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Farmacocinetica Clinica

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Published on January 9, 2010

Author: matagarrapata

Source: slideshare.net

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Farmacocinética Clínica Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina José María Vargas Dra. María Victoria Vieiro Médico Cirujano

(Distribución) Salida (Eliminación) Irreversible Transito de las drogas pro el organismo Entrada (Absorción)

Biodisponibilidad oral   Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica   Se puede expresar como: % de la dosis administrada y fracción biodisponible   f Factores que condicionan la magnitud de la absorción Metabolismo de primer paso.

  Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica

  Se puede expresar como:

% de la dosis administrada y fracción biodisponible   f

Factores que condicionan la magnitud de la absorción

Metabolismo de primer paso.

Biodisponibilidad oral Fármaco % f Ácido Valproico 100 1 Acetaminofén 88 0.88 Ampicilina 62 0.62 Gentamicina 0 0 Fenobarbital 100 1 Propranolol 36 0.36

Distribución : Libre Unida a proteínas Dentro de células La droga en sangre : Sangre Tejidos Equilibrio dinámico

Libre

Unida a proteínas

Dentro de células

Unión a proteínas plasmáticas % de la droga en sangre que circula unida a proteínas plasmáticas Ejemplos: % Acetaminofen 0 Amikacina 4 Acido valproico 93 Furosemida 99 Warfarina 99

% de la droga en sangre que circula unida a proteínas plasmáticas

 

Distribución de las drogas : Agua intracelular Orina Plasma Agua intersticial 5% 15% 40% Vía i.v Vía oral 3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L Droga unida Droga unida Droga unida Droga libre Droga libre Droga libre Membrana celular Hígado Riñón Heces Sudor Saliva Leche, etc . Endotelio capilar

Volumen de distribución.   Volumen en el cual tendría que distribuirse la droga para alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea.   Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea. Vd = Dosis i.v . Vd = Dosis Cp Cp 0 Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)

 

Volumen en el cual tendría que distribuirse la droga para alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea.

 

Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea.

Vd = Dosis i.v . Vd = Dosis

Cp Cp 0

 

Ejemplos de volúmenes de distribución de algunas drogas Volumen de distribución (L/Kg) Drogas Plasma 0,05 L/kg 0,05 - 0,1 0,1 - 0,2 Heparina, Insulina Warfarina, Furosemida Líquido extracelular (0,2 L/kg) 0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina Agua corporal total (0,55 L/kg) 0,55 -1 1 -2 2 – 5 > 10 Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam, Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina

Eliminación de las drogas: Intactas Riñón Saliva, sudor, leche, lágrimas Pulmones Metabolitos Hígado Riñón Tracto G.I Pulmones Piel Heces Filtración Secreción activa Bilis Riñón Riñón Forma intacta metabolitos

Riñón: Flujo sanguíneo renal Tasa de filtración glomerular TCP: reabsorción y secreción Asa de Henle: concentración TCD: reabsorción dependiente del pH Ejemplos: penicilinas penicilina-probenecid barbitúricos

Flujo sanguíneo renal

Tasa de filtración glomerular

TCP: reabsorción y secreción

Asa de Henle: concentración

TCD: reabsorción dependiente del pH

Ejemplos: penicilinas

penicilina-probenecid

barbitúricos

Excreción urinaria   % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta (no metabolizada) por el riñón.         Funcionalismo renal / Funcionalismo hepático Clearance renal Clearance hepático Clearance sistémico (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de tiempo)   Ejemplos: % Nifedipina 0 % Warfarina 3 % Acetaminofén  3 % Eritromicina 12 % Digoxina 60 % Furosemida  66 %   Amikacin 98 % Litio 95 % Ampicilina 82 %

  % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta (no metabolizada) por el riñón.

 

Metabolismo o biotransformación de los fármacos : Órganos: Hígado, Tracto G.I. Pulmón, piel Riñón Sangre otros Fármaco liposoluble Fármaco hidrosoluble Metabolitos ( productos ): Inactivos Diferente actividad o toxicidad Riñón Bilis Inactivo (Pro- droga ) activo

Metabolitos ( productos ):

Inactivos

Diferente actividad o toxicidad

Fase I Oxidación Reducción Hidrólisis Fase II Producto de fase I Conjugación con: Ácido glucurónico Ácido sulfúrico Ácido acético Aminoácidos, etc. Droga intacta Metabolismo o biotransformación de los fármacos :

Oxidación

Reducción

Hidrólisis

Depuración hepática Bajo Cl Hepático Independientes del flujo hepático Moderado efecto de primer paso: Fenitoína Ac. Valproico Fenobarbital Alto Cl Hepático Dependientes del flujo hepático Importante efecto de primer paso: Propranolol Verapamil Nifedipina

Bajo Cl Hepático

Independientes del flujo hepático

Moderado efecto de primer paso:

Fenitoína

Ac. Valproico

Fenobarbital

Alto Cl Hepático

Dependientes del flujo hepático

Importante efecto de primer paso:

Propranolol

Verapamil

Nifedipina

Clearance sistémico (o corporal o global) Volumen de plasma depurado por unidad de tiempo mL /min L /hora /70Kg ó /Kg Cl sistémico = Cl renal + Cl hepático + Cl pulmonar+ otros Depuración de primer orden (Lineal, no saturable) Depuración de orden cero (No lineal, saturable o de capacidad limitada)

Volumen de plasma depurado por unidad de tiempo mL /min

L /hora /70Kg ó /Kg

Cl sistémico = Cl renal + Cl hepático + Cl pulmonar+ otros

Depuración de primer orden (Lineal, no saturable)

Depuración de orden cero (No lineal, saturable o de capacidad

limitada)

Farmacocinética lineal (no saturable, de primer orden) Cuando, dentro de un amplio rango de dosis, no hay mecanismos saturables que limiten capacidad del organismo para manejar el fármaco Los parámetros farmacocinéticos se mantienen vigentes dentro de un amplio rango de dosis

Cuando, dentro de un amplio rango de dosis, no hay mecanismos saturables que limiten capacidad del organismo para manejar el fármaco

Los parámetros farmacocinéticos se mantienen vigentes dentro de un amplio rango de dosis

 

Farmacocinética no lineal (de capacidad limitada, saturable, de orden 0, o de Michaelis Menten) Cuando existe un Nº limitado de enzimas o transportadores, disponibles para un proceso metabólico o de transporte. Estos sistemas se saturan, se modifican algunos parámetros farmacocinéticos, ocurre acumulación y sobrevienen eventos tóxicos.

Cuando existe un Nº limitado de enzimas o transportadores, disponibles para un proceso metabólico o de transporte.

Estos sistemas se saturan, se modifican algunos parámetros farmacocinéticos, ocurre acumulación y sobrevienen eventos tóxicos.

Farmacocinética no-linear Unión a proteínas plasmáticas saturables Metabolismo hepático saturable Transporte activo en riñón Cambios en : - Cl - Vd - T ½ Ejemplos: - Ácido valpróico - Fenitoina - Salicilatos - Etanol Km = Cp a la cual se alcanza la mitad de la Vmax 4-7 mg/L Vmax = la máxima velocidad de eliminación 5-15 mg/Kg/día Vmax Km + Cp Cl sist =

Unión a proteínas plasmáticas saturables

Metabolismo hepático saturable

Transporte activo en riñón

Procesos lineales = 1 er orden (no saturables) Concentraciones plasmáticas proporcionales a las dosis (Farmacocinética lineal). Ejemplo: Dosis Concentraciones sanguíneas (mg) (µg/ml) 100 200 300 10 20 30 Se mantiene el clearance (ml/min ) Procesos no lineales = Orden cero (saturables) Ejemplo: Dosis Concentraciones sanguíneas (mg) (µg/ml) 100 200 300 10 25 70 Acumulación Toxicidad Clearance Tiempo [plasmática]

Concentraciones plasmáticas proporcionales a las dosis (Farmacocinética lineal).

Ejemplo: Dosis Concentraciones sanguíneas (mg) (µg/ml)

Tiempo medio de eliminación, T ½ o vida media: Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea eliminada del torrente sanguíneo., Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente en el cuerpo en un momento dado.

Constante de eliminación (K el ) Fracción o porcentaje de la droga que está en el cuerpo que es eliminada por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min. Ejemplo: K el = 0,15 h -1 . Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad de droga presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde la droga tiene acceso )

Se administra por vía i.v. 1000 mg de una droga que tiene una Kel= 0,15 h -1 Tiempo (horas) Cantidad de droga en el cuerpo Cantidad eliminada Fracción 0 1000 - - 1 850 150 0.15 2 723 127 0.15 3 614 109 0.15 4 522 92 0.15 5 444 78 0.15 6 377 64 0.15

Curvas concentración plasmática vs tiempo Se administra una dosis de un fármaco y se extraen muestras en horario establecido. Se determina la concentración del fármaco en las muestras y con los valores se construyen las curvas.

Se administra una dosis de un fármaco y se extraen muestras en horario establecido. Se determina la concentración del fármaco en las muestras y con los valores se construyen las curvas.

VIA ORAL

Vía intravenosa dosis única Graficación aritmética 0 2 4 6 8 10 100 75 50 25 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) Tiempo (h)

Dosis administrada (velocidad de salida) Absorción Kab Droga en el cuerpo Distribución Eliminación Kel velocidad de salida (Cleareance) Dosis I.V. Droga en el cuerpo Salida Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (velocidad de entrada) Modelo de 1 compartimiento

Vía intravenosa dosis única Modelo de 1 compartimiento Graficación aritmética Graficación semilogarítmica 0 2 4 6 8 10 100 75 50 25 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml) Tiempo (h) 10 7.5 5.0 2.5 1.0 0.75 0.5 0.25 Tiempo (h) 0 2 4 6 8 10 Concentración del fármaco en plasma (µg/ml)

Perfil farmacocinético de la administración intravenosa (dosis única) Graficación aritmética Graficación semilogarítmica 0 2 4 6 8 10 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 Teofilina (mg/L) Tiempo (h) 0 2 4 6 8 10 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 Teofilina (mg/L) Tiempo (h)

Modelo de 2 compartimientos Dosis administrada Absorción Ka Droga en el compartimiento central Distribución Eliminación Kel velocidad de entrada Droga en el compartimiento periférico Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min): velocidad de salida Dosis IV Droga en el compartimiento central salida Droga en el compartimiento periférico velocidad de salida (Cleareance)

0 2 4 6 8 10 12 32 16 8 4 2 1 Tiempo (horas) Concentración plasmática del fármaco (  g/ml) T 1/2 Fase de distribución y redistribución T ½(  ) Fase de eliminación T ½(  ) Comparti- miento central Compartimiento periférico C o p

Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción

Infusión continua Vida media 1 a 2 a 3 a 4 a 7 a % Css 50,00 75,00 87,60 93,75 99,21 T ½ corto Penicilina G T ½= 0,5 h Ej.: Preparados de liberación prolongada orales, inyectables (IM), parches

Número de vidas medias

 

Nº de vidas medias 100 80 60 40 20 Cp (% del estado. estable) 0 1 2 3 12,5% 50 % 25% Infusión de teofilina Nº de vidas medias Infusión de teofilina 100 80 60 40 20 Cp (% de Edo. estable) 0 1 2 3 87,5% 50 % 75%

Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de droga 0,7 x Vd Cl t ½ = Cl = 10 L/min Cl = 25 L/min 0,7 x (1000L) 10L/min = 70 min 0,7 x (500L) 25L/min = 14 min 0,693 0,7 0,7 x Vd Cl t ½ = Vd = 1000 L filtro bomba Vd = 500 L bomba filtro

Velocidad de entrada Ka Extensión de la entrada ABC Biodisponibilidad Administración extravascular (oral, im, sc, rectal, etc.) a Tiempo Cp T max b C max c ABC 

Administración Intravenosa

T iempo Cp T iempo Cp Rango terapéutico T ½ Cp 100 50 75 87,5 93,75 96,87 98,47 100 200 196,87 193,75 187,5 175 150

Dosis de Mantenimiento: Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance sistémico de la droga en cuestión.. Se administra en infusión continua o bolos periódicos.

Estado de meseta - Se alcanza después de aprox. 4 tiempos - Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis Concentraciones de meseta - Proporcionales al intervalo dosis-dosificación - proporcionales a l tiempo medio Fluctuaciones - Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media - Amortiguadas por la absorción lenta Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Concentración 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 C

Dosis: 300mg Teofilina I.V. (T ½ = 6 horas Vd = 30L) Nº Dosis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n n + 1 300 450 525 562.50 581.25 590.63 595.31 57.66 598.83 600 600 10 15 17.50 18.75 19.38 19.89 19.84 19.92 19.96 20 20 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300 300 5.0 7.50 8.75 9.38 9.69 9.84 9.92 9.96 9.98 10 10 150 225 262 281.25 290.63 295.31 297.66 298.83 299.41 300 300 Cantidad eliminada (mg) Cp mg/L Cantidad O hs (mg) Cp mg/L Cantidad O hs (mg)

 

 

Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta. Vd = Dosis .  Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada.

Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta.

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación) Concentración 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6

 

GRACIAS

Bibliografía Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded Heinz Lüllmann, M. D. Professor Emeritus. Department of Pharmacology University of Kiel Germany. PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA Y FARMACOLOGIA CLINICA. UNIVERSIDAD DE CHILE, FACULTAD DE MEDICINA. Profesor encargado de Curso. Dr. Juan Diego Maya. Farmacocinética clínica básica. Autor Michael E Winter, Mary Anne Koda-Kimple, Lloyd Y. Young, Emilio Pol Yanguas FARMACOLOGÍA GENERAL . JOSÉ TESSLER, ANDREA E. ERRASTI Y RODOLFO P. ROTHLIN. 2007. Clases de la Cátedra de Farmacología. Escuela de Medicina José María Vargas. UCV. Período 2007-2008.  

Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded Heinz Lüllmann, M. D. Professor Emeritus. Department of Pharmacology University of Kiel Germany.

PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA Y FARMACOLOGIA CLINICA. UNIVERSIDAD DE CHILE, FACULTAD DE MEDICINA. Profesor encargado de Curso. Dr. Juan Diego Maya.

Farmacocinética clínica básica. Autor Michael E Winter, Mary Anne Koda-Kimple, Lloyd Y. Young, Emilio Pol Yanguas

FARMACOLOGÍA GENERAL . JOSÉ TESSLER, ANDREA E. ERRASTI Y RODOLFO P. ROTHLIN. 2007.

Clases de la Cátedra de Farmacología. Escuela de Medicina José María Vargas. UCV. Período 2007-2008.

 

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