Dr. hugo cesar arbañil huaman idp py agonistasfinalultimo

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Health & Medicine

Published on September 18, 2014

Author: raft-altiplano

Source: slideshare.net

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Diabetes

Hugo Cesar ArbañilHuaman Jefe de servicio de EndocrinologiaHospital Nacional Dos de Mayo Lima PERU 1 V curso latinoamericano de DM, VIII curso internacional de manejo de pacientes con DM- La Paz BOLIVIA

Speaker: MSD, Lilly, Boehringer Ingelheim, Johnson & Johnson, SUN pharmaceuticals. Investigacion: Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim. 2

3 DPP-4=Dipeptidilpeptidasa 4; GIP=Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1=Péptido similar al glucagón 1. 1. Creutzfeld W. Regul Pept. 2005;128:87–91. 2. Bayliss WM y cols. J Physiol. 1902;28:325–353. 3. La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;120:620–634. 4. McIntyre N y cols. Lancet. 1964;41:20–21. 5. Elrick H y cols. J Clin Endocr. 1964;24:1076–1082. 6. Hopsu-Havu VK y cols. Histochemie. 1966;7(3):197–201. 7. Nauck M y cols. Diabetologia. 1986;29:46–52. 8. Kreymann B y cols. Lancet. 1987;2:1300–1304. 9. Kieffer TJ y cols. Endocrinology. 1995;136;3585–3596. 10. Deacon CF y cols. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957. 1902 –Primera observación del efecto intestinal sobre la secreción pancreática1,2 1932 –Primera definición de las incretinas3 1964 – Demostración del efecto incretina1,4,5 1966 –Primera descripción de la DPP- 46 1973 –Se identifica el GIP como incretina humana1 1986 –Se demuestra la reducción del efecto incretina en pacientes con diabetes tipo 2 7 1987 –Se identifica GLP-1 como incretina humana8 1995 –Se identifica la DPP-4 como la enzima que desactiva el GIP y GLP-19- 10

GLP-1 y GIP activas Liberación de las hormonas incretinas intestinales páncreas Las incretinas regulan la homeostasis de la glucosa (HG) mediante su efecto sobre la función de las células de los islotes Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology 2004;145:2653-9; Zander M y cols. Lancet 2002;359:824-30; Ahrén B. Curr Diab Rep 2003;3:365-72; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430-41; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem 2003;10:2471-83; Creutzfeldt WOC y cols. Diabetes Care 1996;19:580-6; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-40. Ingestión de alimentos Existe un delicado balance entre Ins y glucagon = HG tracto gastrointestinal células beta células alfa  Captación y almacenamiento de la glucosa en los músculos y otros tejidos Glucodependiente  Insulina de las células beta (GLP-1 y GIP)  Glucagón de las células alfa (GLP-1) Glucodependi ente  Secreción de la glucosa al torrente sanguíneo por parte del hígado

* p 0,05. Adaptado de Nauck M y cols. Diabetologia1986;29:46-52. Glucosa por vía oralIsoglucémicos –glucosa por vía intravenosa 0 –10 10 15 20 Glucosa en plasma venoso (mmol/l) 5 60 120 180 Tiempo (min) 0 40 60 80 Insulina (mU/l) 20Controles SanosDiabetes Tipo 2 0 10 15 20 Glucosa en plasma venoso (mmol/l) 5 Tiempo (min) 0 40 60 80 Insulina (mU/l) 20 –5 –10 60 120 180 –5 -10 60 120 180 -5 -10 60 120 180 -5 * * * * * * * * * * Efecto normal de las incretinasDisminución del efecto de las incretinas

*p < 0,05; diabetes tipo 2 frente a TNG. Adaptado de Toft-Nielsen MB y cols J Clin Endocrinol Metab2001;86:3717-23. * * * * * * TNG (n = 33) Diabetes tipo 2 (n = 54) 0 5 10 15 20 0 60 120 180 240 Tiempo (min) GLP-1 (pmol/l) *

* Tasa baja = 0,4 pmol kg–1min–1. ** Tasa alta = 1,2 pmol kg–1min–1. Adaptado de Nauck MA y cols. J Clin Invest1993;91:301-7. TNG (n = 9) Diabetes tipo 2 (n = 9) 0 10 20 30 40 50 60 7,4 51,4 7,5 38,2 Infusión de GLP-1 (tasa baja)* Infusión de GLP-1 (tasa alta)**

* p < 0,05 GLP-1 frente a placebo. n = 10 pacientes con diabetes tipo 2. La infusión de GLP-1 se realizó el día 1; la de placebo, el día 2. Adaptado de Nauck MA y cols. Diabetologia1993;36:741-44. * * * * * * * * Glucosa(mmol/l) Glucagón(pmol/ l) Cuando la glucosa se acerca a valores normales, el glucagón vuelve a aumentar Cuando la glucosa se acerca a valores normales, disminuye la insulina * * * * * * * Infusión Tiempo (min) 250 200 150 100 50 15,0 12,5 10,0 7,5 5,0 20 15 10 5 0 60 120 180 240 * * * * Placebo Infusión de GLP-1 Insulina(pmol/l)

* p < 0,05 GLP-1 frente a placebo. n = 10 pacientes con diabetes tipo 2. La infusión de GLP-1 se realizó el día 1; la de placebo, el día 2. Adaptado de Nauck MA y cols. Diabetologia1993;36:741-44. * * * * * * * * Glucosa(mmol/l) Glucagón(pmol/ l) Cuando la glucosa se acerca a valores normales, el glucagón vuelve a aumentar Cuando la glucosa se acerca a valores normales, disminuye la insulina * * * * * * * Infusión Tiempo (min) 250 200 150 100 50 15,0 12,5 10,0 7,5 5,0 20 15 10 5 0 60 120 180 240 * * * * Placebo Infusión de GLP-1 Insulina(pmol/l)

DPP-4GLP-1activaGLP-1 inactivaLa dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) participa en la inactivación de GLP-1 y GIP Dipeptidasa de tipo serina ubicada en la superficie celular. GLP-1 y GIP son los únicos sustratos validados in vivoen seres humanos. Miembro de una familia de proteasas. GIPactivaGIPinactiva t1/2~ minutos DPP 4:

DPP-4GLP-1activaGLP-1inactivaLa inhibición de DPP-4 aumenta los niveles de incretinas activas, lo cual potencia los efectos subsiguientes de las incretinasGIPactivaGIPinactiva Aumento de la secreción de insulina Disminución de la secreción de glucagónMejora del control de la glucosa Inhibidor de la DPP-4Χ

Dipeptidil peptidasa 9 (DPP-9) Dipeptidil peptidasa 8 (DPP-8) Proteína activadora de fibroblastos a (FAP) (seprase) Dipeptidilpeptidasa4 (DPP-4) Dipeptidil peptidasa 6 (DPP-6) Prolil endopeptidasa (PEP) Prolil peptidasa de células inactivas (DPP7, DPP-11)/DPP-11Aminopeptidasa P (APP) ProlidasaFamilia de genes de DPP-4Otras peptidasas específicas para prolina

Rasmussen et al; Nature, 2003 Valine-pyrrolidide (a prototype DPP-4 inhibitor) •The role of GLP-1 in glucose homeostasis was known •The role of DPP-4 in the metabolism of GLP-1 was understood •Discovery of the crystal structure of DPP-4 and characterisation of the binding site allowed for design of highly selective and potent DPP-4 inhibitors •DPP-4 inhibitors in therapeutic use have a side-effect profile which resembles placebo Inhibidores DPP-4 fueron diseñados ”ex profeso” para ser antidiabeticos Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

Inhibidores de DPP-4 para el tratamiento de DM2 Lanzado Vendido Sitagliptin 2006 EU, US, rest of world Vildagliptin 2008 EU, rest of world Saxagliptin 2009 EU, US, rest of world Alogliptin 2010 Japan Linagliptin 2011 EU, US, rest of world Many other DPP-4 inhibitors are in various stages of clinical development Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

Quimica Metabolismo Eliminacion Sitagliptin β-amino acid- based Not appreciably metabolised Renal(~80% unchanged as parent) Vildagliptin Cyanopyrrolidine Hepatically hydrolysed to inactive metabolite (P450enzyme independent) Renal(22% as parent, 55% as metabolite) Saxagliptin Cyanopyrrolidine Hepatically metabolised to active metabolite (via P4503A4/5) Renal(12-29% as parent, 21-52% as metabolite) Alogliptin Modified pyrimidinedione Not appreciably metabolised Renal(>70% unchanged as parent) Linagliptin Xanthine-based Not appreciably metabolised Biliary(unchanged as parent); <6% via kidney Caracteristicas de DPP-4 I en uso Clinico Deacon; Diabetes Obes Metab 2011 Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

Caracteristicas de DPP-4 I en uso Clinico (2) No direct comparisons of degree of inhibition attained by different inhibitors with the therapeutic doses #Potency (ie dose) is not the same as efficacy * Compound t½ Dosing# DPP-4 inhibition* Sitagliptin 8 –24 h 100 mg qd Max ~97%; >80% 24 h post-dose Vildagliptin 1½ –4½ h 50 mg bid Max ~95%; >80% 12 h post dose Saxagliptin 2 –4 h (parent) 3 –7 h (metabolite) 5 mg qd Max ~80%; ~70% 24 h post-dose Alogliptin 12 –21 h 25 mg qd Max ~90%; ~75% 24 h post-dose Linagliptin 10 –40 h 5 mg qd Max ~80%; ~70% 24 h post-dose Deacon; Diabetes Obes Metab 2011 Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

Selectividad QPP/DPP II PEP FAPα DPP-8 DPP-9 Sitagliptin Alta >5 550 >5 550 >5 550 >2 660 >5 550 Vildagliptin Moderada >100 000 60 000 285 270 32 Saxagliptin Moderada >50 000 ? >4 000 390 77 Alogliptin Alta >14 000 >14 000 >14 000 >14 000 >14 000 Linagliptin Moderada >100 000 >100 000 89 40 000 >10 000 Selectividad in vitro de DPP-4 I( Selectividad cruzada para DPP-4 vs Otras Enzimas) Deacon; Diabetes Obes Metab 2011 Noevidencefor off-targetinhibition of anyothermembersof the DPP-4 familyin vivo Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

Insuficiencia Renal * Insufic Hepatica Mild (CrCl ≥50ml/min) Moderate (CrCl ≥30 -<50ml/min) Severe/ESRD (CrCl <30ml/min) Leve/ Moderada Severa Sitagliptin (EU; US; RoW) √ EU: ¤Presently not recommended US: ½ dose EU: ¤ Presently not recommended US: ¼dose √ ¤Hoyno Recommend. Vildagliptin§ (EU; RoW) √ EU: ½ dose (50 mg qd) EU: ½ dose (ESRD: with caution) No Recommend. No Recommend. Saxagliptin# (EU; US; RoW) √ ½ dose ½ dose with caution ESRD: not recommended (moderate: √ with caution) ¤ Hoy no recommend. Alogliptin (Japan) √ ½ dose ¼ dose √ ¤ Hoy no Recommend. Linagliptin (EU; US; RoW) √ √ √ √ √ DPP-4 I (indicacion puede variar en diferentes paises) ¤ Not studied/no clinical experience *Assessment of renal function recommended prior to initiation of treatment and periodically thereafter §Assessment of hepatic function recommended prior to initiation of vildagliptin and periodically thereafter #Dose reduction (2.5 mg)when saxagliptin coadministered with strong cytochrome P4503A4/5 inhibitors (e.g., ketoconazole) Up-dated from Deacon; Diabetes Obes Metab 2011 Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

19 large Phase II / III studies up to 2 years in duration Sitagliptin100 mg/day (5429 patients) 1805 patients treated for at least 1 year; 584 of these patients treated for 2 years Non-exposed (4817 patients) 1320 patients treated for at least 1 year; 470 of these patients treated for 2 years No difference from non-exposed group for side effects or adverse events including: Hypoglycaemia(except when compared to SU, when sitagliptin is lower), Nausea or gastrointestinal side effects, Nasopharyngitis, Upper respiratory tract or urinary tract infections, Headache, Pancreatitis, Any malignancy, Bone fracture (excl. face, skull, high impact trauma) Williams-Herman; BMC Endocr Disord. 2010; Engel et al; Int J Clin Pract 2010 Inhibición DPP-4 parece Segura y bien-Tolerada Similardata reportedfor vildagliptinand saxagliptin (Ligueros-Saylanet al, Diabetes ObesMetab2010; Allen et al ADA 2011; poster 1087-P) Adapted from CF Deacon; IDF, Dubai 2011

Monami et al; Curr Med Res Opin 2011 Drugs Alogliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Trial duration < 52 weeks ≥ 52 weeks Comparator Acarbose Liraglutide Metformin Sulphonylureas Thiazolidinediones Placebo Pancreatic cancer Overall1.020 [0.742; 1.402]; p=0.904 (35 trials) Pancreatitis 0.001 0.1 1.0 10 100 DPP-4 inhibitor Non-exposed better better Mantel-Haenzel odds ratio Adapted from CF Deacon; IDF, DPP-4 Inhibition Appears Safe and Well-Tolerated

Monami et al; Curr Med Res Opin 2011 Drugs Alogliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Trial duration < 52 weeks ≥ 52 weeks Comparator Acarbose Liraglutide Metformin Sulphonylureas Thiazolidinediones Placebo Overall0.689 [0.528; 0.899]; p=0.006 (43 trials) 0.001 0.1 1.0 10 100 DPP-4 inhibitor Non-exposed better better Mantel-Haenzel odds ratio n = 20 312 (DPP-4 inhibitor) n = 13 569 (comparator) Adapted from CF Deacon; IDF, DPP-4 Inhibition Appears Safe and Well-Tolerated: CVD Events

Análogoshumanosde GLP-1, e.g. liraglutida, albiglutida Agonistasde receptor de GLP-1 Inhibidoresde DPP-4, e.g. sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, Linagliptina Alogliptina Terapiasincretínicas

Pancreas Estómago Corazón Cerebro Hígado Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57 Intestino Cardioprotección Función cardíaca Saciedad Vaciado gástri co Producción de glucosa Síntesis de insulina Secreción de insulina dependiente de Secrgelucicóons ade glucagón dependiente de glucosa β GLP-1: hormona incretínica con múltiples efectos fisiológicos β β α α GLP-1 Células L secretan GLP-1  Degradado por DPP-4

… pero la respuesta insulínica se restablece con dosis farmacológicas de GLP-1 Niveles fisiológicos de GLP-11(15 mM clamp hiperglicémico) Niveles farmacológicos de GLP-12(15 mM clamp hiperglicémico) 1. Højberg et al. Diabetologia 2009;52:199-207; 2. Vilsbøll et al. Diabetologia2002;45:1111–9 0 0 30 60 90 120 Duración(min) 1000 2000 3000 4000 5000 6000 Insulina(pmol/L) Infusiónde GLP-1 (0.5 pmol/Kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0 45 90 13 180 Duración(min) Insulina(pmol/L) 5000 6000 Infusiónde GLP-1 (1.0 pmol/Kg/min) Plasma GLP-1: 46 pmol/L Healthy Plasma GLP-1: 41 pmol/L Type 2 diabetes Plasma GLP-1: 126 pmol/L Type 2 diabetes

Los niveles de GLP-1 con liraglutida son farmacológicos y los niveles con inhibidores de DPP-4 son fisiológicos Time (hours) 30 60 90 120 8 16 12 20 24 0 GLP-1 (pmol/L) *GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide Time (hours) 30 60 90 120 8 16 12 20 24 0 GLP-1 (pmol/L) Liraglutide dose 7 days liraglutide 6 μg/kg OD* (n=13) 28 days vildagliptin 100 mg BID(n=9) Adapted from Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94. Vildagliptin dose

 Vaciado gástrico Beneficios fisiológicos adicionales se observan a niveles farmacológicos de GLP-1 Adapted from Holst et al.1 1. Holst JJ et al. Trends Mol Med2008;14:161–168; 2. Flint A et al.Adv Ther2011;28:213–226 GLP-1: Niveles fisiológicos GLP-1: Niveles farmacológicos Efectos de GLP-1 Incremento de GLP-1 Plasmmático GLP-1RAs DPP-4is DPP-4is, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors; GLP-1, glucagon-like peptide 1; GLP-1RAs, glucagon-like peptide 1 receptor agonistsInsulina Glucagón = Glucosaplasmática2 Apetito Ingesta de comida = Pérdida de peso2

Los agonistas de GLP-1 tienen otros efectos beneficiosos además del control glicémico Secreción de isulina1,2 Síntesis de insulina1,2 Sensibilidad de la célula beta2 Secreción de glucagón2 FUNCION CV CONTROL GLICEMICO PERDIDA DE PESO Prolongacióndel vaciamientogástrico1,2 Sensaciónde llenuray saciedad1,2 Ingestade comida1,2 Funciónmiocárdicay sobrevidaen animales1,2 Mejoraen marcadoresde riesgoCV1,2 Presiónarterial sistólica1 CV, cardiovascular; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; T2DM, type 2 diabetes mellitus 1. Vilsbøll T & Garber AJ. Diabetes Obes Metab2012;14(suppl 2):41–49; 2. Baggio LL & Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:2131–2157

Liraglutida Es un análogo humano de GLP-1 de uso diario para el tratamiento de diabetes tipo 2

La estructura de GLP-1 humano nativo y de liraglutida 7 36 9 Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg GLP-1 humano T½=1.5–2.1 min DegradaciónenzimáticaporDPP-4 •Absorcióndel subcutáneolenta •Resistentea DPP-4 •Vida media plasmáticaprolongada(T½=13 h) •24-h de duracióncon unainyeccióndiaria 97% de homologíacon el GLP-1 humano C-16 fatty acid(palmitoyl) His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg Glu Arg 7 9 36 Liraglutida Knudsen et al. J Med Chem2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94 T½, half-life

Programa LEAD: Efectos en HbA1c Significant *vs. comparator; change in HbA1c from baseline for overall population (LEAD-4,-5); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous oral anti-diabetic drug (OAD) monotherapy (LEAD- 2,-1). HbA1c, glycosylated haemoglobin; MET, metformin; Sita, sitagliptin; SU, sulphonylurea; TZD, thiazoladinedione. Baseline HbA1c(%) 8.3 8.1 8.6 8.5 8.3 8.6 8.5 8.2 8.2 8.6 8.6 8.4 8.4 8.4 8.2 8.1 Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268–278 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet. 2009;373:473–481 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care. 2009;32:1224–1230(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009;52:2046–2055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet. 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet.2010:375;1447–1456 (lira vs. sita). LEAD-1 SU combination LEAD-2 MET combination LEAD-4 MET + TZD combination LEAD-5 MET + SU combination LEAD-3 Monotherapy LEAD-6 MET ±SU combination Lira vs. Sita MET combination 8.4 8.4 8.5 Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide Sitagliptin * * * * * * * * * *

Programa LEAD: Efectos en peso corporal LEAD-1 SU combination LEAD-2 MET combination LEAD-4 MET + TZD combination LEAD-5 MET + SU combination LEAD-3 Monotherapy -2,0 -2,6 0,3 -1,0 -1,8 -3,2 -2,9 -2,5 -2,8 -0,2 -2,0 1,6 -2,9 -3,4 1,1 1,0 2,1 0,6 -0,4 -1,0 -1,5 -0,1 -3,5 -2,5 -1,5 -0,5 0,5 1,5 2,5 * Change in body weight (kg) LEAD-6 MET ± SU combina tion Lira vs. Sita MET combination *p<0.01, ***p≤0.0001 vs. active comparator; †p≤0.01, †††p≤0.0001 vs. placebo. [Active comparators vs. placebo not shown.] Data from core trials. † *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** † *** ††† Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide Sitagliptin Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268–278 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet. 2009;373:473–481 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care. 2009;32:1224–1230 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009;52:2046–2055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet. 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet. 2010;375:1447–1456 (lira vs. sita).

Hipoglucemia/ganancia de peso HbA1c El reto en el control de la glucosa

Variable Compuesta: HbA1c<7.0%, sin ganancia de peso, sin hipoglicemia HbA1c, glycosylated haemoglobin; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione. Odds ratio of achieving composite endpoint with liraglutide 1.8 mg is superior, with *p<0.01; **p<0.001, ***p<0.0001. Odds ratio of achieving composite endpoint with liraglutide 1.2 mg is superior, with †p<0.0001. Zinman et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77–82. (n=1,513) (n=1,077) (n=186) (n=210) (n=447) (n=226) (n=225) (n=505) 1.4** 2.0* 5.2*** 3.7† 7.4*** 5.2† 10.5*** 7.4† 3.7*** 7.4*** 5.2†

Conclusiones •La eficacia de liraglutida en el tratamiento de diabetes tipo 2 se refleja en: •Reducciones significativas de la HbA1c •Pérdida de peso significativa en la mayoria de los pacientes •Disminución en la PAS •Bajo riesgo de hipoglucemia •Mejora en el perfil lipídico y en marcadores de riesgo cardiovascular •Liraglutida muestra probabilidades de lograr una HbA1c<7%, sin ganancia de peso y sin episodios de hipoglucemia de 2.0–10.3 mejores que con tratamientos comparativos

Rosiglitazona 4 mg Glimepirida 4 mg Exenatida 10 μg BID Liraglutida 1.8 mg Glargina 24 IU 25% 78% 72% Liraglutida 1.2 mg 32% 15% 56% Sitagliptina 100 mg 75% Resumen: cambiando el paradigma Weight gain Weight loss HbA1cincrease HbA1cdecrease

Variables Compuestas HbA1c <7.0% + sin ganancia de peso + sin eventos hipoglucémicos Zinman et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S291–2

ADA/EASD position statement 2012 Insulin (MDI) Inzucchi et al. Diabetologia2012;55:1577–96. ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonists; MDI, multiple daily injections; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione. Healthy eating, weight control, increased physical activity Not at target HbA1cafter ~3 months Two-drug combinations Three-drug combinations Metformin SU TZD DPP-4i GLP-1RA Insulin TZD SU DPP-4i GLP-1RA Insulin DPP-4i SU TZD Insulin GLP-1RA Insulin TZD DPP-4i GLP-1RA SU TZD Insulin More complex strategies Initial monotherapy Not at target HbA1cafter 3–6 months combination therapy with insulin Not at target HbA1cafter ~3 months

GRACIAS POR VUESTRA ATENCION !!

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