Fisiopatologia Diabetes Mellitus 2

50 %
50 %
Information about Fisiopatologia Diabetes Mellitus 2

Published on November 2, 2007

Author: lpras33

Source: slideshare.net

Description

Revision de mecanismos fisiopatológicos de la DM2 presentado en la UDES octubre 2007

Diabetes Mellitus tipo 2: Un síndrome multifactorial Dra. Lina Patricia Pradilla S. MD Internista - Endocrinóloga Docente Medicina Interna UDES

IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

 

Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes DIABETES TIPO 2  Función de Célula Beta Insulinoresistencia Otros defectos  lipólisis Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados  Producción hepática de glucosa Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

Patología de DM2  Insulinoresistencia  Función de Cél. Beta  Glucemia Respuesta a la insulina Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2 Adecuada Inadecuada Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad  FFA Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

Insulinoresistencia Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las células. Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células Como compensación, inicialmente se produce más insulina. Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e hiperglucemia

Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las células.

Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células

Como compensación, inicialmente se produce más insulina.

Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e hiperglucemia

Progresión de Insulinoresistencia Insulinoresistencia Producción Insulina Glucemia Tiempo No- diabetes Pre- diabetes DM2 Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

Mecanismos de Insulinoresistencia Pancreas … y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo Insulina Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina Aumenta salida de Glucosa del hígado Hígado Grasa Músculo Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483. Incrementa salida de FFA

DM2: Progresión y defectos subyacentes Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7. Insulina: Insulina: Enfermedad Sensibilidad Secreción Macrovascular 30% 50% 50% 50% 70%-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100% Diabetes tipo 2 IOG Alteración en Metabolismo de la Glucosa Metabolismo Normal de la Glucosa

Fisiopatología de DM2 Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669. Hígado Páncreas Tejidos Periféricos (Músculo y Adiposo) Incremento en producción de glucosa Glucosa Alteración en secreción de insulina Defectos Receptor + postreceptor Insulino-resistencia

Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572, Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329, Tejido sin Receptor de insulina Intolerancia a la glucosa Características adicionales Músculo NO Obesidad moderada, insulinoresistencia Hígado SI IR severa, disfunción hepática Grasa NO Flaco, larga vida Neurona NO Hiperfagia, obesidad Célula B pancreática SI Defecto en secreción de insulina

Mecanismos celulares El receptor de insulina es tirosinkinasa Autofosforilación Fosforilación de proteínas IRS Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su acción corriente-abajo Internalización de RI Degradación de IRS: Miembros de la familia de supresores de señalización de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

El receptor de insulina es tirosinkinasa

Autofosforilación

Fosforilación de proteínas IRS

Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su acción corriente-abajo

Internalización de RI

Degradación de IRS:

Miembros de la familia de supresores de señalización de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal

 

Papel del adipocito: NEFA Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilación Ser/Tre de IRS Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares

Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática

Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG

Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilación Ser/Tre de IRS

Adipocito: Citoquinas proinflamatorias Aumenta lipólisis….NEFA Bloqueo de TNF α en roedores reversa IR Humanos?? IL-6: Inhibe señalización de insulina por aumento de expresión de proteínas SOCS Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares

Aumenta lipólisis….NEFA

Bloqueo de TNF α en roedores reversa IR

Humanos??

IL-6: Inhibe señalización de insulina por aumento de expresión de proteínas SOCS

 

Adipocito: Adiponectina Acción por AMP kinasa Suprime gluconeogénesis hepática Captación de glucosa en músculo esquelético ejercitado Oxidación de AG Inhibe lipólisis AMP-K se ha implicado en mecanismo de acción de MTF y posiblemente de TZD Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares

Acción por AMP kinasa

Suprime gluconeogénesis hepática

Captación de glucosa en músculo esquelético ejercitado

Oxidación de AG

Inhibe lipólisis

AMP-K se ha implicado en mecanismo de acción de MTF y posiblemente de TZD

NF κβ y actividad de IKK NF κβ se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (I κβ ) Fosforilación de I κβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación NF κβ transloca al núcleo Participa en transcripción de genes involucrados en respuesta inflamatoria Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de IRS Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares

NF κβ se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (I κβ )

Fosforilación de I κβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación

NF κβ transloca al núcleo

Participa en transcripción de genes involucrados en respuesta inflamatoria

Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de IRS

Defectos mitocondriales Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeñas en músculo esquelético Co-activador-1 PPAR γ está disminuído en sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM Es factor de transcripción de genes involucrados en oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares

Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado

DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeñas en músculo esquelético

Co-activador-1 PPAR γ está disminuído en sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM

Es factor de transcripción de genes involucrados en oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP

La glucosa estimula la secreción de insulina Gránulos de insulina Célula β Pancreática Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje-dependiente Ca 2+ Liberación de insulina Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442. ↑ ATP/ADP Glucosa

Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512

Falla de célula beta pancreática Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hiperglucemia En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico

Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hiperglucemia

En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico

 

Glucotoxicidad Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido, glutatión peroxidasa Hiperglucemia daña componentes celulares: Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1 En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia ERO aumenta la actividad NF κβ que potencialmente induce apoptosis de células B

Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno

Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido, glutatión peroxidasa

Hiperglucemia daña componentes celulares:

Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1

En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia

ERO aumenta la actividad NF κβ que potencialmente induce apoptosis de células B

 

Lipotoxicidad Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA AG inducen secreción de insulina de forma aguda, pero exposición mayor de 24h la inhiben GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se acumula Acil-CoA de cadena larga Abre canales de K en célula B e inhibe secreción de insulina

Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA

AG inducen secreción de insulina de forma aguda, pero exposición mayor de 24h la inhiben

GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se acumula Acil-CoA de cadena larga

Abre canales de K en célula B e inhibe secreción de insulina

Lipotoxicidad 2 Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2 Reduce la formación de ATP Apoptosis de la célula B Síntesis de ceramida inducida por TAG Generación de NO

Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2

Reduce la formación de ATP

Apoptosis de la célula B

Síntesis de ceramida inducida por TAG

Generación de NO

 

Islotes de polipéptido amiloide Amilina: cosecretada con insulina (10-) Función???? Inhibe acción y secreción de insulina Inhibe secreción de glucagón Agregados sugeridos como citotóxicos por producción de radicales Descritos como hallazgo postmortem

Amilina: cosecretada con insulina (10-)

Función????

Inhibe acción y secreción de insulina

Inhibe secreción de glucagón

Agregados sugeridos como citotóxicos por producción de radicales

Descritos como hallazgo postmortem

Amilina No se encuentra en todos los casos de DM Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas tempranas de la enfermedad?

No se encuentra en todos los casos de DM

Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas tempranas de la enfermedad?

Genética Enfoque del gen candidato: Examina genes específicos con un papel plausible en la enfermedad Se evalúa la asociación estadística de un alelo dado y un fenotipo en sujetos no relacionados

Enfoque del gen candidato:

Examina genes específicos con un papel plausible en la enfermedad

Se evalúa la asociación estadística de un alelo dado y un fenotipo en sujetos no relacionados

Genética 2 Enfoque de vínculo (linkage) No se basa en supuestos sino que localiza genes en su posición genómica Se basa en el racional que miembros de una familia que comparten un fenotipo específico, compartirán también regiones cromosómicas alrededor de un gen involucrado

Enfoque de vínculo (linkage)

No se basa en supuestos sino que localiza genes en su posición genómica

Se basa en el racional que miembros de una familia que comparten un fenotipo específico, compartirán también regiones cromosómicas alrededor de un gen involucrado

Genes candidatos

Gen candidato Polimorfismos de: IRS-1 y 2 Receptor B3 adrenérgico TNF- α Adiponectina SUR1 KIR6.2 No reproducidos, excepto……

Polimorfismos de:

IRS-1 y 2

Receptor B3 adrenérgico

TNF- α

Adiponectina

SUR1

KIR6.2

No reproducidos, excepto……

Gen candidato: PPAR γ Factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD PPAR γ 1: Ubicuo PPAR γ 2: Específico de tejido adiposo Papel clave en diferenciación adipogénica Polimorfismo Pro12Ala PPAR γ : 75% de sujetos blancos Genotipo alanina conlleva a mayor insulinosensibilidad

Factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD

PPAR γ 1: Ubicuo

PPAR γ 2: Específico de tejido adiposo

Papel clave en diferenciación adipogénica

Polimorfismo Pro12Ala PPAR γ : 75% de sujetos blancos

Genotipo alanina conlleva a mayor insulinosensibilidad

Enfoque linkage También han fallado en reproducir hallazgos Calpaina-10: Afecta IS y secreción de insulina HNF4A: Su anormalidad produce diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY-1). Requiere confirmación

También han fallado en reproducir hallazgos

Calpaina-10: Afecta IS y secreción de insulina

HNF4A: Su anormalidad produce diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY-1).

Requiere confirmación

Enfoque linkage 2 Imprinting en el gen de insulina?? Repeticiones tándem de número variable del alelo clase III cerca al gen de insulina pueden relacionarse con DM2 PERO solo el transmitido paternalmente Alelo clase III se asoció con disminución en mRNA de insulina SOLO EN UN ESTUDIO

Imprinting en el gen de insulina??

Repeticiones tándem de número variable del alelo clase III cerca al gen de insulina pueden relacionarse con DM2 PERO solo el transmitido paternalmente

Alelo clase III se asoció con disminución en mRNA de insulina

SOLO EN UN ESTUDIO

El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Media ± EE ; N = 6; * P  .05; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Glucemia Venosa (mmol/L) Tiempo (min) Péptido C (nmol/L) 11 5.5 0 0 1 60 120 180 0 1 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Tiempo (min) 0 2 0 2 Efecto Incretina Glucosa Oral Glucosa IV * * * * * * *

Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP Se han identificado dos incretinas principales: Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) Sintetizada y liberada desde las células L del íleo Múltiples sitios de acción: células  y  pancreáticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón Las acciones son mediadas por receptores Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP) Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno Sitio de acción: predominantemente las células  pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos Las acciones son mediadas por receptores El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care . 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.

Se han identificado dos incretinas principales:

Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)

Sintetizada y liberada desde las células L del íleo

Múltiples sitios de acción: células  y  pancreáticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón

Las acciones son mediadas por receptores

Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)

Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno

Sitio de acción: predominantemente las células  pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos

Las acciones son mediadas por receptores

El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 0 20 40 60 80 Insulina (mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) * P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia . 1986;29:46-52. Pacientes con Diabetes Tipo 2 Sujetos Control Glucosa Intravenosa Glucosa Oral * * * * * * * * * *

Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 500 Pacientes con Diabetes Tipo 2 GIP (pg/mL) Tiempo (min) 0 500 1000 1500 2000 2500 60 120 180 0 2 Media ± EE; N = 22; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Tiempo (min) 0 1000 1500 2000 2500 60 120 180 Sujetos Control 0 1 0 2 0 1 Glucosa Oral Glucosa IV

Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 * * * * * * * 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Comida GLP-1 (pmol/L) Media ± EE; N = 102; * P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas Estimula la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand . 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia . 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico GLP - 1 segregado ante la ingesta de alimentos

 

 

Add a comment

Related pages

Diabetes mellitus type 2 - Wikipedia, the free encyclopedia

Diabetes mellitus type 2 is a long term metabolic disorder that is characterized by high blood sugar, insulin resistance, and relative lack of insulin. [3]
Read more

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus 2 - Dr. Bardales ...

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus 2 ... Standard YouTube License; ... Fisiopatologia de la diabetes mellitus tipo 2 ...
Read more

Diabetes mellitus - DocCheck Flexikon

Einteilung des Diabetes mellitus; Klasse (Typ) Beschreibung 1A Insulinmangel, immunologisch 1B Insulinmangel, idiopathisch 2 Insulinresistenz und simultane ...
Read more

Diabetes mellitus Typ 2 | Diabetes Ratgeber

Diabetes mellitus Typ 2 ist eine der wichtigsten Volkskrankheiten überhaupt. Hier finden Sie Informationen über Vorbeugung, Diagnose und Behandlung.
Read more

Diabetes mellitus – Wikipedia

Typ-2-Diabetes mellitus: Unterschiedliche Kombinationen von Insulinresistenz, Hyperinsulinismus, relativem Insulinmangel, Sekretionsstörungen
Read more

Type 2 Diabetes Mellitus: Practice Essentials, Background ...

Type 2 diabetes mellitus consists of an array of dysfunctions characterized by hyperglycemia and resulting from the combination of resistance to ...
Read more

DIABETES TIPO 2 - FISIOPATOLOGIA - YouTube

DIABETES TIPO 2 - FISIOPATOLOGIA ... Diabetes Mellitus Tipo 2 y Manejo de la Insulina - Duration: 46:44. Telesalud Oaxaca 16,384 views. 46:44
Read more

Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit): Therapie - Onmeda.de

Beim Diabetes mellitus Typ 2 gibt es ein breiteres Therapie-Spektrum: Häufig liegt dem Diabetes mellitus Typ 2 eine ungesunde Ernährungsweise zugrunde ...
Read more

Ernährung bei Diabetes mellitus Typ 2

Diabetes mellitus, ... Der Typ-2-Diabetes entsteht durch ein vermindertes Ansprechen der Körperzellen auf Insulin und eine gestörte Insulinfreisetzung.
Read more