Farmacocinética

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Health & Medicine

Published on March 3, 2014

Author: julianrl10

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Farmacocinética.

FARMACOCINÉTICA UPAEP FARMACOLOGÍA BÁSICA JULIÁN RUIZ LIMA

DEFINICIÓN  Paso de los fármacos a través del organismo.  Estudia la evolución del fármaco en función de la dosis (concentración) y el tiempo.  Estudia la absorción, distribución, metabolismo (biotransformación) y eliminación (ADME) de los fármacos.  Los 4 procesos farmacocinéticos ocurren al mismo tiempo.  Después de la administración de un fármaco el proceso que predomina es la absorción. Dosis: Cantidad de principio activo en un medicamento. Concentración de fármaco. Concentración: Relación que hay entre la cantidad de soluto y solvente.

PASO DE LAS DROGAS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CORPORALES  Para que una droga llegue al lugar donde debe actuar, debe atravesar varias membranas corporales.  Las membranas actúan como barreras biológicas que de modo selectivo, inhiben el paso de las moléculas del fármaco.  Membrana: Bicapa lipídica (principalmente de fosfolípidos y colesterol) unida en ambos lados a una capa de proteínas.  Tipos de proteína en la membrana: 1. Integrales. Protruyen por toda la membrana. 2. Periféricas. Se unen sólo a una superficie de la membrana y no penetran todo su espesor.

PASO DE LAS DROGAS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CORPORALES  Funciones de las proteínas de membrana: Canales de iones, receptores, transportadores. Muchas son blancos para fármacos.  La membrana es bastante permeable a sustancias liposolubles o hidrofóbicas, debido a su naturaleza lipoide.  La célula es muy permeable al agua y sustancias pequeñas insolubles en grasas porque tiene poros o vías que permiten el paso de estas sustancias.

MECANISMOS DE TRANSPORTE  Transporte pasivo: No requiere ATP.  Difusión simple: Transferencia de una sustancia a través de una membrana a favor de un gradiente de concentración.  Difusión facilitada: Transferencia de una sustancia que requiere una proteína integral para que atraviese la membrana.A favor del gradiente de concentración.  Ósmosis: Paso de agua a través de una membrana semipermeable. A favor del gradiente de concentración. De mayor a menor solvente y de menor a mayor soluto.  Filtración: Pasaje de una sustancia a través de una membrana, debido a un gradiente de presión hidrostática en ambos lados.

MECANISMOS DE TRANSPORTE  Transporte activo: Requiere ATP.  La energía utilizada proviene de la hidrólisis del ATP.  En contra del gradiente de concentración.  Pueden ser:  Uniportadores.Transportan en un solo sentido.  Antiportadores. Mientras transportan un soluto en una dirección transportan otro soluto en dirección opuesta.  Simportadores.Transportan 2 solutos en la misma dirección.

PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS  La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución en formas ionizadas y no ionizada.  Moléculas no ionizadas = liposolubles = difunden con facilidad a través de la membrana celular.  Moléculas ionizadas = hidrosolubles.  2 tipos de moléculas ionizadas (hidrosolubles): 1. Sustancias hidrosolubles de alto peso molecular = No pueden penetrar por la membrana lipídica. 2. Sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular = Penetran la membrana por medio de poros por su pequeño tamaño.

PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS  No ionizada, no polar, lipofílico = Se absorbe.  Ionizado, polar, hidrosoluble = No se absorbe.  Estómago ácido + fármaco ácido = Se absorbe.  Intestino base + fármaco base = Se absorbe.  Inhalado se absorbe en alvéolo.  Tópico es local.  Músculo llega directo a circulación sistémica Vía enteral

ABSORCIÓN Proceso por el cual una droga llega a la circulación desde su sitio de administración.  Cuando los fármacos penetran el organismo deben atravesar varias membranas semipermeables antes de llegar a la circulación general (excepto vía intravenosa).  Puede ser por difusión simple o transporte activo.  Las barreras para el movimiento son lipídicas.  El proceso puede ser modificado por varios factores.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  Solubilidad del producto medicamentoso  Máxima cantidad de soluto que se disuelve en un disolvente.  Soluto = Sustancia presente en menor cantidad.  Disolvente = Sustancia presente en mayor cantidad.  Para que un fármaco llegue a la sangre debe disolverse primero en el líquido intersticial.  Los fármacos hidrosolubles de bajo peso molecular se absorben con mayor rapidez que los fármacos liposolubles, debido a los poros que contiene la membrana.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  Formulación de los fármacos  Existen diversas vías de administración (oral, sublingual, rectal, parenteral, tópica, inhalatoria, etc).  Vía oral es la administración más frecuente por su comodidad. Están elaborados en forma sólida (cápsula, tableta) o forma líquida (jarabes, suspensión).  La formulación determina la eficacia con que se libera y absorbe el medicamento en el intestino.  En la forma farmacéutica sólida el principio activo es liberado, condicionando desintegración y disolución del medicamento.  Los medicamentos en forma líquida se absorben con mayor velocidad, ya que es más rápida su disolución en el tubo digestivo.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  La absorción de medicamentos en el tubo digestivo se lleva a cabo por difusión simple de una membrana que tiene características lipoides con poros llenos de agua.  Otro factor que incluye en la absorción de un medicamento (vía oral): pH del compartimiento corporal donde se encuentra el medicamento.  Ácidos débiles están ionizados en el contenido gástrico y son bien absorbidos por el estómago.  Bases débiles no son absorbidas en grado importante por el estómago.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  La alcalinización del contenido gástrico disminuiría la absorción por el estómago de ácidos débiles y aumentaría las bases débiles.  La absorción a nivel del intestino delgado es similar a lo que ocurre a nivel del estómago.  pH intestinal = 6.6.  Los medicamentos ácidos y bases débiles son bien absorbidos por el intestino delgado, pero los ácidos y bases muy ionizadas no lo son.  Intestino delgado: Principal lugar de absorción de la mayor parte de los fármacos administrados por vía oral.  Intestino delgado: Principal lugar de absorción debido a la gran superficie a través de la cual pueden difundir tanto las bases como los ácidos parcialmente ionizados.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  Otros factores que modifican la absorción de un medicamento (vía oral):  Motilidad gastrointestinal. Lentitud del vaciado gástrico disminuye la tasa de absorción.  Contenido gástrico. Los ácidos gástricos y enzimas inactivadoras pueden destruir ciertos fármacos.  Las interacciones con alimentos, otros fármacos y otros constituyentes del medio gástrico pueden influir en la absorción.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  Concentración de los fármacos  La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles.  Un porcentaje muy pequeño son ácidos y bases fuertes. Ion: Átomo o una molécula cargados eléctricamente, debido a que ha ganado o perdido electrones de su dotación normal.  Ácido:Aquella sustancia que cuando se disocia en agua da iones hidrógeno (H+).  Bases:Aquella sustancia que cuando se disocia en agua genera iones hidroxilo (OH-).  Ácido o base débil: Sustancia que se disocia parcialmente cuando está en solución acuosa.  Ácido o base fuerte: Sustancia se disocia en su totalidad cuando se encuentra en solución acuosa.  Fármacos fuertemente concentrados se absorben con mayor rapidez que los de baja concentración, porque es más fácil su disociación.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  Circulación en el sitio absorbente  La absorción es proporcional a la circulación en el sitio absorbente.  Aumento en el flujo de sangre acelera la absorción del fármaco.  Disminución en el flujo de sangre disminuye la absorción.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  Área de la superficie absorbente  Los fármacos se absorben con rapidez en áreas grandes (mucosa intestinal y epitelio alveolar pulmonar).  Más rápida será la absorción a mayor superficie.  Más lenta será la absorción a menor superficie.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN  Molécula del medicamento  El tamaño de la molécula de un medicamento influye en su absorción en el organismo.  Moléculas muy pequeñas (alcohol y gases) son absorbidas con facilidad a través de las membranas en diferentes partes del organismo.  Moléculas muy grandes (enzimas trombolíticas y toxina botulínica) se absorben poco.

DISTRIBUCIÓN Repartición de los fármacos en los diversos tejidos del organismo después de que llegan a la circulación general.  Depende de la biodisponibilidad.  Biodisponibilidad: Cantidad de medicamento que llega a la sangre después de su sitio de administración y está disponible para ser distribuida en el organismo.  La biodisponibilidad en la vía intravenosa es igual a la cantidad de medicamento administrado.

DISTRIBUCIÓN  El medicamento alcanza el plasma, principal líquido para su distribución.  El medicamento debe atravesar varias barreras hasta alcanzar el lugar donde va a actuar.  Primera barrera que debe atravesar: Pared capilar.  Mediante difusión y filtración, la mayor parte de los medicamentos atraviesan con rapidez la pared capilar.  La pared capilar es una membrana lipoide con poros llenos de agua.  Medicamentos liposolubles. Difunden a través de todo el endotelio capilar.  Medicamentos hidrosolubles:Atraviesan los poros que representan una fracción de la superficie total.

UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS  Cuando las drogas llegan a la circulación se combinan con proteínas plasmáticas.  Principales proteínas plasmáticas de unión: Albúmina, glucoproteína ácida (A1), lipoproteínas alfa y beta y metaloglobulinas (transferrina).  Albúmina: Principal proteína del plasma en términos de la unión con fármacos.  La albúmina es capaz de interactuar con aniones y cationes, la interacción es reversible, la vida media del complejo puede variar de menos de un segundo a más de un año.

UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS  La fracción de la droga unida a las proteínas es farmacológicamente inactiva, sólo la fracción libre es activa.  Mientras el fármaco está unido a las proteínas plasmáticas, no contribuye al gradiente de concentración y no puede ser filtrado por los riñones.  La unión reversible de los fármacos con las proteínas plasmáticas puede actuar como un reservorio que libera en forma lenta a los agentes activos. Fracción libre: Acción terapéutica. Actividad farmacológica.

DISTRIBUCIÓN DE LAS DROGAS EN LOS LÍQUIDOS DEL ORGANISMO  Las drogas pasan desde la sangre al líquido intersticial a través de los capilares.  Este paso se produce por los mecanismos de difusión y filtración.  Algunas drogas actúan a nivel de la superficie celular y otras pasan al líquido intracelular.  Velocidad de distribución de las drogas: 15 – 20 minutos.  Las drogas se distribuyen en el LEC, agua total del organismo o se fijan a las células en pocos minutos.

REDISTRIBUCIÓN O DEPÓSITO DE LOS FÁRMACOS  Las proteínas del plasma pueden constituir un depósito o reservorio para los fármacos.  Sin embargo, los principales depósitos de las drogas se encuentran en los tejidos.  Muchos fármacos se acumulan en las células a concentración muy superior que en el plasma.  La acumulación se debe a su combinación con las proteínas celulares o con la grasa corporal.  Cuando ocurre la acumulación se dice que las drogas están secuestradas.  La acumulación de los fármacos en las células se debe a 2 mecanismos:  Transporte activo de los medicamentos.  Unión de los fármacos a los tejidos.

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN  Tamaño del órgano  La distribución es proporcional al tamaño del órgano.  Los fármacos pueden distribuirse en grandes cantidades en los órganos muy grandes (mucosa intestinal, músculo esquelético)  Flujo sanguíneo  La velocidad de distribución puede estar modificada por el flujo sanguíneo.  Los tejidos que tienen un aumento en el flujo sanguíneo (músculo, cerebro y vísceras) reciben grandes cantidades de medicamento en menor tiempo.

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN  Unión a proteínas plasmáticas  Los fármacos que se unen en proporción significativa a las proteínas plasmáticas tienen una distribución limitada, ya que la fracción unida no puede atravesar membranas.  La unión a proteínas tiene importancia clínica sólo para los medicamentos que se unen en más de 80% a las proteínas plasmáticas.  Solubilidad del fármaco  La distribución de los fármacos es proporcional a la solubilidad.  Los fármacos liposolubles se distribuyen en mayor concentración en tejidos con gran contenido graso (tejido adiposo y cerebro)

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN  Volumen de distribución  Espacio corporal en apariencia disponible para contener un medicamento.  Relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con su concentración plasmática.  Paciente deshidratado: Volumen de distribución menor y concentraciones plasmáticas de un medicamento estarán aumentadas.  Paciente con edema: Volumen de distribución aumentada y la concentración plasmática del fármaco estará disminuida.

METABOLISMO  Las drogas no permanecen indefinidamente en el organismo, tienen que desaparecer.  La desaparición de las drogas ocurren por 2 mecanismos: biotransformación y eliminación.

BIOTRANSFORMACIÓN Eliminación química o transformación metabólica de las drogas.  Se lleva a cabo mediante procesos enzimáticos intracelulares.  Puede formar sustancias farmacológicamente más activas que la droga original (activación).  Droga original: Forma en que se encuentra el medicamento antes de ser administrado.  La droga original puede ser llamada profármaco, producto farmacéutico que está inactivo cuando se administra, pero se vuelve activo después de su metabolización.  La biotransformación también puede dar lugar a metabolitos con poca o ninguna acción (inactivación).

BIOTRANSFORMACIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN  Procesos de la biotransformación  Las reacciones químicas que ocurren en la biotransformación proceden por 2 fases: 1. Fase 1 (Funcionalización): Corresponde a reacciones no sintéticas (oxidación, reducción e hidrólisis). Conducen a la inactivación o activación de las drogas. 2. Fase II: (Biosíntesis): Corresponde a reacciones sintéticas (conjugación). Llevan a la inactivación de las drogas.  En las reacciones químicas de la fase I se encuentran involucrados uno o varios miembros de la gran familia de enzimas hepáticas del citocromo P-450 (CYP450).  Los miembros más importante de esta familia: CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4).  El CYP3A4 es el responsable de metabolizar a más del 50% de los fármacos utilizados en la clínica.

BIOTRANSFORMACIÓN  Oxidación  Adición de oxígeno o pérdida de hidrógeno.  Muchos medicamentos son metabolizados por reacciones oxidativas.  Las reacciones de este tipo se llevan a cabo por medio de enzimas microsómicas en el hígado.  Los productos de biotransformación pueden ser farmacológicamente activos o inactivos.  Si son activos, sufren una segunda reacción que puede inactivarlos.  Ejemplos:Alcoholes, medicamentos y aldehídos.

BIOTRANSFORMACIÓN  Reducidos  Pérdida de oxígeno o adición de hidrógeno.  Ejemplos:Aldehídos, ésteres y cetonas.  Hidrólisis  Descomposición de una sustancia por medio de agua.  Ejemplos: Ésteres y glucósidos.

BIOTRANSFORMACIÓN  Conjugación  Combinación de una droga con otras sustancias formadas en el organismo.  Da origen a sustancias ionizadas, por lo regular ácidos que son excretados fácilmente por el riñón.  Reacción de fase II más común.  Única que ocurre en el sistema enzimático microsómico hepático.

BIOTRANSFORMACIÓN  Sitios de biotransformación  Principalmente ocurre en hígado.  También puede ocurrir en: Riñón, vías gastrointestinales, piel, pulmones, plasma y cerebro.  Los principales sistemas enzimáticos responsables se encuentran en el retículo endoplásmico liso, en fracciones llamadas microsomas.  En los microsomas se encuentran las enzimas esenciales para la biotransformación. Microsomas: Células parenquimatosas del hígado, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del retículo endoplásmico.

BIOTRANSFORMACIÓN  En los microsomas hepáticos se encuentran los siguientes sistemas enzimáticos:  Oxidasas. Catalizan las oxidaciones.  Reductasas. Reducen los compuestos de ésteres nítricos.  Esterasas. Provocan hidrólisis de ésteres.  Glucuroniltransferasa. Provoca la conjugación.

FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA BIOTRANSFORMACIÓN  Inducción enzimática  La exposición a un fármaco u otros agentes endógenos o exógenos tiene el potencial de promover el aumento de la actividad de las enzimas.  Lo último provoca que aumente la tasa de biotransformación y disminuya la actividad del fármaco original.  Inhibición enzimática  La exposición a un fármaco puede disminuir la actividad de las enzimas.  Lo último provoca mayores niveles del fármaco original y prolonga la actividad del fármaco.

FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA BIOTRANSFORMACIÓN  Edad  Niños recién nacidos. Existe deficiencia de las enzimas (incluyendo microsomas hepáticos).  Ancianos. Disminución de los microsomas hepáticos, teniendo una vida más prolongada los fármacos.  Vida media: Tiempo requerido después de una distribución completa para que se elimine la mitad de la concentración de un fármaco en la sangre.

FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA BIOTRANSFORMACIÓN  Sexo  Los hombres tienen una mayor actividad enzimática que las mujeres.  La testosterona induce la actividad enzimática.  El estradiol reduce la actividad enzimática.  Factor genético  Factor más importante que regula la actividad de las enzimas:Variación genética en la población humana.

ELIMINACIÓN Pasaje de las drogas desde la circulación hacia el exterior el organismo.  Principal órgano de excreción: Riñón.  El riñón es el responsable de eliminar las sustancias hidrosolubles.  El sistema biliar también elimina algunos fármacos y metabolitos.  Los fármacos también se pueden eliminar a través de pulmones, saliva, sudor, leche materna e intestino (mínimamente).

ELIMINACIÓN RENAL  Proceso más importante por medio del cual los fármacos salen del organismo.  La unidad funcional del riñón es la nefrona.  Cada riñón humano contiene casi 1 – 2 millones de nefronas.  Cada nefrona consta de un corpúsculo (glomérulo), túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal, túbulo colector.  La eliminación renal se lleva a cabo principalmente en las nefronas.  La eliminación renal comprende 3 procesos: filtración, reabsorción, secreción.

FILTRACIÓN GLOMERULAR  Se produce un transporte pasivo.  Pasan todas las sustancias de bajo peso molecular, prácticamente todas las drogas.  Se filtran la porción de las drogas que no están en combinación con las proteínas (fracción libre).

REABSORCIÓN TUBULAR  Se realiza en el túbulo proximal, constituida por una membrana muy lipídica.  Las sustancias liposolubles pasan por difusión.  Las sustancias ionizadas pasan por medio de transporte activo.

SECRECIÓN TUBULAR  Se lleva a cabo en el túbulo distal.  Se realiza por transporte activo para las sustancias ionizadas que requieren gasto de energía.  La velocidad de eliminación depende de:  Concentración en plasma sanguíneo. Cuanto mayor es el nivel plasmático de la droga, más rápida es su eliminación.  La concentración en plasma sanguíneo depende de la velocidad de absorción y de la fijación de sustancias en el organismo.

ELIMINACIÓN POR VÍA PULMONAR  Rápida.  Se eliminan los gases y sustancias volátiles.  Se realiza por difusión desde la sangre al aire alveolar, hasta la eliminación total.

ELIMINACIÓN EN EL TUBO DIGESTIVO  Muchas drogas cuando se administran por la boca son eliminadas en heces.  Parte de las drogas aparecen en heces debido a deficiencias en la absorción (no estimar una excreción real).  Cuando las drogas se administran por vía parenteral, la totalidad de los fármacos que aparece en heces se debe a la eliminación propiamente dicha.

ELIMINACIÓN SALIVAL  Las glándulas salivales eliminan cantidades pequeñas de drogas liposolubles.  Ejemplos:Antihipertensivos, barbitúricos y sulfonamidas.  Se realiza por difusión.

ELIMINACIÓN HEPÁTICA O BILIAR  Órgano importante de eliminación de drogas a través de la bilis.  La mayoría de las drogas excretadas lo hacen por transporte activo.  Se eliminan ácidos orgánicos ionizados: penicilinas, tetraciclinas y rifampicina.  Se eliminan bases orgánicas ionizadas: estreptomicina, kanamicina.  También se eliminan sustancias no ionizadas.

ELIMINACIÓN POR EL COLON  Muy lenta (1 día).  Las drogas pasan del plasma sanguíneo a la luz del color por difusión pasiva y transporte activo (en ocasiones).  Se eliminan yoduro, metales pesados y calcio.

ELIMINACIÓN DE OTROS LÍQUIDOS  Todos los fármacos (especialmente con alto grado de hidrosolubilidad) son excretados en lágrimas, sudor y leche materna.  No es un factor significativo para la terminación de acción de los fármacos.

BIBLIOGRAFÍA Aristil P. Manual de farmacología básica y clínica. México: McGraw – Hill; 2010: 7 – 17.

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