advertisement

Biomarcadores en urgencias pediatricas

50 %
50 %
advertisement
Information about Biomarcadores en urgencias pediatricas
Health & Medicine

Published on February 16, 2014

Author: sernepo

Source: slideshare.net

Description

Revisión sobre el uso de biomarcadores de infección en Urgencias Pediátricas.
advertisement

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS INTRODUCCIÓN. ¿QUÉ SON LOS BIOMARCADORES?: De forma general, puede asumirse que los biomarcadores son parámetros biológicos que pueden medirse objetivamente y que pueden constituir un indicador de un proceso biológico normal o patológico, o pueden ser de utilidad para la monitorización de la respuesta a un tratamiento. Los biomarcadores son detectables y cuantificables mediante numerosos métodos, que incluyen la exploración física, análisis de laboratorio y pruebas de imagen. En el momento actual existen biomarcadores de riesgo, biomarcadores clínicos o diagnósticos de enfermedad y biomarcadores pronósticos (capaces de predecir la progresión de una enfermedad). Un biomarcador es especialmente útil si proporciona información diagnóstica, pronóstica y/o terapéutica adicional a la que podemos obtener mediante la observación clínica de un paciente. BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS: Una de las funciones esenciales de las Urgencias Pediátricas es la orientación diagnóstica de los pacientes, a partir de la cual se derivan decisiones clínicas, como pueden ser la necesidad de ingreso o no, la indicación de determinadas pruebas complementarias o la aplicación de un tratamiento específico. En todos los servicios de Urgencias Pediátricas las enfermedades infecciosas suponen una gran mayoría de consultas, de forma indirecta o directa. De hecho, la fiebre supone más de la mitad de las consultas realizadas en muchos centros de España. En relación con estas patologías, la orientación clínica realizada en Urgencias es la que condicionará posteriormente la necesidad de realizar estudios microbiológicos o no, la necesidad de ingreso hospitalario o no, así como el inicio o no de un tratamiento antimicrobiano. No obstante, es precisamente en este punto donde aparece una de las mayores complicaciones de los servicios de Urgencias Pediátricas: con relativa frecuencia los pacientes febriles no presentan un diagnóstico evidente, la inmensa mayoría de los estudios microbiológicos requieren un tiempo prolongado para proporcionar resultados y la gravedad de algunos de los procesos a diagnosticar es tal, que una actuación errrónea durante este “período de incertidumbre” puede suponer la muerte del paciente. Además, si bien el inicio precoz del tratamiento antimicrobiano mejora el pronóstico de muchos de los pacientes, su mal uso condiciona un elevado coste ecológico (aparición de resistencias en el germen a tratar o 1 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA selección de cepas resistentes en otros microorganismos) y económico (incremento en consumo, efectos secundarios, etc). Teniendo en cuenta estos preceptos, resulta evidente la importancia de la identificación de los biomarcadores relacionados con los mecanismos implicados en las diferentes infecciones, con capacidad tanto para discriminar aquéllos pacientes con infección bacteriana o no, así como con implicaciones pronósticas. BIOMARCADORES DE INFECCIÓN: La sepsis es una de las principales causas de muerte tanto en adultos como en edad pediátrica, con un incremento marcado en la morbimortalidad en relación con los retrasos en el diagnóstico. Hasta el momento actual se conocen alrededor de 200 moléculas implicadas en relación a la sepsis, si bien sólo un reducido grupo ha sido analizado en cuanto a su posible valor diagnóstico y pronóstico (26). Esto se debe a que existen diversos mecanismos implicados en estos pacientes, como son los de tipo inflamatorio, vascular e inmunológico, tanto del huésped como del microorganismo causal, que además varían en función del tipo de infección y la localización fundamental de la misma. La ausencia de patrones de referencia cuando las determinaciones microbiológicas son negativas, complica aún más su estudio. El marcador de infección ideal es aquel que permite: 1) Alcanzar un diagnóstico rápido. 2) Diferenciar la sepsis del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica no infeccioso. 3) Diferenciar la infección bacteriana de la infección vírica. Por tanto, debe ser precoz, con una sensibilidad próxima al 100% pero sin falsos positivos y fácil de testar. Estas características deberían mantenerse en cualquier población estudiada. El momento ideal en el que el biomarcador comenzase a ser útil debería ser aquél en el cual un único microorganismo patógeno entrase en contacto con el paciente. No obstante, esto es imposible de conseguir en el momento actual, cumpliendo únicamente un criterio de forma más o menos común: la fácil detección (al tratarse la inmensa mayoría de marcadores séricos). De forma resumida, existen dos tipos de biomarcadores de infección: aquéllos relacionados con el microorganismo infeccioso (componentes de la pared bacteriana, ADN / ARN, etc) y aquéllos relacionados con la respuesta del organismo a la infección (citoquinas, marcadores de la coagulación, marcadores inflamatorios, reactantes de fase aguda, receptores solubles, marcadores de disoxia, etc). 2 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Los biomarcadores que más han sido estudiados en los últimos años corresponden al segundo grupo y son: PROTEÍNA C REACTIVA (PCR):           El marcador de sepsis más estudiado y más ampliamente utilizado hasta el momento actual. Producción en los hepatocitos como respuesta a la interleuquina 6. Gran sensibilidad para el diagnóstico de inflamación sistémica (44-100%). Poco específica, aprox. 58% (traumatismos, tumores, enfermedad inflamatoria, no diferencia adecuadamente entre infección vírica o bacteriana), al tratarse de un marcador de inflamación, no de infección. Variabilidad muy amplia. Cinética lenta (pico 36-48 horas). La positividad de la PCR incrementa la probabilidad de infección en un 11%, mientras que la negatividad disminuye la probabilidad de infección en un 33%. En neonatos, pacientes bajo tratamiento corticoideo o con fallo hepático existen niveles disminuidos como respuesta a la infección debido a una menor activación citoquínica. En pacientes con sepsis conocida se ha comparado con el índice SOFA (sepsis-related organ failure assessment), encontrándose niveles mayores con valores inferiores del índice, por lo que la PCR no es un marcador de progresión clínica y no aporta información sobre disfunción orgánica. En combinación con la IL-6 adquiere un cierto valor pronóstico y precocidad, si bien el mayor interés de la PCR radica en la monitorización de la enfermedad transcurridas más de 24 h desde su inicio. Punto de corte Isaacman & Burke, 2002 Pulliam et al, 2001 Lacour et al, 2001 Galetto-Lacour et al, 2003 Berger et al, 1996 Andreola et al, 2007 3 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS Prevalencia Sensibilidad Especificidad 4’4 mg/dL 11 62 81 7 mg/dL 18 79 90 40 mg/L 23 89 75 40 mg/L 29 79 79 20 mg/L 25 83 67 40 mg/L 67 81 81

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR (VSG):       Marcador inespecífico de lesión tisular. Más útil que el recuento leucocitario en la identificación de inflamación y en su diferenciación entre leve y grave. Sensibilidad y especificidad elevadas en la detección de enfermedades inflamatorias y neoplasias. Escasa utilidad para la determinación de la etiología de la inflamación: especificidad limitada en el diagnóstico de sepsis. Elevación en pacientes quemados. Valores bajos en pacientes con drepanocitosis, policitemia, fibrinógeno bajo o insuficiencia cardíaca congestiva. CITOQUINAS:       Elevaciones significativas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleucina 6 (IL-6) y la interleucina 1 (IL-1B) en pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Posible valor predictivo de mortalidad en sepsis. Vida media muy corta y baja bioestabilidad. IL-6: o Citoquina proinflamatoria. o Estudiada en sepsis por gramnegativos neonatal. o Mejores resultados en combinación con PCR que como marcador aislado. Antagonista del receptor de IL-1: o Pico a las 2-4 h tras el contacto con el microorganismo infectante, con elevación durante más de 24 h. o Estudiado en neonatos. Se han encontrado diferentes niveles en función de la edad gestacional y en relación con patologías no infecciosas. IL-8: o Liberación por monocitos, neutrófilos y células endoteliales de forma precoz (pico a las 2’5-3 horas). o Mayor elevación en sepsis por E.coli o K.pneumoniae. o Menor elevación en sepsis por grampositivos. o Se correlaciona con la gravedad de la infección en pacientes con sepsis meningocócica (mayor elevación en casos mortales). 4 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA  Factor de necrosis tumoral alfa: o Citoquina proinflamatoria producida por linfocitos T activados, monocitos, macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans, fibroblastos, queratinocitos y astrocitos, como respuesta a lesiones tisulares. o Es uno de los agentes básicos en el inicio de la respuesta celular a la sepsis, por lo que su elevación es precoz (pico 1 hora tras la exposición), pero deja de ser detectable en suero a las 3 horas (no obstante, esto se debe a su unión a receptores solubles, pudiendo detectarse el factor enlazado a dichos receptores). o Existen numerosos estudios en adultos, pero no en población pediátrica. Punto de corte Ucar et al Santana Reyes et al Silveira et al Sensibilidad Especificidad 1 pg/mL 1 pg/mL 83’3 92 80’6 54 12 pg/mL 87’9 43 PROCALCITONINA (PCT):  En situación basal es producida en las células C del tiroides como precursor de la calcitonina. Durante la sepsis se libera en numerosos órganos, entre los que destacan el tejido hepático y los leucocitos. INF. BACTERIANA INF. VÍRICA Christ-Crain 5 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS Ag bacterianos (80 %) + Inflamación (20 %) IFN-gamma inhibe el gen CALC.

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA  Gran sensibilidad (92’6%) y especificidad (97’5%): elevaciones mayores en procesos bacterianos sistémicos y menores en bacterianos locales. Mínima elevación en procesos febriles. Puede elevarse en procesos no infecciosos sistémicos (pancreatitis, shock cardiogénico, politraumatismos, etc). Müller et al., JCEM 2001 6 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA  Marcador precoz (pico 6-8 horas).    Correlación con la gravedad del proceso infeccioso. Los gramnegativos producen mayores elevaciones que los grampositivos. No elevación en infecciones por Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia, Legionella y Pneumocystis jirovecci. En numerosos estudios ha demostrado ser superior a otros biomarcadores, especialmente la PCR (la PCT se eleva antes, alcanza antes el máximo, se normaliza más rápidamente tras un tratamiento adecuado y es más sensible y específica en pacientes con sepsis). Valor diagnóstico limitado en pacientes con tratamiento inmunosupresor con especial afinidad por los linfocitos T o en fases agudas de la enfermedad injerto contra huésped.   ENDOCAN:   Proteoglucano liberado por las células endoteliales para regular la función leucocitaria. Elevación en pacientes con sepsis (relación con gravedad y pronóstico). 7 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA NEOPTERINA:     Dependiente de la actividad de linfocitos y monocitos. Elevación en las infecciones víricas, especialmente VRS e Influenza. Elevación en las infecciones pulmonares por Legionella, P.jirovecci y M.tuberculosis. Elevación en pacientes con insuficiencia renal, enfermedades autoinmunes, miocarditis y neoplasias (fundamentalmente en el mieloma). LACTATO:   Indicador de hipoperfusión tisular. Indicador de sepsis grave con fallo orgánico. ÓXIDO NÍTRICO:   Acción vasodilatadora y antimicrobiana. Se ha postulado como predictor de shock séptico. FOSFOLIPASA A2:   Relacionado con el funcionamiento de los fagocitos. Indicador de bacteriemia. ADRENOMEDULINA:      Potente vasodilatador, implicado en los mecanismos del shock y en los procesos bactericidas ligados al sistema del complemento. Elevación en pacientes con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, determinadas intervenciones quirúrgicas y pacientes con cirrosis. Elevación mayor en situaciones que impliquen un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La proadrenomedulina es más estable y presenta concentraciones elevadas en pacientes con sepsis. Estudios recientes llevados a cabo por los organizadores del actual curso y actualmente en vías de publicación han mostrado resultados interesantes en relación con la diferenciación de patología vírica y bacteriana, así como capacidad pronóstica. 8 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA PROPÉPTIDO ATRIAL NATRIURÉTICO:    Liberación por la aurícula en procesos que impliquen hipoxemia y/o actividad inflamatoria. Mayor elevación en caso de insuficiencia cardíaca o renal. Valor pronóstico en neumonía y sepsis. RECEPTOR DE SUPERFICIE EXPRESADO EN LAS CÉLULAS MIELOIDES (STREM):         Relacionado con la superfamilia de las inmunoglobulinas, con presencia en neutrófilos y monocitos e implicado en la secreción de IL-8, IL-1B y TNF-a. Elevación en pacientes con bacteriemia y funguemia. No se eleva en trastornos inflamatorios no infecciosos. sTREM-1 presenta una sensibidad del 96-98% y una especificidad del 89-90%. Sus niveles parecen ser protectores frente a la mortalidad (una respuesta precoz inflamatoria a la infección conduce a una mejor respuesta clínica). Correlación con la mejoría clínica, así como con el índice SOFA. Niveles inferiores en casos mortales. Estudios contradictorios en adultos con respecto a la correlación con la gravedad de los procesos estudiados. Pico a las 2 horas del contacto. Una elevación mantenida indica un peor pronóstico. HIGH MOBILITY GROUP BOX 1 (HMGB1):    Proteína de la cromatina localizada tanto en el núcleo como en el citoplasma. Contribuye a la estructura y estabilidad del nucleosoma. Liberación por los macrófagos tras la estimulación por citoquinas. Las endotoxinas inducen una liberación tardía (8 horas, con pico a las 16-32 horas). Correlación con el índice SOFA. 9 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA PRINCIPALES VENTAJAS E INCONVENIENTES DE ALGUNOS BIOMARCADORES DE INFECCIÓN: Ventaja Barata. PCR Inconveniente Inespecífica. No correlación con gravedad. Barata. Más sensible que el recuento leucocitario. Sensible y específica. Correlación con la gravedad. VSG PCT IL-6 Muy precoz. Pacientes neutropénicos con sepsis por gramnegativos Precoz. IL-8 TNF-a sTREM1 Específica de infección. HMGB1 Correlación con gravedad. Inespecífica. Lenta. Mayor coste si se considera aisladamente. Inespecífica. Baja sensibilidad. Pérdida precoz. Escaso valor predictivo de forma aislada. Vida media muy corta. Estudios pediátricos muy escasos. Estudios humanos muy escasos. SITUACIÓN ACTUAL: En general, podemos decir que no se dispone actualmente de un biomarcador ideal y que su identificación es extremadamente difícil, dada la gran variabilidad en los mecanismos de infección (dependientes del huésped, microorganismo, lugar de infección, estado inmunitario, tiempo de evolución, etc), si bien algunos de ellos se aproximan bastante a la definición, como sería el caso de la procalcitonina. Por otra parte, la combinación de biomarcadores, que desde el punto de vista fisiopatológico es extraordinariamente interesante, supone un gran incremento de costes, lo que limita su aplicabilidad. La determinación de los puntos de corte óptimos para cada biomarcador es el objetivo de numerosos estudios publicados o en fase de realización actualmente, dependiendo éstos de la situación de cada paciente en concreto, así como del objetivo de cada punto de corte en relación al biomarcador (indicador de gravedad, diagnóstico de sepsis, etc). Los biomarcadores más estudiados son la PCR y la PCT, mostrando la última una mayor sensibilidad para la detección de infección bacteriana así como una mayor especificidad en cuanto a la diferenciación de SRIS infeccioso. Del mismo modo, ha demostrado ser útil como indicador de gravedad y como guía en la prescripción de tratamiento antibiótico, si bien estos últimos puntos requieren futuros estudios. 10 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA En adultos existen estudios aislados que limitan la capacidad diagnóstica de la PCT en solitario, remarcando la importancia de combinar la misma con variables clínicas. En Pediatría, sin embargo, la PCT ha demostrado una gran utilidad en el diagnóstico de infección bacteriana, incluido en pacientes febriles con neutropenia / inmunodeficiencias y en pacientes con procesos inflamatorios crónicos. Dado que su actividad fundamental se relaciona con la afectación sistémica, el ámbito de aplicación más adecuado es la detección de bacteriemia y situaciones relacionadas, más que la detección de procesos locales. En el momento actual, la PCT es la molécula que mejores prestaciones ofrece y con la que mayor experiencia contamos. De forma general, se considera que aquellos pacientes con PCT por debajo de 0’5 ng/dL tienen una probabilidad muy baja de bacteriemia, que se eleva progresivamente por encima de 1 ng/mL. El uso de biomarcadores de forma aislada tiene las mismas limitaciones que otras técnicas, como los índices clínicos: no existen enfermedades sino enfermos, con sus variaciones fisiológicas y patológicas, lo que impide una adecuada transferencia de datos entre estudios y de éstos a los pacientes concretos. La elección inadecuada de un punto de corte puede llevar a falsos positivos (diagnóstico de sepsis cuando en realidad ésta no existe, con tratamientos más agresivos, hospitalización y técnicas innecesarias) o falsos negativos (incluso más arriesgado, con mortalidad elevada por retraso en el diagnóstico y, por ende, en el tratamiento). El interés que suscita la búsqueda del biomarcador de infección ideal queda de manifiesto cuando buscamos en PubMED “infection AND biomarker”, con más de 26.000 artículos publicados al respecto en los últimos años. Este nivel de publicaciones dificulta la tarea de conocer todos ellos por parte del clínico, así como la de conocer los puntos de corte generales y los ideales para cada patología concreta. En los casos clínicos que se presentarán a partir de este punto se considerarán los biomarcadores de uso más extendido y los que un mayor potencial clínico presentan, intentando proporcionar a los clínicos los conocimientos más actuales sobre su manejo, lo que les permitirá perfeccionar su empleo en la práctica diaria, optimizando el diagnóstico de los procesos infecciosos más habituales. 11 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA BIBLIOGRAFÍA RELACIONADA: 1) Bone RC. Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit Care Med 1996; 24: 1125-8. 2) Kutko MC, Calarco MP, Flaherty MB, et al. Mortality rates in pediatric septic shock with and without multiple organ system failure. Pediatr Crit Care Med 2003; 4(3): 333-7. 3) Odetola FO, Gebremariam A, Freed GL. Patient and hospital correlates of clinical outcomes and resource utilization in severe pediatric sepsis. Pediatrics 2007; 119(3): 487-94. 4) Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69(3): 89-95. 5) Schelonka RL, Infante AJ. Neonatal immunology. Semin Perinatol 1998; 22(1): 2-14. 6) Allen UD. Factors influencing predisposition to sepsis in children with cancers and acquired immunodeficiencies unrelated to human immunodeficiency virus infection. Pediatr Crit Care Med 2005; 6(Suppl 3): S80-6. 7) Roongsritong C, Warraich I, Bradley C. Common causes of troponin elevations in the absence of acute myocardial infarction: incidence and clinical significance. Chest 2004; 125(5): 1877-84. 8) Enguix A, Rey C, Concha A, Medina A, Coto D, Dieguez MA. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children. Intensive Care Med 2001; 27(1): 211-5. 9) Kuster H, Weiss M, Willeitner AE, et al. Interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis 2 days before clinical manifestation. Lancet 1998; 352(9136): 1271-7. 10) Luzzani A, Polati E, Dorizzi R, Rungatscher A, Pavan R, Merlini A. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis. Crit Care Med 2003; 31(6): 1737-41. 11) Magudumana MO, Ballot DE, Cooper PA, et al. Serial interleukin 6 measurements in the early diagnosis of neonatal sepsis. J Trop Pediatr 2000; 46(5): 267-71. 12) Sanders S, Barnett A, Correa-Velez I, Coulthard M, Doust J. Systematic review of the diagnostic accuracy of C-reactive protein to detect bacterial infection in nonhospitalized infants and children with fever. J Pediatr 2008; 153(4): 570-4. 13) Barati M, Alinejad F, Bahar MA, et al. Comparison of WBC, ESR, CRP and PCT serum levels in septic and non-septic burn cases. Burns 2008; 34(6): 770-4. 14) Dornbusch HJ, Strenger V, Sovinz P, et al. Non-infectious causes of elevated procalcitonin and C-reactive protein serum levels in pediatric patients with hematologic and oncologic disorders. Support Care Cancer 2008; 16(9): 1035-40. 15) Sherwin C, Broadbent R, Young S, et al. Utility of interleukin-12 and interleukin-10 in comparison with other cytokines and acutephase reactants in the diagnosis of neonatal sepsis. Am J Perinatol 2008; 25(10): 629-36. 16) Simon L, Saint-Louis P, Amre DK, Lacroix J, Gauvin F. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of bacterial infection in critically ill children at onset of systemic inflammatory response syndrome. Pediatr Crit Care Med 2008; 9(4): 407-13. 17) Meisner M, Rauschmayer C, Schmidt J, et al. Early increase of procalcitonin after cardiovascular surgery in patients with postoperative complications. Intensive Care Med 2002; 28(8): 1094-102. 18) Sakha K, Husseini MB, Seyyedsadri N. The role of the procalcitonin in diagnosis of neonatal sepsis and correlation between procalcitonin and C-reactive protein in these patients. Pak J Biol Sci 2008; 11(14): 1785-90. 19) Hengst JM. The role of C-reactive protein in the evaluation and management of infants with suspected sepsis. Adv Neonatal Care 2003; 3(1): 3-13. 12 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA 20) Parida SN, Verma IC, Singh MB, Thomas S. Evaluation of micro erythrocyte sedimentation rate in the diagnosis of neonatal sepsis. Indian J Pediatr 1980; 47(388): 381-4. 21) Meisner M, Adina H, Schmidt J. Correlation of procalcitonin and C-reactive protein to inflammation, complications, and outcome during the intensive care unit course of multiple-trauma patients. Crit Care 2006; 10(1): R1. 22) Dubos F, Korczowski B, Aygun DA, et al. Serum procalcitonin level and other biological markers to distinguish between bacterial and aseptic meningitis in children: a European multicenter case cohort study. Arch Pediatr Adolesc Med 2008; 162(12): 1157-63. 23) Tseng JS, Chan MC, Hsu JY, Kuo BI, Wu CL. Procalcitonin is a valuable prognostic marker in ARDS caused by community acquired pneumonia. Respirology 2008; 13(4): 505-9. 24) Fioretto JR, Martin JG, Kurokawa CS, et al. Interleukin-6 and procalcitonin in children with sepsis and septic shock. Cytokine 2008; 43(2): 160-4. 25) Andreola B, Bressan S, Callegaro S, Liverani A, Plebani M, Da Dalt L. Procalcitonin and C-reactive protein as diagnostic markers of severe bacterial infections in febrile infants and children in the emergency department. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(8): 672-7. 26) Ucar B, Yildiz B, Aksit MA, et al. Serum amyloid A, procalcitonin, tumor necrosis factoralpha, and interleukin-1beta levels in neonatal late-onset sepsis. Mediators Inflamm 2008; 2008: 737141. 27) Hammer S, Meisner F, Dirschedl P, et al. Procalcitonin for differential diagnosis of graft rejection and infection in patients with heart and/or lung grafts. Intensive Care Med 2000; 26 (Suppl 2): S182-6. 28) Diepold M, Noellke P, Duffner U, Kontny U, Berner R. Performance of Interleukin-6 and Interleukin-8 serum levels in pediatric oncology patients with neutropenia and fever for the assessment of low-risk. BMC Infect Dis 2008; 8: 28. 29) Blackwell TS, Christman JW. Sepsis and cytokines: current status. Br J Anaesth 1996; 77(1): 110-7. 30) Lehrnbecher T, Venzon D, de Haas M, Chanock SJ, Kuhl J. Assessment of measuring circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, C-reactive protein, soluble Fc gamma receptor type III, and mannose-binding protein in febrile children with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis 1999; 29(2): 414-9. 31) Vermont CL, Hazelzet JA, de Kleijn ED, van den Dobbelsteen GP, de Groot R. CC and CXC chemokine levels in children with meningococcal sepsis accurately predict mortality and disease severity. Crit Care 2006; 10(1): R33. 32) Carrol ED, Thomson AP, Jones AP, Jeffers G, Hart CA. A predominantly antiinflammatory cytokine profile is associated with disease severity in meningococcal sepsis. Intensive Care Med 2005; 31(10): 1415-9. 33) Franz AR, Bauer K, Schalk A, et al. Measurement of interleukin 8 in combination with C-reactive protein reduced unnecessary antibiotic therapy in newborn infants: a multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics 2004; 114(1): 1-8. 34) Zidi I, Mestiri S, Bartegi A, Amor NB. TNF-alpha and its inhibitors in cancer. Med Oncol 2010; 27(2): 185-98. 35) Njau F, Wittkop U, Rohde M, Haller H, Klos A, Wagner AD. In vitro neutralization of tumor necrosis factor-alpha during Chlamydia pneumoniae infection impairs dendritic cells maturation/function and increases chlamydial progeny. FEMS Immunol Med Microbiol 2009; 55(2): 215-25. 36) Silveira RC, Procianoy RS. Evaluation of interleukin-6, tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1beta for early diagnosis of neonatal sepsis. Acta Paediatr 1999; 88(6): 64750. 13 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA 37) Dollner H, Vatten L, Austgulen R. Early diagnostic markers for neonatal sepsis: comparing C-reactive protein, interleukin-6, soluble tumour necrosis factor receptors and soluble adhesion molecules. J Clin Epidemiol 2001; 54(12): 1251-7. 38) Doellner H, Arntzen KJ, Haereid PE, Aag S, Brubakk AM, Austgulen R. Increased serum concentrations of soluble tumor necrosis factor receptors p55 and p75 in early onset neonatal sepsis. Early Hum Dev 1998; 52(3): 251-61. 39) Santana RC, Garcia-Munoz F, Reyes D, Gonzalez G, Dominguez C, Domenech E. Role of cytokines (interleukin-1beta, 6, 8, tumour necrosis factor-alpha, and soluble receptor of interleukin-2) and C reactive protein in the diagnosis of neonatal sepsis. Acta Paediatr 2003; 92(2): 221-7. 40) Ventetuolo CE, Levy MM. Biomarkers: diagnosis and risk assessment in sepsis. Clin Chest Med 2008; 29(4): 591-603, vii. 41) Routsi C, Giamarellos-Bourboulis EJ, Antonopoulou A, et al. Does soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 play any role in the pathogenesis of septic shock? Clin Exp Immunol 2005; 142(1): 62-7. 42) Gibot S, Cravoisy A, Kolopp-Sarda MN, et al. Time-course of sTREM (soluble triggering receptor expressed on myeloid cells)-1, procalcitonin, and C-reactive protein plasma concentrations during sepsis. Crit Care Med 2005; 33(4): 792-6. 43) Dimopoulou I, Orfanos SE, Pelekanou A, et al. Serum of patients with septic shock stimulates the expression of Trem-1 on U937 monocytes. Inflamm Res 2009; 58(3): 127-32. 44) Gibot S, Buonsanti C, Massin F, et al. Modulation of the triggering receptor expressed on the myeloid cell type 1 pathway in murine septic shock. Infect Immun 2006; 74(5): 2823-30. 45) Bopp C, Hofer S, Bouchon A, Zimmermann JB, Martin E, Weigand MA. Soluble TREM-1 is not suitable for distinguishing between systemic inflammatory response syndrome and sepsis survivors and nonsurvivors in the early stage of acute inflammation. Eur J Anaesthesiol 2009; 26(6): 504-7. 46) Sama AE, D'Amore J, Ward MF, Chen G, Wang H. Bench to bedside: HMGB1-a novel proinflammatory cytokine and potential therapeutic target for septic patients in the emergency department. Acad Emerg Med 2004; 11(8): 867-73. 47) Dinarello CA, Gelfand JA, Wolff SM. Anticytokine strategies in the treatment of the systemic inflammatory response syndrome. JAMA 1993; 269(14): 1829-35. 48) Wang H, Bloom O, Zhang M, et al. HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 1999; 285(5425): 248-51. 49) Wang H, Yang H, Czura CJ, Sama AE, Tracey KJ. HMGB1 as a late mediator of lethal systemic inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(10 Pt 1): 1768-73. 50) Ulloa L, Ochani M, Yang H, et al. Ethyl pyruvate prevents lethality in mice with established lethal sepsis and systemic inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99(19): 12351-6. 51) Yang H, Ochani M, Li J, et al. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101(1): 296-301. 52) Abraham E, Arcaroli J, Carmody A, Wang H, Tracey KJ. HMG-1 as a mediator of acute lung inflammation. J Immunol 2000; 165(6): 2950-4. 53) Hatada T, Wada H, Nobori T, et al. Plasma concentrations and importance of High Mobility Group Box protein in the prognosis of organ failure in patients with disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2005; 94(5): 975-9. 54) Sakamoto Y, Mashiko K, Matsumoto H, et al. Effect of direct hemoperfusion with a polymyxin B immobilized fiber column on high mobility group box-1 (HMGB-1) in severe septic shock: report of a case. ASAIO J 2006; 52(6): e37-9. 14 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA 55) Sakamoto Y, Mashiko K, Obata T, et al. Clinical responses and improvement of some laboratory parameters following polymyxin B-immobilized fiber treatment in septic shock. ASAIO J 2007; 53(5): 646-50. 56) Wong HR, Cvijanovich N, Wheeler DS, et al. Interleukin-8 as a stratification tool for interventional trials involving pediatric septic shock. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178(3): 276-82. 57) Isaacman DJ, Burke BL. Utility of the serum C-reactive protein for detection of occult bacterial infection in children. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156(9): 905-9. 58) Pulliam PN, Attia MW, Cronan KM. C-reactive protein in febrile children 1 to 36 months of age with clinically undetectable serious bacterial infection. Pediatrics 2001; 108(6): 1275-9. 59) Lacour AG, Gervaix A, Zamora SA, et al. Procalcitonin, IL-6, IL- 8, IL-1 receptor antagonist and C-reactive protein as identificators of serious bacterial infections in children with fever without localising signs. Eur J Pediatr 2001; 160(2): 95-100. 60) Galetto-Lacour A, Zamora SA, Gervaix A. Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 2003; 112(5): 1054-60. 61) Berger RM, Berger MY, van Steensel-Moll HA, Dzoljic-Danilovic G, Derksen-Lubsen G. A predictive model to estimate the risk of serious bacterial infections in febrile infants. Eur J Pediatr 1996; 155(6): 468-73. 15 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA CASO CLÍNICO COMENTADO MOTIVO DE CONSULTA: Paciente de 13 meses que acude a Urgencias por convulsión febril simple de 10 segundos de duración aproximadamente. Fiebre de 8 h de evolución, con temperatura máxima 39'8ºC axilar. Asintomático en días previos, salvo mucosidad nasal escasa habitual desde inicio de guardería hace 3 meses. EVALUACIÓN INICIAL: Buen estado general. No dificultad respiratoria. Hemodinámica normal. Tª: 38'2ºC axilar. Peso: 8 Kg. ANTECEDENTES: 2 episodios de otitis media en los últimos 3 meses, por los que ha recibido antibioterapia con amoxicilina (último episodio finalizó antibioterapia hace 10 días). Vacunación según calendario (incluido neumococo, con última dosis hace 1 mes). EXAMEN CLÍNICO: ORL: hiperemia peritimpánica bilateral con contenido seroso. Orofaringe: mucosidad clara en cavum. Discreta hiperemia en pilares anteriores. ACP: ruidos aislados de transmisión de vía aérea superior. No hipoventilación. No crepitantes. Abdomen blando y depresible, sin masas ni megalias, sin hernias, no doloroso a la palpación. Neurológico normal. No otros hallazgos reseñables en la exploración. ¿ESTARÍA INDICADO REALIZAR PRUEBAS COMPLEMENTARIAS? ¿CUÁLES? 16 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Existen diversos algoritmos de evaluación del lactante febril, la mayoría de los cuales tienen en consideración bloques de edad, siendo el punto de corte más importante en esta valoración los 3 meses. En el caso que nos ocupa el paciente tiene 13 meses, por lo que se situaría en el bloque 3-36 meses. En este grupo particular de edad el primer paso es determinar si existe focalidad (ausente en nuestro paciente). En segundo lugar, valoraríamos el aspecto del paciente (buen estado general en nuestro caso). Finalmente, tendríamos en cuenta la temperatura máxima presentada por el paciente (39’8ºC en nuestro caso). Edad > 3 meses Focalidad No focalidad Actuar según diagnóstico y gravedad No aspecto tóxico Temperatura < 39’5ºC Control ambulatorio Aspecto tóxico Temperatura > 39’5ºC Hemograma, cultivos, orina y punción lumbar Sedimento de orina Hemograma Leucocitos < 15.000 PCT < 0’7 / PCR < 30 Neutrófilos < 10.000 Leucocitos > 15.000 PCT > 0’7 / PCR > 30 Neutrófilos > 10.000 Control ambulatorio Ingreso. Cultivos. Tratamiento. En función de esto, correspondería realizar según los protocolos más comunes (la tabla previa es un ejemplo de éstos) un sedimento de orina y un hemograma. Según lo comentado previamente, al presentar nuestro paciente fiebre de 8 horas de evolución, lo ideal sería realizar únicamente una valoración de hemograma y procalcitonina, ya que la PCR no ha tenido tiempo suficiente para incrementarse y podría conducirnos a un resultado falso negativo. A este respecto, ya en el año 1999 Hatherrill et al (Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte count) compararon la PCR, PCT y el 17 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA recuento leucocitario en la valoración de lactantes con fiebre sin foco, encontrando un área bajo la curva global de 0'96 para PCT (0'97 en el grupo de edad 3-36 meses). Recientemente, en el BMJ (Van den Bruel A, Thompson MJ, Haj-Hassan T, Stevens R, Moll H, Lakhanpaul M, Mant D. Diagnostic value of laboratory tests in identifying serious infections in febrile children: systematic review. BMJ. 2011 Jun 8;342) se publicó un metaanálisis en el cual se encontraba un valor diagnóstico superior en el caso de PCR y PCT. Así, la PCR mostró una razón de probabilidad positiva de 3’15 (IC95%: 2’67-3’71) y una razón de probabilidad negativa de 0’33 (0’22-0’49). Por otro lado, el recuento leucocitario mostró una razón de probabilidad positiva de 0’87-2’43 y una razón de probabilidad negativa de 0’61-1’14, por lo que es un marcador inflamatorio poco valorable y con ningún valor a la hora de descartar infección bacteriana grave. La combinación de PCR, PCT y el sedimento de orina mostraron una razón de probabilidad positiva de 4’92 (3’26-7’43) y negativa de 0’07 (0’02-0’27), mostrándose como la regla de decisión con un mejor resultado desde el punto de vista clínico. Los autores indicaron el punto de corte de 2 ng/mL para PCT y de 80 mg/L para PCR para el diagnóstico de infección bacteriana grave, y los puntos de corte de 0’5 ng/mL para PCT y 20 mg/L para PCR para descartar la misma. En el presente caso clínico la realización de PCR, si se dispone de PCT, podría evitarse dado el tiempo de evolución del cuadro. El hemograma, del mismo modo, no sería necesario en base al metaanálisis comentado (no obstante, hasta la realización de estudios adecuados prospectivos que comparen los resultados con y sin valoración de la cifra leucocitaria y los neutrófilos) sería adecuada su incorporación. 18 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA EXPLORACIONES COMP LEMENTARIAS: - Recuento y fórmula: 12000 leucocitos, 58% neutrófilos. Serie roja y plaquetar normales. - Bioquímica normal. Iones normales. - PCR: 7 mg/L. - PCT: 6 ng/mL. - Sedimento de orina normal. ¿CÓMO INTERPRETARÍAMOS ESTOS RESULTADOS? ¿CUÁL SERÍA LA ACTUACIÓN POSTERIOR? En el gráfico mostrado a continuación se muestra de forma comparativa el comportamiento de PCR y PCT en función del tipo de infección analizado, a saber: infección viral (1ª columna), infección del tracto urinario inferior (2ª columna), pielonefritis aguda (3ª columna), neumonía (4ª columna), foco ORL (5ª columna) y sepsis-meningitis (6ª columna). En la misma ilustración se indican los puntos de corte tradicionales para PCR (30 mg/L) y PCT (0'5 ng/mL). Con respecto a los puntos de corte óptimos para PCT, se han realizado numerosos estudios en los cuales se indican diferentes puntos de corte en función de las patologías analizadas (de ahí 19 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA la extraordinaria importancia de la clínica presentada por el paciente). No obstante, en el caso de sepsis-meningitis y fiebre sin foco el más empleado es 0'5 ng/mL. En relación a esta cifra, cabe decir que estudios llevados a cabo en los últimos 3 años han conducido a un incremento, postulándose 0'7 ng/mL como un punto de corte más ajustado a la realidad, dado que determinadas infecciones virales (ver gráfico a continuación, en el que se comparan las cifras de PCT en diversas infecciones virales en las que el germen se identificó mediante PCR) pueden elevar la PCT alrededor de dicha cifra y el incremento en el punto de corte no supone una pérdida de sensibilidad. En el gráfico anterior cabría añadir el virus gripal, que en ocasiones ha mostrado elevar la PCT a cifras discretamente superiores a 1 ng/mL, siempre en relación con un proceso inflamatorio importante asociado. No obstante, el punto de corte de 0’7 ng/mL seguiría siendo el más adecuado en base a los datos actuales disponibles, dada la posibilidad de falsos negativos con puntos de corte superiores, con el consiguiente riesgo para el paciente que se derivaría de su uso (de ahí su consideración en el algoritmo de fiebre en mayores de 3 meses indicado previamente en este caso clínico). Por tanto, en base a lo expuesto, en nuestro caso tan solo la PCT indicaría la posibilidad de infección bacteriana grave y en base a ella decidimos ingresar al paciente y realizar las pruebas complementarias oportunas (hemocultivo y RX de tórax), así como comenzar antibioterapia intravenosa. EVOLUCIÓN CLÍNICA: El paciente mejoró clínicamente, con resolución de la fiebre en las primeras 18 horas de ingreso. En el hemocultivo se aisló S.pneumoniae y en la RX de tórax se identificó una neumonía redonda retrocardíaca. 20 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANE JO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA A modo de conclusión, las posibilidades fundamentales que nos brinda el manejo a nivel de Urgencias Pediátricas de los biomarcadores disponibles es la siguiente: - Menores de 3 meses con fiebre sin foco: absolutamente recomendable la realización de PCT, especialmente si fiebre de menos de 12 h de evolución. - Menores de 24 meses con fiebre sin foco: recomendable la realización de PCT, especialmente si fiebre de menos de 12 h de evolución (situación en la que podría obviarse la realización de PCR). Si la fiebre es mayor de 12 horas asociar PCR. - Fiebre de menos de 6 h de evolución: realizar PCT y control a las 6 h para comprobar evolución. La PCR no tiene valor en este intervalo tan breve de evolución. - Si PCT inicial elevada: es altamente recomendable realizar un control a las 24 h para comprobar la respuesta al tratamiento antibiótico iniciado (se evidenciará en una disminución de PCT, que generalmente superará un 30% de descenso con respecto a la cifra precedente, de acuerdo con la cinética habitual). - La PCT tiene aún más valor en caso de negatividad de la misma (elevado valor predictivo negativo), descartando infección bacteriana potencialmente grave con una seguridad más elevada que cualquier otro biomarcador, índice clínico o combinación. WWW.UPIQWEB.ES 21 BIOMARCADORES EN URGENCIAS PEDIÁTRICAS

Add a comment

Related presentations

Related pages

Postgrado en las Urgencias Pediátricas

Postgrado en las Urgencias Pediátricas Una vez finalizado el curso, el alumno recibirá por parte de INESEM vía correo postal, la Titulación
Read more

Postgrado en las Urgencias Pediátricas on Vimeo

Postgrado en las Urgencias Pediátricas Aprende de forma fácil y sencilla realizando el CURSO A DISTANCIA de Postgrado en las Urgencias Pediátricas,…
Read more

Actualícese en urgencias y emergencias pediátricas

Actualícese en urgencias y emergencias pediátricas. Siga su propio ritmo: 15 módulos independientes. Acceso. Usuario Contraseña ¿Ha olvidado su ...
Read more

Postgrado en las Urgencias Pediátricas

Postgrado en las Urgencias Pediátricas Descripción Las urgencias en Pediatría, están viviendo en los últimos años una continua transformación, motivada
Read more

postgrado en las urgencias pediatricas - Cursos online ...

Las urgencias en Pediatría, ... Matricúlate en Postgrado Urgencias Pediatricas y accede gratis al Club de Alumnos de Euroinnova de .
Read more

Postgrado en las Urgencias Pediátricas Distancia ...

Las urgencias en Pediatría, están viviendo en los últimos años una continua transformación, motivada por la constante especialización de los ...
Read more

Postgrado en las Urgencias Pediátricas Distancia ...

Solicita información sobre el Postgrado en las Urgencias Pediátricas Distancia de Salud impartido por INESEM Formacion Continua
Read more

Postgrado en las Urgencias Pediátricas Distancia

Infórmate sobre el Postgrado en las Urgencias Pediátricas Distancia de Salud impartido por Euroinnova
Read more