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Cecilio ALamo GonzáLez.ATENCIÓN A LA MUJER CON CÁNCER DE MAMA. OcupacióN De Receptores

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Published on May 16, 2008

Author: Diatros

Source: slideshare.net

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Atención a la Mujer con Cáncer de Mama: Ocupación de Receptores Cecilio Álamo González Catedrático de Farmacología. José Antonio Guerra Guirao Profesor Honorífico. Departamento de Farmacología Universidad de Alcalá. Madrid

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Pese a que el conocimiento sobre el papel de los RE en CA de mama se ha incrementado en los últimos años, existen múltiples interrogantes. De momento, existen datos controvertidos sobre el papel fisiológico y fisiopatológico de los RE en la proliferación celular. Es necesario un esfuerzo de unificación metodológica que permita comparar resultados. El conocimiento de la presencia de subtipos de RE, distintas isoformas y la posible existencia de nuevas familias de RE aumentará su valor diagnóstico y pronóstico. En este escenario, conocer el papel de los fitoestrógenos como promotores o protectores frente al cáncer de mama resulta un atractivo reto de presente y de futuro. RECEPTORES ESTROGÉNICOS (RE) FITOESTRÓGENOS Y CANCER DE MAMA

ESTRÓGENOS, RECEPTORES ESTROGÉNICOS Y CÁNCER DE MAMA 1896 Sir George Beatson: Establece la relación entre CA Mama y hormonas sexuales. Ovariectomia en cáncer de mama avanzado.

1896 Sir George Beatson:

Establece la relación entre CA Mama y hormonas sexuales.

Ovariectomia en cáncer de mama avanzado.

Jensen et al 1962 Sitios de unión de estrógeno en tejidos de ratas Toft et al. 1966; 1967 Aislamiento de RE (útero de ratas y sistema libre de células) Kuiper et al. (1996); Mosselman et al. (1996) Descubrimiento y clonación del RE-  rata y humanos. Pietras y Szego 1977, describen los RE de membrana. Receptores Estrogénicos Toft D, Shymala G, Gorski J. A receptor molecule for estrogens: studies using a cell-free system. Proc Natl Acad Sci USA 1967;57:1740–3. Mosselman S, Polman J, Dijkema R. ER-b: identification and characterisation of a novel human estrogen receptor. FEBS Lett 1996;392:49–53. Kuiper G, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustaffsson J. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:5925–30. MCF-7

Receptores Estrogénicos como predictores de respuesta de CA Mama a terapia

Subtipos de Receptores Estrogénicos Re nucleares Re de membrana RE  RE  REm Prot G GMPc AMPc Ca 2+ IP3 CINASAS Akt PKA, PKC JNK MAPK Supervivencia celular

Receptores Estrogénicos Nucleares Gen localizado en cromosoma14q22-24 Gen localizado en cromosoma 6q25.1 5 isoformas de RE  Dominio Amino terminal Dominio Unión DNA Dominio Unión Ligando (hormona) Dominio Carboxilo terminal ESTRUCTURA Y DOMINIOS FUNCIONALES DE LOS DOS SUBTIPOS DE RECEPTORES ESTROGÉNICOS

Transcripción COOH NH2 ERE ERE COACTIVADORES SÍNTESIS PROTÉICA Receptor Estrogénico Chaperonas Membrana celular DNA 1 3 5 6 7 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ESTRÓGENOS E 2 Estrógeno NH2 COOH NH2 COOH AF2 RESPUESTA HORMONAL Receptor Estrogénico Activado NH2 COOH 2 RNAm 8 9 4 NH2 COOH NH2 COOH DIMERIZACIÓN

E Núcleo ACTIVACIÓN FUNCIONAL DE RE SÍNTESIS DE PROTEINAS ACTIVIDAD FUNCIONAL citoplasma COACTIVADORES HBD AF2 H DBD AF1 HBD AF2 H DBD AF1 HBD AF2 DBD AF1 HBD AF2 E DBD AF1 ADN ERE ERE TRANSCRIPCIÓN

ESTRUCTURA CRISTALOGRÁFICA DEL RE  4-OH-tamoxifeno (Ag-antagonista) Antagonista GW-6471 Agonista dietilestilbestrol GRIP (GRinteracting protein) péptido coactivador SMRT Péptido correpresor Koehler KF et al Reflections on the Discovery and Significance of Estrogen Receptor. Endocrine Reviews 26(3):465–478. 2005. Dominio de unión al ligando (LBD o HBD) (H3,H5, H12)

Receptores Estrogénicos Estructura cristalográfica del LBD

Receptores Estrogénicos Estructura cristalográfica del LBD RE  RE  Leu-384 Ile 373 Met-421 Met-336 LBD sólo tiene un 56% de homología. Gran similitud estructural en la cavidad. Excepto: Bajo el anillo LBD: RE  Met 421 RE  Ile 373 Encima del anillo LBD: RE  Leu 384 RE  Met 336 Koehler KF et al Reflections on the Discovery and Significance of Estrogen Receptor. Endocrine Reviews 26(3):465–478. 2005.

LOCALIZACIÓN DE RE  Y  EN SISTEMA REPRODUCTIVO FEMENINO MAMA + + Vagina + + Utero + + Cervix + + T Falopio + + Ovario + + Cuerpo lúteo - + P.J. Balfea PJ,. McCann AH, Welch HM, Kerina MJ. Estrogen receptor b and breast cancer EJSO (2004) 30, 1043–1050 RE  Es el receptor más abundante en mama normal, en tumores bien diferenciados, diploides y poco proliferantes (comunes en mujeres pre/perimenopáusicas) No es esencial para la proliferación (no se presenta en todas las células proliferativas  

Koehler KF et al Reflections on the Discovery and Significance of Estrogen Receptor. Endocrine Reviews 26(3):465–478. 2005. Estímulo de RE y células HC11 de glándula mamaria lactante. Efecto similar en mama lactante: Estradiol no tiene efecto proliferativo   Células HC11 (G. mamaria lactante)   INHIBICIÓN CRECIMIENTO Estimulo agonista selectivo RE      Estradiol agonista mixto             ANULA LA PROLIFERACIÓN   Estimulo agonista selectivo RE              PROLIFERACIÓN

Koehler KF et al Reflections on the Discovery and Significance of Estrogen Receptor. Endocrine Reviews 26(3):465–478. 2005. ESTÍMULO DE RE Y CÉLULAS MCF7 “IN VITRO” DE CÁNCER DE MAMA. LA PRESENCIA DE RE  EN CANCER DE MAMA PUEDE SER INDICATIVA DE BENIGNIDAD  Células MCF7 (CÁNCER DE MAMA) E2       Estradiol AUMENTA LA PROLIFERACIÓN E2 Células MCF7 (CÁNCER DE MAMA) + INTRODUCCIÓN RE      INHIBE LA PROLIFERACIÓN Estradiol E2

RE y Cáncer de Mama. RATIO RE- α / RE- β * RE- α > RE- β CA ductal Grado I (RE- α > RE- β ) Respuesta a tamoxifeno Grado II RE  (-) No respuesta a tamoxifeno Grado II RE  (+) Respuesta a tamoxifeno Grado III No respuesta a tamoxifeno * RE- β > RE- α en tejido benigno, fibroquístico y CA medular No respuesta a tamoxifeno P.J. Balfea PJ,. McCann AH, Welch HM, Kerina MJ. Estrogen receptor b and breast cancer EJSO (2004) 30, 1043–1050 Leygue E, y cols. Estrogen receptor α and β messenger RNA expression during human breast tumorigenesis. Cancer Res 1998;58:3197–201.

* RE- α > RE- β

CA ductal

Grado I (RE- α > RE- β ) Respuesta a tamoxifeno

Grado II RE  (-) No respuesta a tamoxifeno Grado II RE  (+) Respuesta a tamoxifeno

Grado III No respuesta a tamoxifeno

* RE- β > RE- α en

tejido benigno, fibroquístico y

CA medular No respuesta a tamoxifeno

Aumenta con > ER- α Disminuye con > ER- β RE-  mutante (hipersensible al E2) Cambios en isoformas  >  5; >  2) P.J. Balfea PJ,. McCann AH, Welch HM, Kerina MJ. Estrogen receptor b and breast cancer EJSO (2004) 30, 1043–1050 Leygue E, y cols. Estrogen receptor α and β messenger RNA expression during human breast tumorigenesis. Cancer Res 1998;58:3197–201. RE y Cáncer de Mama Proceso de Tumorogénesis

Aumenta con > ER- α

Disminuye con > ER- β

RE-  mutante (hipersensible al E2)

Cambios en isoformas  >  5; >  2)

Skirilir. Estrogen receptor alpha negative breast cancer patients: Estrogen receptor beta as a therapeutic target. J. Steroid Biochem Mol Biol. 2008; 109:1-10 Expresión de RE y Cáncer de Mama

Expresión de RE y Cáncer de Mama Skirilir. Estrogen receptor alpha negative breast cancer patients: Estrogen receptor beta as a therapeutic target. J. Steroid Biochem Mol Biol. 2008; 109:1-10

1 er CONGRESO NACIONAL de FITOTERAPIA de la AEEM Papel de los Fitoestrógenos en CA-Mama

FITOESTRÓGENOS: ESTRUCTURA QUÍMICA

ISOFLAVONAS CARACTERÍSTICAS FARMACODINÁMICAS DIFERENCIALES ACTIVIDAD AGONISTA PARCIAL AFINIDAD RECEPTORIAL DIFERENCIAL

CRITERIOS DE AFINIDAD POR EL RECEPTOR ESTROGÉNICO Doble anillo aromático Anillo A: Grupo OH en posición 3. Donante de H (1,9 Kcal) Anillo B: Estradiol (17  OH) Isoflavonas (4-OH) Aceptor de H (0,6 Kcal) Distancia óptima AGONISTAS entre grupos OH 11 A. Dodge JA. Pure Appl Chem. 70 (9): 1725- 1733. 1998. 11,7 A 11,9 A 11,9 A

FITOESTRÓGENOS: ESTRUCTURA QUÍMICA estradiol genisteína

Receptores Estrogénicos Estructura cristalográfica del LBD

AFINIDAD DEL ESTRADIOL POR RECEPTORES ESTROGÉNICOS  Y  RECOMBINANTES HUMANOS

CURVAS DE DESPLAZAMIENTO DEL COMPLEJO ESTRADIOL RECEPTORES ESTROGÉNICOS  Y  RECOMBINANTES HUMANOS POR FITOESTRÓGENOS   Estradiol Nikov GN., Hopkins NE. Boue S, Alworth WL. Interactions of Dietary Estrogens with Human Estrogen Receptors and the Effect on Estrogen Receptor–Estrogen Response Element Complex Formation. Environmental Health Perspectives. 108 (9): 867-872. 2000. Estradiol Genisteina Daidzeina Daidzeina

KUIPER GGJM, LEMMEN JG, CARLSSON B et al. , Interaction of Estrogenic Chemicals and Phytoestrogens with Estrogen Receptor. Endocrinology 139: 4252–4263, 1998 CURVAS DE DESPLAZAMIENTO DEL COMPLEJO ESTRADIOL RECEPTORES ESTROGÉNICOS  Y  POR GENISTEÍNA Y DAIDZEINA RE  RE  RE  RE  RE  RE  Las isoflavonas presentan mayor afinidad RE- β . RE  RE  RE  RE  RE  RE 

AFINIDAD RELATIVA DEL ESTRADIOL, GENISTEINA Y DAIDZEINA POR LOS RECEPTORES ESTROGÉNICOS

ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL MEDIADA POR RECEPTORES ESTROGÉNICOS  y  REPRESIÓN DE LA TRANSCRIPCION DEL TNF-RE An J et al. J. BIOL CHEM. 276, 21: 17808–17814, 2001 Genisteina Daidzeina Estradiol Estradiol Genisteina Daidzeina Las isoflavonas presentan mayor actividad RE- β .

ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL MEDIADA POR RECEPTORES ESTROGÉNICOS  y  ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN DEL ERE-tkLuc An J et al. J. BIOL CHEM. 276, 21: 17808–17814, 2001 Genisteina Estradiol Daidzeina Genisteina Estradiol Daidzeina Las isoflavonas presentan mayor actividad RE- β .

Fitoestrógenos – Actividad sobre RE- α Curvas Dosis / Respuesta de 17-estradiol vs isoflavonas . La respuesta relativa está calculada teniendo en cuenta al 17- β -Estradiol como patron de referencia (100%). Concentraciones reflejadas en mol/l. Genisteina Estradiol Daidzeina A altas concentraciones la Genisteína presenta parecida actividad estrogénica in vitro que el 17- β -E2

Curvas Dosis / Respuesta de 17-estradiol vs isoflavonas . La respuesta relativa está calculada teniendo en cuenta al 17- β -Estradiol como patrón de referencia (100%). Concentrationes reflejadas en mol/l. Genisteina Estradiol Daidzeina Fitoestrógenos – Actividad sobre RE-  A altas concentraciones la Genisteína presentan mayor actividad estrogénica in vitro que el 17- β -E2 Los fitoestrógenos presentan una débil actividad estrogénica abajas concentraciones. Sin embargo, su concentración premenopáusicas es 100-1000 veces mayor que la de estradiol endógeno.

ACTIVIDAD RELATIVA DEL ESTRADIOL, GENISTEINA Y DAIDZEINA POR LOS RECEPTORES ESTROGÉNICOS

Fitoestrógenos – Actividad sobre RE Rice S, Whitehead SA. Phytoestrogens and breast cancer – promoters or protectors? Endocrine-Related Cancer (2006) 13: 995–1015 Regulación de genes Implicados en la apoptosis. Inhibición de genes que controlan La proliferación celular Fitoestrógenos Fitoestrógenos Fitoestrógenos Estrógenos Inhibición de la Proliferación celular Mediada por RE  Modelos hipotético del efecto antiproliferativo de los fitoestrógenos

Acciones mediadas por Inhibición enzimática Inhibición de la familia de las tirosinkinasas . proliferación, diferenciación y transformación celular, oncogenes ( src) transformación celular por retrovirus factores de crecimiento, citoquinas eicosanoides, (leucotrienos y prostaglandinas) 2. Inhibición de DNA topoisomerasas II, y kinasa S6 ribosómica. transformación de líneas celulares benignas en células cancerígenas

Inhibición de la familia de las tirosinkinasas .

proliferación, diferenciación y transformación celular,

oncogenes ( src) transformación celular por retrovirus

factores de crecimiento,

citoquinas

eicosanoides, (leucotrienos y prostaglandinas)

Modificación del metabolismo de hormonas esteroídicas 6. Equol secuestra a la dihidrotestosterona Aumento de la Globulina transportadora de estrógenos (SHBG), descenso en la fracción libre circulante de los estrógenos endógenos 3. Aromatasa, 17-b -hidroxi-deshidrogenasa , sulfatasas y sulfotransferasas esteroídicas Recambio ( turnover) estrogénico 4 testosterona estradiol 5. 16-a-hidroxiestrona (Ag R-Estrogénico) / 2-hidroxiestrona (Antag R-Estrogénico).

Actividad inhibidora de la angiogénesis Inhibe el Factor-1 inducible por la hipoxia (HIF-1), (regulador del gen del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG)) Inducción de apoptosis (activación MAPK, calcio intracelular y potenciación de la Caspasa 3) OTRAS ACCIONES DE LAS ISOFLAVONAS

FITOESTRÓGENOS – ACTIVIDAD NO ESTROGÉNICA FLAVONAS ISOFLAVONAS SOJA, TREBOL ROJO  ESTROGENOS en Tj. Mamario Conversión de precursores de estrógenos circulantes en tejido canceroso de mama humano. Andrógenos Sulfato de Estrona Rice S, Whitehead SA. Phytoestrogens and breast cancer – promoters or protectors? Endocrine-Related Cancer (2006) 13: 995–1015

ACTIVIDAD DE FITOESTROGENOS SOBRE EL CRECIMIENTO CELULAR EN CÁNCER DE MAMA La actividad estrogénica receptorial de la genisteina predomina a bajas concentraciones A elevadas concentraciones predominan actividades anticancerígenas sobre otros sistemas Rice S, Whitehead SA. Phytoestrogens and breast cancer – promoters or protectors? Endocrine-Related Cancer (2006) 13: 995–1015 Bajas concentraciones de genisteina (< 10 μ mol / L) Estimula crecimiento de células tumorales RE (+) (MCF-7 y T-47D) No afecta proliferación de células RE (-) MDA-MB 231/435 Altas concentraciones de genisteina (> 10 μ mol / L) inhibe el crecimiento tumoral RE (+) y RE (-)

Bajas concentraciones de genisteina (< 10 μ mol / L)

Estimula crecimiento de células tumorales RE (+)

(MCF-7 y T-47D)

No afecta proliferación de células RE (-)

MDA-MB 231/435

Altas concentraciones de genisteina (> 10 μ mol / L)

inhibe el crecimiento tumoral RE (+) y RE (-)

 

Muchas gracias

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