Delineamento de formas farmacêuticas

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Published on November 8, 2009

Author: Pharmacotecnica

Source: authorstream.com

Slide 1: Delineamento de formulações Tecnologia Farmacêutica 1o semestre 2008 Slide 2: Formulação robusta  insensível à variações. Propriedades físicas apropriadas; Não sensível às condições do processo; Apresenta fácil transferência de escala; Vida útil aceitável; Elegante e com boa aceitação; Liberação do PA adequada e consistente. Desenvolvimento racional do produto evita re-trabalho e melhora rendimento. Slide 3: Etapas do desenvolvimento de formulações: Pré-formulação  identificação das propriedades físico-químicas dos IAs e excipientes; Formulação  seleção dos excipientes; Estabilidade acelerada; Scaling up  transferência de escala. Relatos de alterações nos produtos. Scale down; Controle em processo (fase industrial); Validação do processo; Estabilidade em prateleira; Registro e lançamento. Formulações tradicionais  tecnologia primária. Slide 4: Pré-formulação  estudos feitos em novos IAs e excipientes Solubilidade; Dissolução intrínseca; Coeficiente de partição; pKa; Estabilidade  molécula suscetível de hidrólise, oxidação ou fotodegradação? Partículas  abrasividade, tamanho médio, distribuição, forma, densidade, porosidade, higroscopia, ângulo de repouso, capacidade de indução de cargas eletrostáticas, polimorfismo  influencia bulk  compressão e consolidação. Slide 5: Fluidez - quanto menor o ângulo de repouso (~25o), melhor o fluxo; - densidade aparente elevada; indução de cargas; granulometria; formato esférico. Ângulo de repouso Índice de Hausner Compressibilidade - variação no volume aparente após 500 batidas. V x 100 V0 Slide 6: Polimorfismo Acetaminofeno  2 polimorfos; Clorpropamida  3 polimorfos; Palmitato de cloranfenicol  3 polimorfos; Cloridrato de ranitidina  2 polimorfos; Acetato de cortisona  4 polimorfos; Citrato de tamoxifeno  2 polimorfos; Etambutol  3 polimorfos. Estabilidade Hidrólise Penicilina Enalapril, maleato AAS Diazepam Procaína Escopolamina Oxidação Dipirona Captopril Hidroquinona Ácido ascórbico Isotretinoína Cetoconazol Estatinas Fotodegradação Nifedipina Dipirona Hidroquinona Nitrofurazona Riboflavina Pantoprazol Slide 7: Exercem influência  forma farmacêutica, processo produtivo e biodisponibilidade Slide 8: Etapa de formulação envolve: Tempo; Execução de ensaios de CQ; Estudos de estabilidade sob stress; Lote piloto (RE 2.999/06)*; Ajustes de processo e produto; Validação de processos; Auxílio do setor regulatório; Transposição (scaling up)  características de qualidade alteradas. Tentativa/erro. *Reproduzir, ao máximo, condições técnicas, operacionais e de processos, inclusive equipamentos; 3 lotes x 10% do previsto ou menor capacidade. 1o = ajustes, 2o e 3o = comprovação e validação. Dose < 0,99 mg = lote real; Registro indeferido  lote destruído. Custo Slide 9: Custo Slide 10: Parâmetros críticos na transferência de escala Condições no ambiente de produção  temperatura, UR, iluminação, vibração, etc); Diferenças tecnoloógicas  equipamenos diferentes; Segregação em misturas e fluxo do bulk; Granulação e secagem pobres ou excessivas; Força e velocidade de compressão excessivas; Características das matérias-primas; Construção de planta piloto; Uso de DOE; Desenvolvimento e acompanhamento; Nova tecnologia. Slide 11: Desafios mais comuns para líquidos: Solubilidade  escolha do solvente/veículo; Estabilidade  física, química e microbiológica; Produtividade. Solventes  água, PPG, glicerina, sorbitol, PEG 400, etanol*, óleo de algodão, de gergelim, de milho, etc. Veículos  xarope simples, glicose líquida, sorbitol. Solubiliza na bancada e precipita no tanque. Por quê? Slide 12: Desafios mais comuns para líquidos: Solubilização  dispersão molecular; Troca de solvente  constante dielétrica (água   80, xarope simples   67, álcool etílico  25, propilenoglicol   32, glicerina   43, óleo de girassol   13, de algodão   3; Uso de co-solvente ou sistema solvente  sertralina HCl em glicerina e 10% de etOH, nifedipina e nimodipina em glicerina e PEG 400, parabenos em PPG; Uso de solubilizantes  Tween® 20, 60, 80, Cremophor® EL, RH40; Ajuste de pH  furosemida pi em água, requer pH de 8-9.3; loratadina requer pH entre 2.5 e 3.1; Formação de complexo  acetato de hidrocortisona, indometacina, itraconazol, glibenclamida com ciclodextrina. Slide 13: Líquidos Fechamento de ampola a quente  não dá para fazer em scaling up. Pode causar calcinação. Capacidade do tanque de produção x quantidade proposta  capacidade 4.000 L  400 L (piloto)  40 L (piloto reduzido)  4 L (bancada). Slide 14: Líquidos orais (principalmente OTC): Correção do sabor  fundamental; Edulcorantes e flavorizantes; L-carbocisteína = abacaxi Dipirona = caramelo N-acetilcisteína = laranja Ranitidina = uva; Ciclamato  > 0.5% residual amargo. Ideal = 0.17%; Aspartame  gosto melhor, insolúvel em água; Sacarina  0.6% em soluções. Associada. Slide 15: Desafios mais comuns para suspensões: Crescimento de cristal  temperatura e solubilidade; Pobre re-dispersibilidade  aglomeração, defloculação; Sedimentação rápida  viscosidade do meio, tamanho de partícula; Contaminação microbiana  conservante solúvel em água (ácido sórbico e benzoato de sódio). Correções: Floculação controlada  adição de molhantes, eletrólitos, colóides protetores, espessantes. Lei de Stoke V = d2 x (1 - 2) x g 18  Suspensões Emulsões Slide 16: Floculação controlada  adição de eletrólito reduz o potencial zeta () Sistema parcialmente floculado Partículas formam aglomerados frouxos; Sedimentação rápida; Sedimento constituído de flocos grandes; Sedimento ocupa grande espaço; Fácil redispersão; Sobrenadante claro. Slide 17: Desafios mais comuns para emulsões: Coalescência  separação de fases; Cremagem  flutuação; Conservantes  fase aquosa ou interface; Incorporação de bolhas de ar   uniformidade de peso e conteúdo, oxidação. Correções Bases autoemulsionantes; Velocidade de agitação; Ausência de O2  reatores à vácuo; Passagem em moinho coloidal ainda quente. Slide 18: Desafios mais comuns para sólidos: Segregação durante mistura: Se há mais de 10% de fármaco, a mistura direta proporciona homogeneidade satisfatória. Entre 0.5 e 10 %, executar pré-mistura geométrica; Granulometria  comprimidos de até 11 mm = granulado  1 mm; > que 11 mm, grânulos com 1.5 mm; Fluxo e compressibilidade  paracetamol, mebendazol e albendazol têm baixa compressibilidade (e baixa dissolução); Umidade residual no granulado  3 e 4%.  = adesão. Umidade baixa = coesão prejudicada. Operações unitárias: Slide 23: Desafios mais comuns para sólidos: Higroscopia  dietilpropiona, carnitina, metformina, atenolol (podem deliquescer). Extratos secos;  ou  força de compressão e espaço na matriz; Nifedipina  pi em água. Reduzir partículas. Fluxo? Efervescentes  UR de 10% e 18oC. Scale up em excêntrica e lote em rotativa. Estearato de magnésio  lubrificação ótima, mas tem baixa dissolução e diminui dureza. Substituir parte por talco (hidrofóbico); Amido  baixa compressibilidade e capping. Excesso de força  capping (72 H). Reprocesso. Slide 25: O SCB foi desenvolvido em 1995 por Gordon Amidon e colaboradores, para isentar medicamentos de ensaios de bioequivalência e classifica os fármacos com base nos parâmetros fisiológicos solubilidade (alta ou baixa) e permeabilidade intestinal (alta ou baixa). Alta solubilidade  > dose solúvel em 250 mL (pH 1-8). Alta permeabilidade  dose absorvida é > 90%. Dissolução rápida   85% em 30 minutos. Desafios mais comuns para sólidos: Dissolução; Biodispnibilidade  SCB. Slide 26: Desafios mais comuns para sólidos: Dissolução; Biodispnibilidade  SCB. Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB Extraída de: FLACH, A.O.P.; DALLA COSTA, T. Avaliação dos critérios de isenção de estudos de bioequivalência in vivo para medicamentos orais em forma farmacêutica sólida de liberação imediata. Caderno de Farmácia, v. 15, n. 2, p. 49-58, 1999. Slide 27: Para que um fármaco seja ABSORVIDO, ele precisa antes ser DISSOLVIDO. O processo pelo qual as partículas dissolvem-se é dito DISSOLUÇÃO. Teste de dissolução  % de fármaco liberado no meio em dado tempo. 1 ponto. Perfil de dissolução  % de fármaco liberado em intervalos definidos. Curva. Dissolução Slide 28: Solução intravenosa Comprimido ou cápsula desintegração Grânulos desgranulação Pós Absorção Suspensão Solução DISSOLUÇÃO Fármaco no sangue Fármaco em solução Slide 29: Execução dos ensaios de dissolução  qualidade de acordo com especificações. Ferramenta do CQ. Problemas de biodisponibilidade podem ser previstos e minimizados. Dissolução Slide 30: Excipientes Slide 31: Conceito tradicional de EXCIPIENTES (Prista, 1995; Le Hir, 1997): componentes simples; capazes de facilitar a administração; empregados para proteger o fármaco; usados na diluição do ingrediente ativo; química e farmacologicamente inertes; diluentes para FFS; veículos para FFL; bases galênicas para FFSS. Conceitos Slide 32: Contribuíram para evolução do conceito: criação de seções específicas para os excipientes no National Formulary (Formulário Nacional); inclusão de monografias na United States Pharmacopeia (USP/NF); criação do Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos (International Pharmaceutical Excipient Councils – IPEC) em 1991; publicação do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a edição em 1986); Necessidades do setor; Variáveis tecnológicas. Slide 33: Segundo Ansel, Allen e Popovich (2000): - “ingrediente inativo para a FF”; - “agentes não medicinais com funções variadas e específicas”; - “Adjuvantes: solubilizam, suspendem, espessam, emulsificam, estabilizam, diluem, conservam, colorem, aromatizam e permitem a manipulação”. Conceitos Slide 34: Segundo o Pharmaceutical Ingredients (2001): “a forma farmacêutica (FF) contém ingredientes ativos (IA) e outros materiais inativos, também conhecidos como excipientes. O comportamento da FF é dependente de variáveis do processo e da inter-relação entre os vários excipientes e seu impacto sobre o ativo”. Conceitos Slide 35: Segundo o International Pharmaceutical Excipients Council – IPEC (2005): “são constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico”. “É qualquer substância, diferente do fármaco ou pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída na FF com as seguintes funções”: Slide 37: Inércia física e química: qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a biodisponibilidade do IA. Reatividade: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos (flavorizantes), iodo (corantes), espécies complexantes, grupamentos redutores, presença de centros quirais. Inatividade farmacológica e toxicológica: Lactose  intolerância. Manitol e MCC  laxativa. Sorbitol  não seguro. Carbonatos  anti-ácida. Aspartame  fenilcetonúria. Segurança Slide 38: Segurança Do ponto de vista regulatório (FDA) – 3 categorias: Primeira  Reconhecidos como Seguros = Generally Recognized As Safe – GRAS (já utilizados em indústrias alimentícias); Segunda  obtidos por modificação estrutural naqueles da primeira categoria; Terceira  nunca foram empregados (FF específicas). Produção, distribuição e uso. Interações. Toxicidade. Slide 39: Segurança Produção, distribuição e uso  presença de impurezas de síntese; condições inapropriadas de armazenagem e transporte e uso incorreto . Interações  interações físicas e/ou químicas. Toxicidade  toda uma população ou população específica. Pode ser desencadeada mesmo por substâncias “GRAS”. Desencadeada por grupamentos químicos específicos. “A presença de impurezas na forma de peróxido (ROO.) em excipientes, especialmente os poliméricos, é a principal fonte de oxidação em formulações independente da forma farmacêutica”. (Waterman et al., 2002) “Aminas (N), sulfitos, dissulfitos e sulfóxidos (S) e fenóis são sítios comuns para indução de oxidação por transferência de elétrons.” (Waterman et al., 2002) : “A presença de impurezas na forma de peróxido (ROO.) em excipientes, especialmente os poliméricos, é a principal fonte de oxidação em formulações independente da forma farmacêutica”. (Waterman et al., 2002) “Aminas (N), sulfitos, dissulfitos e sulfóxidos (S) e fenóis são sítios comuns para indução de oxidação por transferência de elétrons.” (Waterman et al., 2002) “O fenômeno de fotodegradação é extremamente complexo, uma vez que a reação de fotodecomposição pode ocorrer na própria molécula absorvente (IA ou excipiente), que, também pode agir como fotossensibilizante ou ser fotossensibilizada.” (ALBINI, FASANI, 1998; TØNNESEN, 2002; FLORENCE, ATTWOOD, 2003; GENNARO, 2004; YOSHIOKA, STELLA, 2004; PIECHOCKI, THOMA, 2007) Segundo Tønnesen (2001) “excipientes podem iniciar, propagar ou participar de reações de fotodegradação.” : “O fenômeno de fotodegradação é extremamente complexo, uma vez que a reação de fotodecomposição pode ocorrer na própria molécula absorvente (IA ou excipiente), que, também pode agir como fotossensibilizante ou ser fotossensibilizada.” (ALBINI, FASANI, 1998; TØNNESEN, 2002; FLORENCE, ATTWOOD, 2003; GENNARO, 2004; YOSHIOKA, STELLA, 2004; PIECHOCKI, THOMA, 2007) Segundo Tønnesen (2001) “excipientes podem iniciar, propagar ou participar de reações de fotodegradação.” “Do ponto de vista da segurança dos excipientes é importante observar que as formulações devem ser simplificadas. O número de excipientes deve ser reduzido a um mínimo possível, ou seja, uma preparação deve conter somente componentes essenciais”. (Crowley, 1999; Robertson, 1999) “Cápsulas podem ser preparadas contendo somente o diluente e um lubrificante, quando necessário”.(Stegeman, 2002; Allen, Ansel, Popovich, 2005) : “Do ponto de vista da segurança dos excipientes é importante observar que as formulações devem ser simplificadas. O número de excipientes deve ser reduzido a um mínimo possível, ou seja, uma preparação deve conter somente componentes essenciais”. (Crowley, 1999; Robertson, 1999) “Cápsulas podem ser preparadas contendo somente o diluente e um lubrificante, quando necessário”.(Stegeman, 2002; Allen, Ansel, Popovich, 2005) Slide 43: Recomendações para seleção dos excipientes Critérios a serem observados: Escolha da forma farmacêutica; Liberação esperada  IR ou MR; Excipiente  monografia compendial; Número de excipientes  menor possível; Incompatibilidades  não deve haver; Características do IA  conhecidas; Produção e CQ  não devem ser prejudicados. Slide 44: Estudos de casos Slide 45: Ingrediente ativo: acetaminofeno (paracetamol) Fórmula molecular: C8H9NO2 Peso molecular: 151.2 Ação: é um derivado do p-aminofenol, com atividade analgésica e antipirética, de fraca ação antiinflamatória, utilizado no tratamento da dor leve a moderada. É o fármaco de escolha para a terapia infantil... Características: pó cristalino branco, inodoro e com leve sabor amargo. Exibe polimorfismo. O pó funde-se entre 168 e 172oC. Propriedades farmacotécnicas: baixos escoamento e compressibilidade e tendência ao capping. Solubilidade: é ligeiramente solúvel em água, cerca de 1 g em 70 mL (25oC). Estabilidade: quando puro e seco é estável em temperatura inferior a 45oC. Estável em solução. Armazenagem: deve ser protegido da luz, da umidade e do calor. Armazenar a temperatura ambiente (25oC). Dose máxima usual: pode variar entre 500 mg e 1.000 mg. Classificação biofarmacêutica: existem diferentes classificações para o paracetamol no SCB: segundo Kasim e colaboradores (2004), o fármaco pertence à classe IV. Conforme Kalantsi e colaboradores (2006), pertence à classe III. Slide 46: Qual é a forma farmacêutica? Como “medir” o PEG, o PPG e a glicerina? Glicerina d = 1.25 g/mL PPG d = 1.04 g/mL PEG 400 d = 1.11 g/mL Slide 48: Qual é a função de cada componente? Qual a via de obtenção? Justifique. Existe outra alternativa para produção? Slide 49: Ingrediente ativo: mebendazol Fórmula molecular: C16H13N3O3 Peso molecular: 295.3 Ação: agente anti-helmíntico. Características: pó branco ou ligeiramente amarelado, inodoro. Exibe polimorfismo. O pó funde-se a ~288.5oC. Solubilidade: é praticamente insolúvel em água. Propriedades farmacotécnicas: baixos escoamento e compressibilidade. Estabilidade: presença de anel imidazólico torna-o suscetível de fotodegradação. Sofre decomposição térmica. Armazenagem: deve ser protegido da luz, da umidade e do calor. Dose máxima usual: 500 mg. Classificação biofarmacêutica: classe II (alta permeabilidade e baixa solubilidade). Slide 50: Qual é a função de cada componente? Como preparar? Qual a última etapa? Slide 51: Qual é a função de cada componente? Qual a via de obtenção? Justifique. Granulação  1.3 mesh e calibração? Slide 52: Ingrediente ativo: captopril Fórmula molecular: C9H15NO3S Peso molecular: 217,29 Ação: agente anti-hipertensivo, inibidor da ECA. Características: cristais brancos a quase brancos, com odor característico de enxofre. O pó funde-se entre 105 e 108oC. Solubilidade: é livremente solúvel em água. Propriedades farmacotécnicas: fluxo pobre. Estabilidade: o grupamento tiol oxida originando dissulfetos. Temperatura, metais pesados e umidade elevadas promovem a decomposição com formação dissulfeto de captopril (produto de degradação). Comprimidos e cápsulas podem conter, no máximo, 3% de dissulfeto de captopril. Instável em água, principalmente, em pH > que 4. Armazenagem: recipiente hermético, protegido da luz, umidade e calor. Dose máxima usual: 25 mg. Classificação biofarmacêutica: classe III (baixa permeabilidade e alta solubilidade). Slide 53: Qual é a função de cada componente? Qual a via de obtenção? Justifique. Slide 54: Qual é a função de cada componente? Quais as alternativas para a produção? Justifique. Por que não existe captopril na forma líquida oral?

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