Dall'esofagite al carcinoma

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Health & Medicine

Published on March 13, 2009

Author: monnolo

Source: slideshare.net

Description

A deep presentation of the link between the esophagitis and the esophageal cancer. From the esophagus inflammation (also from the GERD), to a metaplasia (Barrett) to a neoplasia.

Dall’esofagite al carcinoma Luca Palmieri Facoltà di Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Camerino

L’esofago Organo di forma cilindrica, dell’apparato digerente, che collega la faringe allo stomaco ed il cui scopo è di trasportare il bolo alimentare e di impedire il reflusso di acidi e succhi gastrici.

L’esofago I tessuti: Mucosa - (dev’essere continuamente lubrificata per far scorrere il bolo) Sottomucosa - (produce il muco che lubrifica la mucosa) Tonaca muscolare liscia - (produce i movimenti peristaltici necessari a far scorrere, anche grazie alla gravità, il bolo) Tonaca avventizia - funzionale (Esofagite; MRGE) Patologia neoplastico (Carcinoma; Leiomioma)

Esofagite Infiammazione acuta o cronica della mucosa, solitamente del terzo tratto dell’esofago. Cause: Avvelenamento da sostanze caustiche - Radioterapia - Infezioni in soggetti immunocompressi - Reflusso gastroesofageo (MRGE/GERD) - Esofagite Caustica di Barrett (da sostanze acide) Peptica (da succhi gastrici)

Esofagite caustica Ingestione della sostanza caustica Processo infiammatorio acuto danno chimico alle cellule della tonaca mucosa e sottomucosa Necrosi (può estendersi anche alle altre tonache, sino all’ulcerazione) cicatrizzazione Esofagite stenosi

Esofagite caustica Processo infiammatorio acuto Attivazione dei mediatori dell’infiammazione: trombina + PAR 1) Migrazione leucociti 2) Attivazione PAF creazione PLASMINA (taglia C3 in C3a e C3b) - Trombina sistema della coagulazione sistema del complemento sistema delle chinine attiva CALLICREINA BRADICHININA 3) Attivazione NO rilasciata da fattori del complemento e citochine - Istamina ha effetti sull’ematopoiesi e sulla vasodilatazione del microcircolo locale possiede recettori (H1,2,3,4+proteinaG) regolati da un equilibrio tra lo stato attivo ed inattivo Esofagite Modificazione vascolare: caustica lesione endoteliale diretta Risposta immediata sostenuta

Esofagite caustica Processo infiammatorio acuto - Eventi cellulari: 1) Marginazione i leucociti si posizionano lungo le pareti dei vasi 2) Diapedesi i leucociti rotolano lungo le pareti dei vasi Integrine (formano legami, li scindono e ne ricreano di nuovi per creare il rotolamento) Mastociti (rilasciano istamina) Immunoglobuline ICAM e VCAM (formano i legami tra le integrine e leucociti) 3) Migrazione i leucociti migrano al di fuori dei vasi - Chemiotassi: le sostanze chemioattrattrici attivano i pathways metabolici, si creano modificazioni sulla membrana cellulare che inducono il movimento - Attivazione leucocitaria: - secrezione di enzimi lisosomiali - attivazione fagocitosi Esofagite - secrezione di citochine caustica - modulazione delle molecole d’adesione

Esofagite caustica Processo infiammatorio acuto -Riconoscimento recettoriale: PRR (hanno un’alta specificità e riconoscono strutture chimicamente diverse) Recettori transmembrana + Proteina G (agiscono secondo via GTPasica e inducono la migrazione delle cellule del sangue nell’endotelio) TLR (sono in grado di riconoscere diverse strutture batteriche e possono unirsi per formare complessi recettoriali con aumentata capacità di riconoscimento) -Attivazione e regolazione del sistema del Complemento -Fagocitosi Riconoscimento ed adesione (i recettori sui leucociti riconoscono l’antigene) Ingestione (i leucociti inglobano, con pseudopodi, l’antigene formando un fagosoma) Uccisione e degradazione (il fagosoma, unendosi al lisosoma, forma il fagolisosoma che ha capacità degradanti)

Esofagite caustica Danno chimico alle cellule Stimolo dannoso Perdita produzione Aumento Aumento del Danno di energia per ATP radicali liberi Ca2+ membrana dell’O intracellulare Danno ai Produzione Danno alla mitocondri energetica tramite membrana Attivazione glicolisi plasmatica endonucleasi Correzione danno Rilascio Aumento Citocromo C del pH APOPTOSI Perdita del Danno al DNA Riduzione contenuto attivazione attività enzimi cellulare cellulari all’esterno mediazione Esofagite caustica inibizione

Esofagite peptica La principale causa di questo tipo di esofagite è la “Malattia da reflusso gastroesofageo” (MRGE/GERD). Causata generalmente da una disfunzione del Cardias, comporta il reflusso, nella parte terminale dell’esofago, di succhi gastrici (acido cloridrico, pepsina e bile). Questa situazione dapprima comporta l’insurrezione di un’infiammazione acuta che può anche sfociare in un’ulcera perforata poi, se prolungata nel tempo, di un’infiammazione cronica dell’epitelio esofageo. neutrofili Meccanismo: proliferano nel sito -Le chemochine reclutano i monociti PRR macrofagi linfociti d’infiammazione Formazione granuloma (tessuto infiammatorio non fagocitabile) fibrosi

Esofagite peptica Esofago di Barrett In circa il 30% dei casi di MRGE/GERD è stato notato la formazione di una metaplasia del tessuto epiteliale esofageo (pluristratificato). Esso infatti viene sostituito con del tessuto monostratificato di tipo gastrico e sul quale possono insorgere ulcere o adenocarcinoma (nel 2- 5% dei casi). Le cellule squamose (a destra), a causa di un adattamento cellulare, vanno incontro a sdifferenziamento e successivo differenziamento in cellule cilindriche (a sinistra).

Carcinoma esofageo La metaplasia che colpisce l’epitelio della mucosa esofagea può andare incontro, nel 2-5% dei casi, ad una progressione neoplastica. Leiomioma: tumore benigno 1% dei casi Carcinoma: tumore maligno 99% dei casi

Carcinoma esofageo Fattori di rischio: - consumo di alcol e tabacco - obesità - radiazioni Tipi di carcinoma - Adenocarcinoma: rappresenta il 5% dei casi e deriva dall’epitelio dell’esofago di Barrett. - Carcinoma squamocellulare: rappresenta il 95% dei casi e la neoplasia tende a crescere per tutta la circonferenza del viscere, ostruendone il lume; inoltre, molto più di altri tumori digestivi, cresce longitudinalmente.

Carcinoma esofageo Caratteristiche: - Anaplasia Displasia Neoplasia - Mitosi (perdita dell’inibizione da contatto) - Pleomorfismo - Velocità di crescita raddoppiata

Carcinoma esofageo Progressione tumorale Quando una cellula tumorale sfugge ai normali processi di riproduzione cellulare, mutano anche diverse componenti che sovrintendono alla progressione del ciclo cellulare ed alla differenziazione. Controllo delle fasi di progressione G0 G1: fattori di crescita e proteine come il TGF, stimolano la formazione di complessi per la trascrizione di cicline (D,E,A), e da qui alla formazione dei complessi “C-CDK” che regolano la progressione del ciclo cellulare, e delle CDKI e CAK che invece regolano l’attività dei complessi. G1 S: i fattori di crescita, attraverso l’oncogene RAS, portano all’attivazione del complesso “Ciclina E-CDK2”. Anche l’oncosoppressore p53 agisce attivando eventualmente l’apoptosi.

Carcinoma esofageo Progressione tumorale TGF-β Proteina extracellulare che regola: - differenziazione - ciclo cellulare (attraverso l’espressione delle CDKI) - blocca il ciclo in fase G1 ed induce la differenziazione o l’apoptosi. TGF-β mutato In una cellula tumorale, parti del TGF-β risultano mutate: - la proteina non è in grado di bloccare il ciclo cellulare e la cellula si riproduce senza controllo - le cellule stromali si riproducono senza controllo. - promuove l’angiogenesi, e quindi la metastatizzazione

Carcinoma esofageo Progressione tumorale RAS Presente in 3 forme (H,K,N-RAS), questo oncogene è coinvolto nella proliferazione e nella differenziazione cellulare e la sua attivazione è regolata da proteine GTPasiche. Una sua mutazione rappresenta una delle anomalie più comuni nelle cellule neoplastiche. Pathway RAS-PI(3)K-mTOR: se il RAS risulta mutato, guida la crescita tumorale in modo indipendente.

Carcinoma esofageo Progressione tumorale p53 Oncosoppressore coinvolto nel processo di controllo del DNA ed eventuale riparazione o attivazione del processo apoptotico. E’ costituito da diversi domini che ne regolano le funzioni: - Dominio di transattivazione - Dominio ricco in prolina - Dominio legante il DNA - Dominio di oligomerizzazione - Dominio di regolarizzazione

Carcinoma esofageo Stadiazione Attraverso l’esecuzione di esami strumentali invasivi e non (TC, esofagoscopia, esame bioptico,…), è possibile definire l’estensione locale e a distanza della neoplasia. Stadio I: il tumore affligge solo la tonaca mucosa (trattamento chirurgico) Stadio II: il tumore rimane nelle pareti dell’esofago (trattamento chirurgico per chi può e chemioterapico per chi non può) Stadio III: il tumore invade i tessuti adiacenti (chemioterapia seguita da terapia chirurgica) Stadio IV: il tumore ha formato metastasi (stadio incurabile, si controlla solo il dolore)

Carcinoma esofageo Metastasi Una delle caratteristiche delle neoplasie è la loro tendenza ad una progressiva crescita ed infiltrazione del tessuto circostante, sino alla formazione di impianti tumorali lontani dalla massa primaria, che prendono il nome di “metastasi”. - Diffusione ematica: le cellule tumorali, attraverso le integrine, aderiscono all’epitelio dei vasi e penetrano all’interno del flusso ematico. Probabili metastasi nei polmoni e nel fegato. -Diffusione linfatica: le cellule tumorali sfruttano i vasi linfatici per spostarsi all’interno dell’organismo. Può essere eseguita la biopsia del linfonodo. - Diffusione per contiguità: le cellule tumorali invadono i tessuti degli organi contigui rispetto a quelli dove sta proliferando la massa primaria. Probabile formazione di carcinomi nel pericardio e nella cavità pleurica.

Carcinoma esofageo Chemioterapia Il trattamento terapico di questa neoplasia si sviluppa su due vie distinte che, qualora lo stadio sia avanzato, vengono a combinarsi per creare un trattamento con aumentata efficacia. Radioterapia: vengono usate radiazioni ad alta frequenza per distruggere le cellule neoplastiche e ridurre le dimensioni del tumore. Chemioterapia: vengono usati composti farmaceutici per distruggere le cellule tumorali. Il composto principalmente usato nel trattamento di questo cancro è il cisplatino-5FU (più efficace rispetto al solo cisplatino) che provoca nelle cellule cancerose un danno al DNA tramite alchilazione. Terapia combinata: chemioterapia+chirurgia (la chemioterapia riduce la massa e ne permette una più semplice resezione chirurgica), chemioterapia+radioterapia (indicata quando un’operazione chirurgica risulta essere troppo rischiosa per la situazione clinica del paziente).

FINE

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