Farmacogenetica Haroldo Villarroel

43 %
57 %
Information about Farmacogenetica Haroldo Villarroel

Published on July 19, 2008

Author: pablongonius

Source: slideshare.net

FARMACOGENETICA

DEFINICION “ Estudio de las variaciones genéticamente determinadas en relación con la respuesta a los fármacos” “ Estudio de la forma en que las personas responden a las medicinas según su herencia genética ”

“ Estudio de las variaciones genéticamente determinadas en relación con la respuesta a los fármacos”

“ Estudio de la forma en que las personas responden a las medicinas según su herencia genética ”

HISTORIA GARROD (1909) MOLTULSKY (1957) VOGEL (1959) KALOW (1962) VESSSEL (1973) INTOLERANCIA O IDIOSINCRASIA GENETICA MONOGENICO Y POLIGENICO POLIMORFISMOS COMUNES Y RAROS

GARROD (1909)

MOLTULSKY (1957)

VOGEL (1959)

KALOW (1962)

VESSSEL (1973)

INTOLERANCIA O IDIOSINCRASIA

GENETICA

MONOGENICO Y POLIGENICO

POLIMORFISMOS COMUNES Y RAROS

Hipersensibilidad a la warfarina Idiosincrasia adversa Hipersensibilidad a sulfonamidas, compuestos aromáticos, sulfhidrilos Toxicidad farmacológica Variantes de hemoglobinas Algunos tipos de cáncer Porfirias hepáticas Leucemias Polimorfismo raro Polimorfismo común

Observación Clínica Pacientes con alta o baja [c] drogas en plasma u orina Variaciones heredadas Descubren enzimas metabolizadoras de drogas Genes que la codifican Variaciones en secuencias de genes Asociadas respuestas interindividuales Producen disminución y/o pérdida efecto terapéutico o exacerbar respuesta clínica

Pacientes con alta o baja [c] drogas en plasma u orina

Variaciones heredadas

Descubren enzimas metabolizadoras de drogas

Genes que la codifican

Variaciones en secuencias de genes

Asociadas respuestas interindividuales

Producen disminución y/o pérdida efecto terapéutico o exacerbar respuesta clínica

POLIMORFISMO GENETICO CARACTERISTICA MONOGENICA O MENDELIANA QUE SE EXPRESA EN LA POBLACION EN AL MENOS 2 FENOTIPOS (METABOLIZADORES RAPIDOS O LENTO) Y DONDE NINGUNO DE ELLOS OCURRE CON UNA FRECUENCIA MENOR DEL 1 – 2% IDENTIFICACION DISTRIBUCIÓN BIMODAL

CARACTERISTICA MONOGENICA O MENDELIANA QUE SE EXPRESA EN LA POBLACION EN AL MENOS 2 FENOTIPOS (METABOLIZADORES RAPIDOS O LENTO) Y DONDE NINGUNO DE ELLOS OCURRE CON UNA FRECUENCIA MENOR DEL 1 – 2%

IDENTIFICACION DISTRIBUCIÓN BIMODAL

IMPACTO CLINICO POLIMORFISMOS FUNCIONES ORGANICAS FACTORES DE RIESGO (CANCER) MECANISMOS DE DEFENSA (MALARIA)

FUNCIONES ORGANICAS

FACTORES DE RIESGO (CANCER)

MECANISMOS DE DEFENSA (MALARIA)

Descubrimiento inicial Tuberculosis tratado INH (isoniazida) Polimorfismo genético MR, intermedia, ML ( Neuropatías periféricas) Diferentes en razas Enzima NAT2 (hígado, corazón) Cáncer de vejiga Fenotipificación (sustratos sondas)

Tuberculosis tratado INH (isoniazida)

Polimorfismo genético

MR, intermedia, ML ( Neuropatías periféricas)

Diferentes en razas

Enzima NAT2 (hígado, corazón)

Cáncer de vejiga

Fenotipificación (sustratos sondas)

ENZIMA CITOCROMO P450 Superfamilia enzimas microsomales hígado Citocromo P450 2D6(CYP2D6); clonado Metabolizadora de drogas Enfermedades: siquiatras, neurológicas, cardiovasculares 75 alelos Metabolizador pobre o ultrarápido

Superfamilia enzimas microsomales hígado

Citocromo P450 2D6(CYP2D6); clonado

Metabolizadora de drogas

Enfermedades: siquiatras, neurológicas, cardiovasculares

75 alelos

Metabolizador pobre o ultrarápido

REACCION METABOLICA DE LOS FARMACOS REACCIONES FASE I : Oxidación, reducción o hidrólisis incluyen oxidasas, reductasas, hidrolasas REACCIONES FASE II: Enzimas transferasas, grupos transferidos: sulfatos, glutatión, aa, metilos

REACCIONES FASE I : Oxidación, reducción o hidrólisis incluyen oxidasas, reductasas, hidrolasas

REACCIONES FASE II: Enzimas transferasas, grupos transferidos: sulfatos, glutatión, aa, metilos

FACTORES EN TRATAMIENTO DE MEDICAMENTOS EDAD SEXO ESTADO NUTRICIONAL SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD DOSIS POLIMORFISMO GENETICO

EDAD

SEXO

ESTADO NUTRICIONAL

SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD

DOSIS

POLIMORFISMO GENETICO

Causas mas importantes de muerte tienen un componente genético 1. Enfermedades cardiacas 2. Cancer 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 5. Accidentes 6. Gripe y neumonias 7. Diabetes 8. Suicidio 9. Enfermedades renales 10. Enfermedades hepáticas

1. Enfermedades cardiacas

2. Cancer

3. Accidentes cardiovasculares cerebrales

4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

5. Accidentes

6. Gripe y neumonias

7. Diabetes

8. Suicidio

9. Enfermedades renales

10. Enfermedades hepáticas

Proyecto Genoma 1993 – 2003 secuenciacion de todo el genoma carrera de Celera contra NIH Los retos: registrar los genes Descubrir su función Analizar las interacciones Estudiar las relaciones

1993 – 2003

secuenciacion de todo el genoma

carrera de Celera contra NIH

Los retos:

registrar los genes

Descubrir su función

Analizar las interacciones

Estudiar las relaciones

Proyecto Genoma Humano Fenótipo: el alvo de la medicina Genoma X fenótipo Norma de reacción “ ningun gen es una isla”, la acción de cada gen es influenciada por todos los otros Entendimiento detallado de los mecanismos de instalación y progresión de las enfermedades Variaciones genomicas en la respuesta a los agentes infecciosos, componentes de la dieta y medicamentos.

Fenótipo: el alvo de la medicina

Genoma X fenótipo

Norma de reacción

“ ningun gen es una isla”, la acción de cada gen es influenciada por todos los otros

Entendimiento detallado de los mecanismos de instalación y progresión de las enfermedades

Variaciones genomicas en la respuesta a los agentes infecciosos, componentes de la dieta y medicamentos.

TECNICAS DETERMINACION VARIABILIDAD RFLP PCR SNP Biochips HPLC

RFLP

PCR

SNP

Biochips

HPLC

Hind III T T C G A A – 5’ 3’ – A A G C T T FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN POLIMÓRFICOS (RFLP’s, Restriction Fragment Length Polymorphism) “ LOCUS POLIMÓRFICO” SONDA INDIVIDUO 1 H H H 4 kb 2 kb 4 kb + 2 kb Hind III INDIVIDUO 2 4 kb 2 kb H H falta ! Hind III 6 kb 6 kb Electroforesis en agarosa 2 kb 4 kb

REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA ( PCR ) POLIMERIZACIÓN Tag Polimerasa (72°C) POLIMERIZACIÓN Se producen los fragmentos deseados Tag Polimerasa “ SE UTILIZA UN TERMOCICLADOR” SECUENCIA ORIGINAL DE ADN A AMPLIFICAR 3’ 5’ SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’ ´Primers’ escogidos o creados SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’ Nuevos ´Primers’

POLIMERIZACIÓN

POLIMERIZACIÓN

Se producen los fragmentos deseados

SECUENCIA ORIGINAL DE ADN A AMPLIFICAR

SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’

SEPARAR LAS CADENAS CON CALOR. UBICACIÓN DE LOS ‘PRIMERS’

CHIPS DE DNA

FUNCIONAMIENTO DE LA MATRIZ

RESULTADOS

PLANTILLA DE ADN Tratamientos individuales

PGH: Farmacogenética Diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos. Enfasis en la identificación de polimorfismos en un único gene. Efecto farmacológico es resultante de la interacción de varios genes que actuan codificando proteínas envueltas en el metabolismo, transporte, distribución y acción del fármaco Farmacogenómica

Diferencias interindividuales en la respuesta a los medicamentos.

Enfasis en la identificación de polimorfismos en un único gene.

Efecto farmacológico es resultante de la interacción de varios genes que actuan codificando proteínas envueltas en el metabolismo, transporte, distribución y acción del fármaco

Farmacogenómica

PGH: Farmacogenética Mas de cinco mil genes pueden ser importantes en la determinación de las enfermedades Información del genoma humano  descubrimiento y desarrollo de drogas Mejor comprensión de las causas de las enfermedades  nuevas drogas  necesidades de cada paciente Cambios deben llevar a medicamentos com menos efectos colaterales y costo menor

Mas de cinco mil genes pueden ser importantes en la determinación de las enfermedades

Información del genoma humano  descubrimiento y desarrollo de drogas

Mejor comprensión de las causas de las enfermedades  nuevas drogas  necesidades de cada paciente

Cambios deben llevar a medicamentos com menos efectos colaterales y costo menor

Farmacogenética y Farmacogenómica Farmacogenética Variaciones individuales en el metabolismo y distribución de un medicamento controlado por los genes Farmacogenómica Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento “ El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

Farmacogenética

Variaciones individuales en el metabolismo y distribución de un medicamento controlado por los genes

Farmacogenómica

Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento

“ El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

Ventajas de la Farmacogenómica Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo

Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos

Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina individualizada” Generara mas medicamentos y genotipos huerfanos Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar. Los medicamentos se dirigiran los genotipos mas adinerados Intimidad genética Estratificacion de las poblaciones por su genotipo Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos

Generara mas medicamentos y genotipos huerfanos

Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes

Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar.

Los medicamentos se dirigiran los genotipos mas adinerados

Intimidad genética

Estratificacion de las poblaciones por su genotipo

Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos

TC ACC ATG CGT TTT AGA ACA GGT ACG GATCA AAA GTA CCT A El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas' Genomica estructural Genomica Funcional (transcript omica ) Genomica Funcional (Prote omica ) Funcion omica Morfon omica mas ??? gli comica ? metabol omica lipid omica

Contribución genómica/proteómica estudio de la artritis reumatoide GENOMA TRANSCRIPT. PROTEOMA FUNCIÓN GENOMICA FUNCIONAL GENOMICA ESTRUCTURAL APLICACIÓN CLINICA DESARROLLO DE MEDICAMENTOS FARMACOGENOMICA

Cambio de paradigmas

Perspectivas de la medicina genómica

DESAFIOS DE LA FARMACOGENETICA Identificar las causas variación individual en respuesta a sustancias endógenas Búsqueda de estrategias para identificar pacientes con riesgo sufrir fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos

Identificar las causas variación individual en respuesta a sustancias endógenas

Búsqueda de estrategias para identificar pacientes con riesgo sufrir fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos

Módelo de medicina individualizada El paciente visita al medico Información individual Analisis en tiempo real Mejor diagnostico y tratamiento Transcriptoma Metaboloma Proteoma Genoma Historia clinica Kit del experto

 

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