomerados; - Dissipar eletricidade estática  fio-terra; - Umidade relativa do ar  ~ 40%. Mistura

Adição de estearato de magnésio  sobre-mistura (cargas eletrostáticas e segregação;

Misturas longas  fenômeno de não-mistura;

Enchimento excessivo  expansão do leito;

Enchimento deficiente  leito pulvéreo inerte;

Cargas eletrostáticas  aglomerados;

- Dissipar eletricidade estática  fio-terra;

- Umidade relativa do ar  ~ 40%.

Se o IA está em quantidade < que 0,5 %,  adição na forma pré-dissolvida em meio líquido pode ser útil; Se o IA está em quantidade  a 10%  mistura direta proporciona homogeneidade satisfatória; Se a quantidade de IA permanece entre 0,5 e 10 %  pré-mistura geométrica apresenta resultados satisfatórios. Mistura sequenciada. Mistura

Se o IA está em quantidade < que 0,5 %,  adição na forma pré-dissolvida em meio líquido pode ser útil;

Se o IA está em quantidade  a 10%  mistura direta proporciona homogeneidade satisfatória;

Se a quantidade de IA permanece entre 0,5 e 10 %  pré-mistura geométrica apresenta resultados satisfatórios.

Mistura sequenciada.

Agregados sólidos de partículas cristalinas ou amorfas; Umidade entre 0.55 e 3%. Pode variar conforme o IA: < umidade para higroscópicos; Menos de 10% de partículas primárias ou grânulos finos; Friabilidade apropriada. Granulação

Agregados sólidos de partículas cristalinas ou amorfas;

Umidade entre 0.55 e 3%. Pode variar conforme o IA: < umidade para higroscópicos;

Menos de 10% de partículas primárias ou grânulos finos;

Friabilidade apropriada.

Cisalhamento alto  elevada densidade e boa granulometria; otimiza aglutinante e reduz tempo (Diosna®, Collete®); Cisalhamento baixo (planetária, Ribbon, malaxadeira, leito fluidizado). Vantagens: - maior densidade aparente; - melhor manutenção da homogeneidade; - melhor fluxibilidade e compressibilidade; - mais estável. Granulação

Cisalhamento alto  elevada densidade e boa granulometria; otimiza aglutinante e reduz tempo (Diosna®, Collete®);

Cisalhamento baixo (planetária, Ribbon, malaxadeira, leito fluidizado).

Vantagens:

- maior densidade aparente;

- melhor manutenção da homogeneidade;

- melhor fluxibilidade e compressibilidade;

- mais estável.

Granulação convencional Via seca - Compactação prévia ( slugs prensas, compactadores) Cominuição (granulador oscilante, rotativo, moinho, tamisador-granulador) Calibração dos grânulos Generalidades IAs insensíveis (T o C e H 2 O) Pressão  densificação Mais econômica; Gera mais pó; Desgasta os equipamentos; Equipamentos caros. Via úmida - Aglutinação  massa (malaxador, planetária, misturador-granulador) Granulação / Secagem Calibração dos grânulos Generalidades IAs insolúveis e estáveis Coesão por líquido Maior número de etapas e equipamentos; Controle da umidade residual.

Via seca

- Compactação prévia ( slugs prensas, compactadores)

Cominuição (granulador oscilante, rotativo, moinho, tamisador-granulador)

Calibração dos grânulos

Generalidades

IAs insensíveis (T o C e H 2 O)

Pressão  densificação

Mais econômica;

Gera mais pó;

Desgasta os equipamentos;

Equipamentos caros.

Via úmida

- Aglutinação  massa (malaxador, planetária, misturador-granulador)

Granulação / Secagem

Calibração dos grânulos

Generalidades

IAs insolúveis e estáveis

Coesão por líquido

Maior número de etapas e equipamentos;

Controle da umidade residual.

Granulação convencional Mistura Líquido ou solução aglutinante Aglomeração Granulação Secagem Calibração Granulado Aglomeração - Malaxador

Granulação convencional Mistura Slugs Calibração Moagem Grânulos Irregulares

Equipamentos alternativos Misturadores / granuladores de alta velocidade Collette-Gral Spray-drier (secagem por aspersão) Solução ou suspensão  granulado tem pouco tempo de residência no equipamento e sob ação do calor.

Granuladores de leito fluidizado

Leito fluidizado Vantagens Mistura/granulação/secagem/revestimento  1 aparelho; Processo dinâmico; Minimiza perdas por transferência; Evita contaminação cruzada; Automatização  controle; Modificação de excipientes. Desvantagens Elevado investimento inicial; P&D e scale up mais demorados e dispendiosos; Parâmetros críticos  processo, equipamento e produto (tipo e qunatidade de aglutinante, hidrofobia dos pós, temperatura, altura do atomizador, umidade do ar, razão do fluxo do líquido e do ar de aspersão).

Vantagens

Mistura/granulação/secagem/revestimento  1 aparelho;

Processo dinâmico;

Minimiza perdas por transferência;

Evita contaminação cruzada;

Automatização  controle;

Modificação de excipientes.

Desvantagens

Elevado investimento inicial;

P&D e scale up mais demorados e dispendiosos;

Parâmetros críticos  processo, equipamento e produto (tipo e qunatidade de aglutinante, hidrofobia dos pós, temperatura, altura do atomizador, umidade do ar, razão do fluxo do líquido e do ar de aspersão).

Pellets Unidades esféricas densas, constituídos a partir da aglomeração de pós finos contendo com IAs + excipientes. Medem entre 0.5 e 1.5 mm. Podem conter mais de 90 % de IA. Podem ser revestidos. Ótimas propriedades de escoamento  esferas; Baixa friabilidade / perda de pó; Distribuição de tamanho mais uniforme; Liberação convencional ou modificada; Incorporação de grande quantidade de IA; Grande dispersão no TGI  redução da irritação e baixo risco de efeitos adversos por sobredose. Vantagens

Ótimas propriedades de escoamento  esferas;

Baixa friabilidade / perda de pó;

Distribuição de tamanho mais uniforme;

Liberação convencional ou modificada;

Incorporação de grande quantidade de IA;

Grande dispersão no TGI  redução da irritação e baixo risco de efeitos adversos por sobredose.

Peletização Processo de aglomeração de pós finos (IA + excipientes) em pequenas unidades esféricas por meio de extrusão/esferonização . Mistura Massa úmida Malaxagem Secagem Extrusão Esferonização

Por camadas: Diâmetro  0,6 a 2,5 mm; Alta densidade. Esferonização / Extrusão Peletização direta: Diâmetro  0,2 a 1,2 mm; Alta densidade. Granulação/aspersão: Diâmetro  0,2 a 5 mm; Alta densidade.

Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova Mistura  pós secos; Malaxagem  aglomeração; Extrusão  massa é forçada a passar por placa com orifícios de R e C definidos.

Mistura  pós secos;

Malaxagem  aglomeração;

Extrusão  massa é forçada a passar por placa com orifícios de R e C definidos.

Tecnologia Farmacêutica Profa. Janaina Villanova Esferonização  placa rotatória dentro de câmara cilíndrica . Parede interna polida. Placa perfurada: ar seco. Secagem  temperatura ambiente (estufa) ou alta (circulação); leito estático ou dinâmico.

Esferonização  placa rotatória dentro de câmara cilíndrica . Parede interna polida. Placa perfurada: ar seco.

Secagem  temperatura ambiente (estufa) ou alta (circulação); leito estático ou dinâmico.

Peletização

Peletização

Peletização Pellets podem ser  compactados ou encapsulados. Controle de qualidade  tamanho e distribuição de tamanho, densidade aparente e real, massa volumétrica, área superficial externa, esfericidade, morfologia superficial, propriedades de empacotamento, resistência à fratura e friabilidade.

Comprimidos

Comprimidos VO é conveniente e segura; Maior precisão de dose e UC; - Cedência modulada, controlada e reprodutível ; Boa estabilidade física, química e microbiológica; Resistência mecânica adequada; - Processos de obtenção estabelecidos e robusto; Boa aceitação, são leves e compactos; Invioláveis e identificáveis (forma, tamanho, cor e impressão). “ São preparações sólidas, administradas pela VO, com um ou mais IA’s, de dose única, obtidas por compressão de partículas uniformes”. Vantagens/Requerimentos:

VO é conveniente e segura;

Maior precisão de dose e UC;

- Cedência modulada, controlada e reprodutível ;

Boa estabilidade física, química e microbiológica;

Resistência mecânica adequada;

- Processos de obtenção estabelecidos e robusto;

Boa aceitação, são leves e compactos;

Invioláveis e identificáveis (forma, tamanho, cor e impressão).

Comprimidos Desvantagens: - Problemas de biodisponibilidade  IA’s pouco solúveis, de baixas absorção e permeabilidade; - Fármacos que apresentam liberação irregular; Condições especiais de produção  estabilidade; Pobre compressibilidade dos pós. Representam cerca de 80% dos medicamentos comercializados.

- Problemas de biodisponibilidade  IA’s pouco solúveis, de baixas absorção e permeabilidade;

- Fármacos que apresentam liberação irregular;

Condições especiais de produção  estabilidade;

Pobre compressibilidade dos pós.

Comprimidos Comprimidos para ingestão oral Administrados por outras vias Comprimidos convencionais Comprimidos para implantação Comprimidos de compressão múltipla Comprimidos vaginais Comprimidos de liberação controlada Cones dentais Comprimidos revestidos com açúcar Comprimidos revestidos com película Comprimidos mastigáveis Comprimidos usados para preparação de solução Comprimidos usados na cavidade bucal Comprimidos efervescentes (ação local e/ou sistêmica) Comprimidos para uso externo Comprimidos bucais Pílulas Comprimidos sublinguais Comprimidos desintegráveis Comprimidos desintegráveis Comprimidos mastigáveis Pastilhas

Métodos de preparação de comprimidos Via úmida Via seca Compressão direta Obtenção Compressão direta

Via

úmida

Via

seca

Compressão

direta

Compressão direta

Via úmida Via seca

Via úmida

Via seca

Comparação dos métodos Compressão 7 Seleção dos grânulos 6 Secagem Compressão 5 Granulação Mistura / lubrificação 4 Obtenção da massa Redução dos slugs 3 Adição do aglutinante Compressão dos slugs Compressão 2 Mistura do IA + excipiente(s) Mistura do IA + excipiente(s) Mistura do IA + excipiente(s) 1 Via úmida Via seca Compressão direta Etapas

Muitas etapas; Adição e remoção de solventes; Maior gasto de energia; Possibilidade de hidrólise; Possibilidade de degradação por aquecimento. Muitas etapas; Equipamentos caros; Gasto de energia; Via úmida Via seca Desenvolvimento de excipientes diretamente compressíveis FUNCIONALIDADE Tendência mínima à segregação; Boa compressibilidade; Fluir facilmente; Comparação dos métodos

Muitas etapas;

Adição e remoção de solventes;

Maior gasto de energia;

Possibilidade de hidrólise;

Possibilidade de degradação

por aquecimento.

Muitas etapas;

Equipamentos caros;

Gasto de energia;

FUNCIONALIDADE

Tendência mínima à segregação;

Boa compressibilidade;

Fluir facilmente;

Componentes Diretamente compressíveis  mais de uma função ( fillers-binders ) , baixa quantidade, modificados. Materiais que agem como desintegrante e têm fluxo regular  MCC e amido diretamente compressível. Materiais de fluxo livre que não desintegram  fosfato de cálcio dibásico diidratado. Materiais de fluxo livre que desintegram por dissolução  lactose, manitol e sorbitol. Materiais co-processados (combinam propriedades e funções diferentes)  MCC silificada, lactose + amido (StarLac®), lactose + PVP + crospovidona (Pharmatose®), MCC + lactose (Cellactose®).

Diretamente compressíveis  mais de uma função ( fillers-binders ) , baixa quantidade, modificados.

Materiais que agem como desintegrante e têm fluxo regular  MCC e amido diretamente compressível.

Materiais de fluxo livre que não desintegram  fosfato de cálcio dibásico diidratado.

Materiais de fluxo livre que desintegram por dissolução  lactose, manitol e sorbitol.

Materiais co-processados (combinam propriedades e funções diferentes)  MCC silificada, lactose + amido (StarLac®), lactose + PVP + crospovidona (Pharmatose®), MCC + lactose (Cellactose®).

Componentes <1059> Excipient Performance  uma vez que têm papel crítico na produção, estabilidade e eficácia da FF, seu desempenho precisa ser garantido; Variabilidade  pode interferir no desempenho lote-a-lote. Ensaios permitem obtenção de produto robusto; USP 30/NF 25  14 categorias funcionais prioritárias e representativas.

Diluentes oficiais para as FFS: carbonato de Ca, fosfato de Ca dibásico e tribásico, sulfato de cálcio, celulose, celulose microcristalina (MCC) , dextrato, dextrina, dextrose excipiente, frutose, caolim, lactitol, lactose anidra , lactose monoidratada, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado , sacarose, açúcar compressível . Diretamente compressíveis. Auxiliam no processo produtivo

Diluentes oficiais para as FFS: carbonato de Ca, fosfato de Ca dibásico e tribásico, sulfato de cálcio, celulose, celulose microcristalina (MCC) , dextrato, dextrina, dextrose excipiente, frutose, caolim, lactitol, lactose anidra , lactose monoidratada, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado , sacarose, açúcar compressível .

Diretamente compressíveis.

Diluentes  dar volume adequado. Diferentes naturezas: a. Solúveis  lactose, sorbitol, manitol; b. Insolúveis  talco, fosfato de Ca; c. Hidrofílicos  celulose microcristalina, amido; c. Mistos  obtidos pela mistura de diluentes (hidrofílicos, solúveis e insolúveis como, por exemplo, amido + lactose). Auxiliam no processo produtivo

Diluentes  dar volume adequado.

Diferentes naturezas:

Solúvel  não prejudica dissolução. Fluxo razoável  mistura com amido. IAs higroscópicos  usar lactose anidra. Reações de intolerância  excluir? Incompatível com aminas. Lactose Auxiliam no processo produtivo Modificada: Lactose M 200 Lactose anidra Lactose aglomerada Lactose spray-dried

Solúvel  não prejudica dissolução.

Fluxo razoável  mistura com amido.

IAs higroscópicos  usar lactose anidra.

Reações de intolerância  excluir?

Incompatível com aminas.

Amido Insolúvel  capacidade desagregante. Fluxo ruim  melhorado após mistura com lactose ou amido modificado. Capping e friabilidade >. Alta umidade residual  amido pré-gelatinizado. Sem incompatibilidades descritas. Auxiliam no processo produtivo Modificado: Starch® 1500 PerFlo®

Insolúvel  capacidade desagregante.

Fluxo ruim  melhorado após mistura com lactose ou amido modificado.

Capping e friabilidade >.

Alta umidade residual  amido pré-gelatinizado.

Sem incompatibilidades descritas.

CD e via úmida; Higroscópica  adição de Aerosil®. Deformação plástica, bom escoamento e bom fluxo (efetiva em baixas quantidades). 100 e 200  50 e 100  m, respectivamente; Pode influenciar negativamente na dissolução  em grande quantidade pode contribuir para a gelificação. Celulose microcristalina Auxiliam no processo produtivo Avicel® PH Microcel® Vivacel®

CD e via úmida;

Higroscópica  adição de Aerosil®.

Deformação plástica, bom escoamento e bom fluxo (efetiva em baixas quantidades).

100 e 200  50 e 100  m, respectivamente;

Pode influenciar negativamente na dissolução  em grande quantidade pode contribuir para a gelificação.

Sem incompatibilidades no estado sólido. Solúvel e não higroscópico  formulações com ativos sensíveis à umidade. Uso de lubrificantes. Calor de dissolução negativo  mastigáveis. Parteck® M. Manitol Auxiliam no processo produtivo Sorbitol Sem incompatibilidades descritas para FFS. É solúvel e higroscópico. Oferece sabor doce  mastigáveis. Formaxx® (sorbitol + carbonato de cálcio)  boas propriedades de compressão. Parteck® SI.

Sem incompatibilidades no estado sólido.

Solúvel e não higroscópico  formulações com ativos sensíveis à umidade. Uso de lubrificantes.

Calor de dissolução negativo  mastigáveis.

Parteck® M.

Sem incompatibilidades descritas para FFS.

É solúvel e higroscópico.

Oferece sabor doce  mastigáveis.

Formaxx® (sorbitol + carbonato de cálcio)  boas propriedades de compressão. Parteck® SI.

São oficiais (USP/NF), listados para emprego em cápsulas: estearatos de Ca, Zn e Mg, ácido esteárico, amido , PEG, LSS, óleo vegetal hidrogenado Tipo I e o talco, derivados do silício (Aerosil®). Lubrificantes, anti-aderentes, deslizantes  facilitam o escoamento e ejeção. Auxiliam no processo produtivo

São oficiais (USP/NF), listados para emprego em cápsulas: estearatos de Ca, Zn e Mg, ácido esteárico, amido , PEG, LSS, óleo vegetal hidrogenado Tipo I e o talco, derivados do silício (Aerosil®).

Lubrificantes, anti-aderentes, deslizantes  facilitam o escoamento e ejeção.

Fricção (grânulo-grânulo ou grânulo-metal)  fluxo deficiente, fricção com punções e/ou com a parede da matriz = defeitos. Deslizantes  favorecem o fluxo pela diminuição da fricção entre grânulos; Anti-aderentes  evitam a aderência dos grânulos à matriz ou aos punções; Lubrificantes propriamente ditos  reduzem a fricção entre as partículas, assegurando melhor transmissão da força de compressão através do material, reduzindo as forças de reação que aparecem nas paredes da matriz. Auxiliam no processo produtivo

Aumenta friabilidade e reduz dureza. Natureza hidrofóbica. Natureza hidrofóbica prejudica a dissolução  menor concentração possível; Sobre-mistura  migra para a interface. Tempo de mistura é parâmetro crítico (5 minutos finais); Reduz dureza; Não utilizar na presença de AAS, vitaminas e alcalóides. Estearato de magnésio Auxiliam no processo produtivo Talco

Aumenta friabilidade e reduz dureza.

Natureza hidrofóbica.

Natureza hidrofóbica prejudica a dissolução  menor concentração possível;

Sobre-mistura  migra para a interface. Tempo de mistura é parâmetro crítico (5 minutos finais);

Reduz dureza;

Não utilizar na presença de AAS, vitaminas e alcalóides.

Aglutinantes  facilitam a aglomeração dos pós em grânulos, por melhorar a adesão. Podem ser adicionados na forma seca ou dissolvidos/dispersos no líquido de aglutinação (água, etanol, etc). Alguns dos aglutinantes oficias são: ácido algínico, goma acácia, goma guar, gelatina, povidona, copovidona, glicose líquida, xarope simples, amido (goma), maltodextrina. Auxiliam no processo produtivo

Aglutinantes  facilitam a aglomeração dos pós em grânulos, por melhorar a adesão. Podem ser adicionados na forma seca ou dissolvidos/dispersos no líquido de aglutinação (água, etanol, etc).

Alguns dos aglutinantes oficias são: ácido algínico, goma acácia, goma guar, gelatina, povidona, copovidona, glicose líquida, xarope simples, amido (goma), maltodextrina.

Desagregantes (desintegrantes)  facilitam a desagregação. Mecanismos: (i) absorção de água e intumescimento; (ii) formação de gases; (iii) formação de canais. Os desintegrantes usualmente empregados em FFS são: ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica , crospovidona , amido, amido glicolato de sódio e amido pré-gelatinizado. Super-desintegrantes. Auxiliam na liberação do fármaco

Desagregantes (desintegrantes)  facilitam a desagregação. Mecanismos: (i) absorção de água e intumescimento; (ii) formação de gases; (iii) formação de canais.

Os desintegrantes usualmente empregados em FFS são: ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica , crospovidona , amido, amido glicolato de sódio e amido pré-gelatinizado.

Super-desintegrantes.

Desintegrantes convencionais (amido, celulose)  cerca de 20%. Super-desintegrantes  entre 0,5 e 6%. Explocel®, Explotab®, Ac-Di-Sol®, Primojel®, etc. Evitar  polímeros modificadores da liberação (CMC-Na HEC, HPMC) em LC. Auxiliam na liberação do fármaco

Tensoativos  diminuem a TS e facilitam o contato de pós hidrofóbicos com fluidos do trato gastrintestinal. Podem formar micelas com o IA e reduzir a absorção. Alguns dos tensoativos oficiais (USP/NF), listados para emprego em FFS são: lauril sulafato de sódio, docusato sódico e os polissorbatos. Auxiliam na liberação do fármaco

Tensoativos  diminuem a TS e facilitam o contato de pós hidrofóbicos com fluidos do trato gastrintestinal.

Podem formar micelas com o IA e reduzir a absorção.

Alguns dos tensoativos oficiais (USP/NF), listados para emprego em FFS são: lauril sulafato de sódio, docusato sódico e os polissorbatos.

Compactação dos pós envolve Compressão Consolidação Aproximação das partículas: forças de Van der Waals + fusão local = ponte. Punção inferior Punção superior Força axial Força radial Diminuição no volume dos pós com aumento da densidade. Acomodação dos grânulos com expulsão do ar presente entre os mesmos. Fragmentos restantes ajudam à preencher espaços vazios.

Aproximação das partículas:

forças de Van der Waals +

fusão local = ponte.

Diminuição no volume dos pós com aumento da densidade.

Acomodação dos grânulos com expulsão do ar presente entre os mesmos.

Fragmentos restantes ajudam à preencher espaços vazios.

Comportamento do material

Classificação das máquinas de compressão Número de estações Única Múltipla Espessura do comprimido: penetração do punção superior. Volume de pó: posição do punção inferior. Punção superior Punção inferior Matriz

Classificação das máquinas de compressão

Classificação das máquinas de compressão Toda a pressão durante a compressão é aplicada pelo punção superior.

Classificação das máquinas de compressão

Forma de deslocamento Excêntrico Rotativo Classificação das máquinas de compressão Punção superior Matriz Punção inferior Enchendo Compactando Ejetando Punções superiores Punções inferiores Ajuste do peso (volume de pó) Ejeção Compactação Enchimento

Classificação das máquinas de compressão

Etapas Segregação durante compressão  excesso de finos.

Etapas

Componentes básicos das máquinas 1- tremonha = alimenta a máquina com o granulado ou pó; 2- matrizes que definem o tamanho e a forma do comprimido; 3- punções para comprimir o granulado dentro da matriz; 4- calhas para orientação do movimento dos punções; 5- mecanismo de alimentação que conduza o granulado da tremonha para dentro das matrizes. Matrizes Punções Equipamentos

Componentes básicos das máquinas

1- tremonha = alimenta a máquina com o granulado ou pó;

2- matrizes que definem o tamanho e a forma do comprimido;

3- punções para comprimir o granulado dentro da matriz;

4- calhas para orientação do movimento dos punções;

5- mecanismo de alimentação que conduza o granulado da tremonha para dentro das matrizes.

Equipamentos

Forma e dimensões - Punções e matrizes durante o processo de compressão; Volume de enchimento e pressão. 1) Quanto – côncavos forem os punções: + planos os comprimidos 2) Quanto + côncavos forem os punções: + convexos os comprimidos Peso Volume de enchimento Produção de comprimidos uniformes - mesmo volume de enchimento; - mesma pressão: controle de “maciez” e dureza afetam a espessura e d ureza do comprimido Parâmetros do processo

- Punções e matrizes durante

o processo de compressão;

Volume de enchimento e

pressão.

Possíveis causas do capping (até 72 horas): Presença de ar  grânulo grande e insuficiência de aglutinante . Compactação  grande força, velocidade  e tempo  . Grânulo muito seco ou umidade superficial excessiva. Comportamento elástico. Possíveis causas da laminação : Relaxação de regiões durante a ejeção. Desgaste da matriz  forma cônica. Possíveis causas do picking: Materiais aderidos aos punções ou desgaste. Umidade superficial elevada ou grânulos úmidos. Defeitos que podem ocorrer nos comprimidos Friabilidade elevada e dureza reduzida: Excipientes de baixas densidade e granulometria (talco). Força de compressão excessiva. Uso de estearatos e talco em grande quantidade.

Possíveis causas do capping (até 72 horas):

Presença de ar  grânulo grande e insuficiência de aglutinante .

Compactação  grande força, velocidade  e tempo  .

Grânulo muito seco ou umidade superficial excessiva.

Comportamento elástico.

Possíveis causas do picking:

Materiais aderidos aos punções ou desgaste.

Umidade superficial elevada ou grânulos úmidos.

Friabilidade elevada e dureza reduzida:

Excipientes de baixas densidade e granulometria (talco).

Força de compressão excessiva.

Uso de estearatos e talco em grande quantidade.

Capping Laminação Picking Sticking Fissuras por stress ou friabilidade Defeitos que podem ocorrer nos comprimidos

Ensaios físicos 1-orelha fixa 8-encosto fixo 2-orelha móvel 9-encosto móvel 3-nônio (polegada) 10-bico móvel 4-parafuso de trava 11-nônio (mm) 5-cursor 12-impulsor 6-escala fixa de polegada 13-escala fixa 7-bico fixo 14-haste de profundidade D  30 N Plano móvel Plano móvel Superfície fixa comprimido

Ensaios físicos Outros: Peso médio e DP; Teor e UC. F  1.5%  30 minutos Conforme especificação farmacopéica

Requerimentos especiais Efervescentes  ácido cítrico (1:<1) ou ácido tartárico (1:0.75) + carbonato (vs) e/ou bicarbonato de Na (NaHCO 3 - 1:11), em água, liberando CO 2 . Ácido + base + H 2 O  CO 2 (< 1 minuto) Vantagens: correção do paladar; dissolução rápida; alteração fisiológica   biodisponibilidade. Desvantagens: baixa estabilidade: alta reatividade. dificuldade na manipulação / controle do ambiente.

Efervescentes  ácido cítrico (1:<1) ou ácido tartárico (1:0.75) + carbonato (vs) e/ou bicarbonato de Na (NaHCO 3 - 1:11), em água, liberando CO 2 .

Ácido + base + H 2 O  CO 2 (< 1 minuto)

Vantagens:

correção do paladar;

dissolução rápida;

alteração fisiológica   biodisponibilidade.

Desvantagens:

baixa estabilidade: alta reatividade.

dificuldade na manipulação / controle do ambiente.

Requerimentos especiais Condições de processamento e acondicionamento: Efervescência prematura  material de partida com baixa umidade residual. Excipientes e IA’s  não higroscópicos e molháveis; Granulação  sem água. Sem desintegrante; Discos na superfície dos punções (polímeros); Lubrificação externa; Elevado conteúdo de Na  balanço eletrolítico; Ambiente de produção  18 o C (máximo de 25 o C) e 10% UR (máximo de 25%); Acondicionamento  sachês impermeáveis e selados, na ausência de ar. Preferencialmente Al. Dessecante. Ao abrigo da luz, calor e umidade.

Condições de processamento e acondicionamento:

Efervescência prematura  material de partida com baixa umidade residual. Excipientes e IA’s  não higroscópicos e molháveis;

Granulação  sem água. Sem desintegrante;

Discos na superfície dos punções (polímeros);

Lubrificação externa;

Elevado conteúdo de Na  balanço eletrolítico;

Ambiente de produção  18 o C (máximo de 25 o C) e 10% UR (máximo de 25%);

Acondicionamento  sachês impermeáveis e selados, na ausência de ar. Preferencialmente Al. Dessecante. Ao abrigo da luz, calor e umidade.

Comprimidos revestidos

Generalidades Tipos de revestimento: - Película - Açúcar (drágea) - A seco ( press coating ) Motivos para revestir: facilitar deglutição; mascarar aparência e sabor desagradável; proteger IA dos fatores ambientais; facilitar manipulação e aumentar resistência; modificar liberação: proteger IAs da ação dos fluidos gástricos; proteger mucosa gástrica quando IA é irritante; diminuir náuseas ou vômitos; evitar diluições do IA antes de atingir o intestino.

facilitar deglutição;

mascarar aparência e sabor desagradável;

proteger IA dos fatores ambientais;

facilitar manipulação e aumentar resistência;

modificar liberação:

proteger IAs da ação dos fluidos gástricos;

proteger mucosa gástrica quando IA é irritante;

diminuir náuseas ou vômitos;

evitar diluições do IA antes de atingir o intestino.

Aspersão e evaporação do líquido Deposição da dispersão polimérica Compactação e deformação polimérica Coalescência em filme contínuo Película Líquido de revestimento  solução ou suspensão; Contém  polímero, solvente (orgânico*, água), pigmento, plastificante; Atomização  leito de núcleo em rotação.

Drágea 1. Impermeabilização dos núcleos  hidrofóbicos (goma-laca, CAF); 2. Revestimento primário  arredondamento (cargas: carbonato de cálcio, talco, goma arábica + xarope de sacarose); 3. Alisamento  xarope de sacarose; 4. Coloração  pigmento; 5. Polimento  cera de abelha, carnaúba; 6. Impressão  offset com tinta indelével. Turbina; Adição do xarope  manual ou acessório; Defeitos  dimensão, aspecto e rachadura.

Sugar coating Film coating Comparação

Drageadeira convencional (pan) Equipamentos

Drageadeira perfurada (multi-pan) Equipamentos

Equipamentos

Equipamentos Alta eficiência de secagem. Fluxo de ar: ascendente  no centro; descendente  nas paredes; Nebulização contínua; Núcleos friáveis: impacto. Leito fluidizado

Alta eficiência de secagem.

Fluxo de ar:

ascendente  no centro;

descendente  nas paredes;

Nebulização contínua;

Núcleos friáveis: impacto.

Fatores a serem considerados Propriedades dos comprimidos: a. superfície homogênea do núcleo; b. núcleo compatível com revestimento aquoso; c. forma ideal  esféricos e convexos. 2. Equipamentos: Controle dos parâmetros  automação. Tendência  reduzir tempo e contato do operador (equipamentos fechados). Fundamento geral: a. Movimento rotacional; b. Injeção de ar quente / exaustão; c. Aplicação da solução: chuveiro ou nebulização; Exemplos: turbina de Pellegrini, hi-coater systems , driacoater system, sistemas de leito fluidizado.

Propriedades dos comprimidos:

a. superfície homogênea do núcleo;

b. núcleo compatível com revestimento aquoso;

c. forma ideal  esféricos e convexos.

2. Equipamentos:

Controle dos parâmetros  automação.

Tendência  reduzir tempo e contato do operador (equipamentos fechados).

Fundamento geral:

a. Movimento rotacional;

b. Injeção de ar quente / exaustão;

c. Aplicação da solução: chuveiro ou nebulização;

Exemplos: turbina de Pellegrini, hi-coater systems , driacoater system, sistemas de leito fluidizado.

Parâmetros a serem controlados: Zona de aplicação  movimentação constante; Remoção rápida do ar  elevadas temperaturas; Segurança  natureza do solvente; Exaustão  recupera solvente / evita dipersão ambiente. Variam com o método: Método de adição do revestimento; Quantidade aplicada; Tempo de agitação e secagem; Sugar coating  depende do operador. Film coating  controlado por computador. Fatores a serem considerados

a. Núcleo: fragmentação. b. Revestimento: Fissuras = aumentar teor de substâncias elásticas; 2. Rompimento / quebra = expansão do núcleo durante ou após processo; absorção de umidade; recuperação elástica. 3. Adesão / aglomeração. 4. Coloração irregular = migração do corante. 5. Marmorização. Problemas com o revestimento Sugar coating

a. Núcleo: fragmentação.

b. Revestimento:

Fissuras = aumentar teor de substâncias elásticas;

2. Rompimento / quebra = expansão do núcleo durante ou após processo; absorção de umidade; recuperação elástica.

3. Adesão / aglomeração.

4. Coloração irregular = migração do corante.

5. Marmorização.

1. Adesão = umidade excessiva. Picked . Solução:  temperatura e velocidade de secagem. Taxa de aplicação. 2. Aspereza = secagem rápida.  concentração de polímero. Solução: aproximar agulhas,  grau de atomização. 3. “Casca de laranja” = difusão inadequada da solução.  da viscosidade da solução. Solução: diluição da solução. 4. Formação de bolha = evaporação rápida. 5. Opacicidade do filme =  concentração de polímero. 6. Variação de cor = mistura insuficiente e migração. 7. Cracking = stress do filme. Problemas com o revestimento Film coating

1. Adesão = umidade excessiva. Picked .

Solução:  temperatura e velocidade de secagem.

Taxa de aplicação.

2. Aspereza = secagem rápida.  concentração de polímero.

Solução: aproximar agulhas,  grau de atomização.

3. “Casca de laranja” = difusão inadequada da solução.  da viscosidade da solução.

Solução: diluição da solução.

4. Formação de bolha = evaporação rápida.

5. Opacicidade do filme =  concentração de polímero.

6. Variação de cor = mistura insuficiente e migração.

7. Cracking = stress do filme.

1. Polímeros: liberação imediata, entérica ou prolongada. Derivados da celulose: Hidroxipropilmetilceluolose (HPMC) Meticelulose (MC) = Metolose ® Etilcelulose (EC) = Surelease ® Acetoftalato de celulose = Aquacoat ® Derivados acrílicos = Eudragit ® Polivinilpirrolidona Acetoftalato polivinílico: Sureteric ® 2. Plastificantes: PPG, dietilftalato, dibutilftalato. 3. Solventes: água, etanol, isopropanol. 4. Corantes: solúveis e insolúveis. 5. Opacificantes. Composição do filme

1. Polímeros: liberação imediata, entérica ou prolongada.

Derivados da celulose:

Hidroxipropilmetilceluolose (HPMC)

Meticelulose (MC) = Metolose ®

Etilcelulose (EC) = Surelease ®

Acetoftalato de celulose = Aquacoat ®

Derivados acrílicos = Eudragit ®

Polivinilpirrolidona

Acetoftalato polivinílico: Sureteric ®

2. Plastificantes: PPG, dietilftalato,

dibutilftalato.

3. Solventes: água, etanol, isopropanol.

4. Corantes: solúveis e insolúveis.

5. Opacificantes.

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