Epigenética y enfermedades alérgicas

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Published on May 10, 2016

Author: ivancev

Source: slideshare.net

1. Epigenética y Enfermedades Alérgicas Dr. José Antonio Ortega Martell Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo drortegamartell@prodigy.net.mx

2. Objetivos • Respuesta alérgica • Genes y alergia • Epigenética: • Contaminación ambiental • Microbiota y microbioma • Vida epigenética • Conclusiones

3. Objetivos  Respuesta alérgica • Genes y alergia • Epigenética: • Contaminación ambiental • Microbiota y microbioma • Vida epigenética • Conclusiones

4. Respuesta alérgica

5. Fase de Sensibilización

6. Fases: Inmediata (min) / Tardía (Hrs)

7. Conceptos importantes Definición Demostración Atopia Predisposición genética h IgE • AHF o personales • IgE total h Sensibilización Respuesta específica hacia un Antígeno IgE específica: • In vivo (PC +) • In vitro (h KU/L) Alergia Respuesta inmunológica exagerada g Ag mediada o no IgE • IgE esp. + clínica • Reto oral + clínica

8. Respuesta alérgica: respuesta inmunológica adaptativa específica hacia un Ag Alergia mediada IgE (Th2) Alergia no IgE (Th17, Th1)

9. • Interacción DC con Th0 decide el patrón linfocitos: • Th1 • Th2 • Th17 • Treg • Th9 • TfH

10. Desarrollo del patrón Th2

11. Requerimientos:  IL-2  TGF-b  IL-10  STAT5  Smad3

12. Específicos para el Ag Específicos para el Ag

13. Inflamación

14. Objetivos  Respuesta alérgica  Genes y alergia • Epigenética: • Contaminación ambiental • Microbiota y microbioma • Vida epigenética • Conclusiones

15. Gregor Mendel 1822-1884 • Experimentos: 1856 – 1863 • 28,000 plantas de Pisum sativum

16. Diseño de estudios de asociación con genes candidatos Control Caso Asma Alelo 1 Alelo 2 Alelo 2 se asocia con el fenotipo Tabla de contingencia Marcador Alelo 1 Alelo 2

17. Múltiples grupos de Genes • Grupo I • Interacción con ½ amb. • Grupo II • Respuesta células Th2 • Grupo III • Respuesta del epitelio

18. Cromosoma Genes Asma 1 CRB1, DENND1B, C1orf53, ERO1LB 2 ANTXR1, IL18R1, DPP10, PROCC, HNMT 5 PDE4D, ADRA1B 6 HLA-DQB1, RNGTT 8 CHRNA2, NRG1, FCNB2 9 IL33, TLE4, ZNF618 10 DNAJC1, PRKG1, CTNNA3 14 C14orf180 15 SCG3, SMAD3 16 SLC38A7 17 IKZF3, ZPBP2, GSDMB, ORMDL3, GSDMA 20 PRNP, SALL4, ADAM33 21 C21orf94 X MAGEE1

19. Genes y SNPs relacionados con asma en niños:  17q12: • GSDMB (Gasdermina B) • rs2305480/G • rs11078927/T  9p24.1: • IL-33 (Epitelio g Th2) • rs928413/G • rs1342326/C • rs2381416/A J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79

20. Sibilancias en 1-3 años y Rinovirus • Locus en Cromosoma 17q (SNP rs7216389) • 3 veces mayor riesgo de asma a los 6 años (TT) Childhood Origins of Asthma Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood Protection against Allergy Study in Rural Environments J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79

21. Cromosom a 17 ORMDL3 Orosomucoid like 3 GSDMB Gasdermin B Rinovirus, Tabaquismo, Alergenos ILC2, Th2 IL – 4, IL – 13 Pediatric Research 2014;75(1):165-170 Inflamación Remodelado HRVA Hiperrespuesta VA SNP: rs7216389 / rs2305480/G / rs11078927/T

22. Fenotipos de Asma Asma Alérgica No Alérgica Eosinofílica Neutrofílica Inicio Temprano Inicio Tardío

23. Hekking PPW, Bel E. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:671-80 Fenotipos y Endotipos enAsma.

24. Inflamación B r o n c o e s p a s m o E o s i n ó f i l o s N e u t r ó f i l o s I g E No IgE IFN-g IL-17 T h 2 ILC2 NKT Th1 ILC1 Th17 ILC3 ROS g NFk-B Ach gAchR HCHO g TRPA1 Estrés

25. Objetivos  Respuesta alérgica  Genes y alergia  Epigenética: • Contaminación ambiental • Microbiota y microbioma • Vida epigenética • Conclusiones

26. Genes y Epigenética Cromosoma g Nucleosomas g Histonas g DNA g RNAm

27. Epigenética • Genética: Información en el DNA • Genómica: Interacciones entre genes • Epigenética: Cambios heredables sin afectar secuencia DNA • Epigenómica: Proceso para expresar o inhibir información genes http://epigenome.eu

28. Epigenética • Siglo XXI: • “Estudio de los cambios heredables y reversibles en la función génica que se producen sin modificaciones en la secuencia del DNA” • Genes + ½ ambiente  expresión http://epigenome.eu

29. Epigenética • No hay cambios en la secuencia del DNA • Herencia de marcadores epigenéticos • Diferente expresión de los genes

30. La importancia del silencio • 30,000 genes • ¿Activos? • ¿Apagados? • Fenotipo de cada célula

31. • Núcleo g Cromosomas • Nucleosomas g DNA • DNA g RNAm g Proteína

32. • Cromatina abierta / cerrada • Genes } control de su transcripción

33. Epigenómica Histonas Nucleosoma Acetilación Metilación Fosforilación Micro RNA

34. Mecanismos epigenómicos

35. Metilación DNA:  Genes inaccesibles  No acceso a F de T  Genes inactivos Acetil Histonas:  Genes accesibles  Sí acceso a F de T  Genes activos

36. Enzimas que agregan modificaciones Enzimas que quitan modificaciones Proteínas que se unen a las modificaciones para cambiar expresión genes

37. Acetilación Desmetilación Desacetilación Metilación

38. Control epigenómico de Linfocitos T  Desarrollo de Th1 : • Desmetilación del promotor de IFN-g  Diferenciación a Treg : • Desmetilación de locus Foxp3  Desarrollo de Th2 : • Desmetilación del promotor de IL-4 • Acetilación de histonas en GATA3 The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011

39. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24  Silenciar:  Desacetilar Histonas  Metilar DNA  miRNA  Metilar Histonas  Activar:  Acetilar Histonas  Metilar Histonas  Desmetilar DNA

40. Nucleosoma: Histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4) + DNA Cada nucleosoma tiene ≈ 200 bases de DNA Histona H1 mantiene la heterocromatina

41. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24

42. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24 A = Asma no alérgica COPD = EPOC AA = Asma alérgica

43. Genes y epigenómica J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

44. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65 Epigenómica en Asma • IL-4, IFN-g, IL-3, IL-5

45. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65 Epigenómica en Asma • FoxP3, HLA-G, IL-13, IL-12, TGF-b

46. Genes y epigenómica J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

47. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65 Epigenómica en Asma • Tabaquismo activo / pasivo

48. Genes y epigenómica J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65

49. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65 Epigenómica en Asma

50. J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65 Epigenómica en Asma • Dermatophagoides: • Induce expresión de miRNA-126 • Activa gen TLR4 (LPS) • h inflamación, h Th2, h HRVA

51. JAllergyClinImmunol2010;126:453-65

52. Objetivos  Respuesta alérgica  Genes y alergia  Epigenética:  Contaminación ambiental • Microbiota y microbioma • Vida epigenética • Conclusiones

53. Contaminación ambiental y Asma • Efectos epigenéticos: • Acetilación o desacetilación de histonas, inhibición de fosfatasas, hiper o hipometilación de promotores… • Cambios metilación in útero g h respuesta Th2 Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

54. Contaminación ambiental y Asma • Mecanismos de acción: • Aumento de IgE, IL-13, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11, CCL20, CCL17, actividad de CPA, producción de iRO2… • Respuesta inflamatoria persistente postnatal Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

55. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

56. Buenos mecanismos antioxidantes Malos mecanismos antioxidantesRev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

57. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301 h Respuesta alérgica h Inflamación

58. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301 Genes y moléculas participantes

59. Clin Exp Allergy. 2015 Jan; 45(1): 238–248 • Metilación de FoxP3 • Inhibe expresión FoxP3 • Menor función Treg • Mayor inflamación

60. Objetivos  Respuesta alérgica  Genes y alergia  Epigenética:  Contaminación ambiental  Microbiota y microbioma • Vida epigenética • Conclusiones

61. Microbiota y Microbioma

62. Microbiota • 2001, Lederberg: • Comunidad de m-org comensales (simbiontes o patobiontes) que comparten espacio con nosotros • Microbiota = bacterias, virus, hongos • Microbioma = DNA y RNA de m-Biota Scientist 2001;15: 8

63. Microbiota • Colonización: • In útero (mínima) • Nacimiento (P vs C) • Lactancia (Exclusiva) • Ablactación (Edad) • Familia (Hermanos) • Comunidad (Rural)

64. Microbiota • Funciones: • Digestión • Competencia • Metabolismo • Maduración del sistema inmunológico

65. Microbioma y efectos en la salud Cambios ½ ambiente Cambios en Microbioma Cambios en la Salud Mantener Biodiversidad Mantener buena Salud

66. Microbioma y efectos en la salud Disbiosis • Desequilibrio en microbioma Desregulación • Disfunción del sistema inmunológico

67. Inflamación y microbiota Olszak T, Blumberg R, et al. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93. m-biota al nacer m-biota adulto Inflamación en mucosas (Enfermedad Inflamatoria Intestinal / Asma)   No   Sí   No   Sí Treg NKT Treg NKT

68.  Dieta: • Fibra • Grasas  Microbiota: • Metabolitos  S. Inmune: • Maduración • Tolerancia  Feto – Lactante: • Prenatal (placenta) • Postnatal (lactancia) Immunity 2014;40:833-42

69. Immunity 2014;40:833-42  Dieta: • Triptofano  Lactobacilos: • Metabolitos  Treg  Patógenos

70. Ác. Grasos de cadena corta  Moco  SIgA  Reparación  Treg  Epitelio  NF-kB Immunity2014;40:833-42

71. Dieta • Fibra + microbiota • Ác. Grasos de cadena corta (SCFA): • Acetato, Butirato, Propionato • Activación receptores • C. Dendríticas (tolerancia) DC reg  IL-10 •  Treg  Th2  Th17

72. Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22 Ác. Grasos poliinsaturados w-3   Inflamación Ácidos grasos cadena media Omega 6 Omega 3 Colesterol

73. Vitamina A • Célula dendrítica CD103+ • Vit A  Ácido retinoico: • Linfocitos Tgd, ILC3  IL-22 •  Th2  Th17  Th1 •  Treg CCR9+ • Migración a mucosas •  Tolerancia a Ag

74.  Vitamina A •  ILC3 /  ILC2 •  IL-5  IL-13 • Cél. Dendríticas   Th2 •  IL-13  TNF-a •  Th2 CCR4+ / Lig E-Selectina • Migración a mucosas •  Tolerancia a Ag

75. Vitamina D • VD3  25(OH)VD3  1,25(OH)2VD3 • Macrófagos, Cél. Dendríticas, T •  Th2  Th17  Th1 •  Treg •  IgE • Migración a piel y mucosas •  Inflamación piel y vías aéreas

76. Microbiota • Lactobacilos, Bifidobacterias • TLR2   permeabilidad • TLR2   Ácido retinoico • TLR9   DCreg  IL-10 •  Treg   IL-10 • Migración a mucosas •  Tolerancia a Ag

77. Microbioma y alergia • Alta diversidad g i riesgo de alergia • Rural vs Urbano, Niño vs Adulto • Dieta alta en fibra g i riesgo de alergia • Fibra g m-biota g Ac. grasos cadena corta • Clostridia, Lactobacillus, Bacteroides • Acetato, Propionato, Butirato g h Treg • IL-18, IL-22 g reparación del epitelio J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97

78. Fibra + m-biota g SCFA SCFA g GPR g IL-18 SCFA g GPR g h DCreg SCFA g GPR g h Treg m-biota g ILC3 g IL-22 IL-22 g h barrera moco IL-22 g h AMP (REG3b)

79. J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97 Sensibilización: • Antibióticos g i m-biota • Dieta g i h g m-biota • i SCFA, i IL-18, i IL-22 • h paso de Ag – Alimentos – Bacterias • DC g h Th2 Inflamación

80. Objetivos  Respuesta alérgica  Genes y alergia  Epigenética:  Contaminación ambiental  Microbiota y microbioma  Vida epigenética • Conclusiones

81. Vida epigenética Pre-concepción Embrión Lactante Escolar Adolescente Adulto joven Adulto maduro Adulto mayor Marcadores epigenéticos en futuros padres Desarrollo celular con instructivo epigenético Epigenoma es flexible a cambios ambientales y nutricionales Medio ambiente y nutrición: herencia en generaciones futuras + / - de genes modifica riesgo heredado de enfermedades y la calidad de vida Dieta materna apoya cambios epigenéticos

82. Efecto transgeneracional • Durante el embarazo (F0) los cambios ambientales afectan epigenéticamente a los óvulos (F2) del embrión/feto (F1): • Generación F0 • Generación F1 • Generación F2 Madre Hija Futura Hija

83. Efecto Transgeneracional • Estímulo / Efecto: Abuela g Madre g Hija(o)

84. • Cambios en la dieta g cambios en m-bioma • Mantener biodiversidad = mantener Salud

85. Cambios en 3 generaciones (1930 - ) • Dieta = “ fast food ” • h Uso de antibióticos • h Uso de pesticidas Cambios en microbioma: • i Biodiversidad g h riesgo de alergia

86. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63 • Cambios en ácidos grasos de cadena corta (SCFA): • Dieta vegetariana: • h Acetato y Butirato • i Inflamación • i Riesgo de Cáncer

87. • Dieta vegetariana: • Largo plazo g h Prevotella • i Inflamación intestinal • Dieta con lácteos: • h Ac. Biliares • h Bilophila wadsworthia • h Inflamación intestinal Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63

88. • Comer lo más sanamente posible • Mayor cantidad de fibra y comida fresca • Cambio en estilo de vida (más Natural)

89. J Allergy Clin Immunol 2016;137:998-1010

90. Ag en dieta y ½ ambiente Procesamiento de Ag por sistema digestivo materno Leche materna: • Antígenos • IgA • F. de tolerancia • F. crecimiento GI • F. para microbiota Ag pasan por barrera intestinal Tolerancia Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22

91. Leche humana y microbiota Leche Humana  Diversidad microbiota Th1 Th2 Lactobacillus Bifidobacteria Bacteroides  Treg

92. J Allergy Clin Immunol 2010; 125;1013–19 Riesgo de Sibilancias Recurrentes • Estocolmo • 3,425 niños • Lactancia > 4m • RN  8 años • Ajustado para sexo, peso al nacer, atopia en ambos padres, tabaquismo materno •  riesgo sibilancias

93. Objetivos  Respuesta alérgica  Genes y alergia  Epigenética:  Contaminación ambiental  Microbiota y microbioma  Vida epigenética  Conclusiones

94. Fisiopatología de la Alergia

95. Fisiopatología de la Respuesta Alérgica Genes Medio ambiente Alergia Herencia Cambios lentos Cambios rápidos Respuesta innata T reguladores Epigenoma Transcriptoma Proteoma Metaboloma Atopia: Th2 g B g IgE Hipersensibilidad Epitelio (TLR, AMP) ILC: 1,2,3 Citocinas C. dendríticas Sensibilización No atópica (Th1, Th17) Fallas en: FOXP3 TGFb IL-10 ¿? Asma Rinitis Eccema Anafilaxia Alergia alimentos

96. SNPs relacionados con enfermedades Regulación epigenética Afinidad de unión a factores transcripción Respuesta inmunológica Enfermedad Genes 10% Epigenética 90% Salud Expresión h Expresión i

97. Una Vida Saludable • Respirar aire limpio • Nutrirse sanamente • Hacer ejercicio

98. Epigenética y forma de vida

99. 17 al 21 de Mayo ¡GRACIAS! drortegamartell@prodigy.net.mx 17 al 21 de Mayo

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