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Biomarcadores en ucip

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Published on February 28, 2014

Author: UPIQweb

Source: slideshare.net

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1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA BIOMARCADORES EN CUIDADOS INTENSIVOS PEDIÁTRICOS BIOMARCADORES DE INFECCIÓN EN UCIP: El paciente crítico presenta unas características peculiares con respecto a otros pacientes; las enfermedades se encuentran habitualmente en su fase más grave y amenazan la vida del paciente, esto hace que se tengan que tomar decisiones rápidas sin poder esperar los resultados de pruebas complementarias que en otros casos pueden guiar la toma de decisiones. Así mismo los métodos de monitorización invasiva y las terapias utilizadas comportan unos riesgos y unas complicaciones que añaden complejidad a la toma de decisiones ante el empeoramiento de un paciente. A saber, neumonía asociada a ventilación mecánica, sepsis asociada a catéter, reacciones adversas medicamentosas, etc. La clínica, la exploración repetida y los datos de monitorización (constantes vitales, diuresis, presión intracraneal, equilibrio ácido-base, CO2 exhalado, etc…) son la principal guía en la toma de decisiones de estos pacientes. En nuestro caso, del niño gravemente enfermo. A la clínica se le añaden pruebas complementarias (radiológicas, analíticas, microbiológicas, neurofisiológicas,…) que nos van a ser de utilidad en la práctica diaria. Las infecciones, ya sea porque originan la enfermedad o por complicaciones infecciosas acaecidas durante su estancia en UCIP, son uno de los problemas con los que más frecuentemente tenemos que lidiar en estos niños. Los datos microbiológicos y analíticos nos son de gran ayuda en la toma de decisiones. Sobre todo los reactantes de fase aguda ya que nos orientan a la hora de iniciar un tratamiento antibiótico, esperar o incluso retirarlo. Cuando un niño presenta una infección que pueda poner en peligro su vida lo que esperamos de un reactante de fase aguda es: que sea precoz , específico (identificación de infección bacteriana), 1 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA que su descenso tras iniciar la terapia de manera correcta sea precoz y a ser posible que su grado de alteración sea correlativo a la gravedad del cuadro. Muchos son los reactantes de fase aguda que se alteran ante una agresión externa desde la serie blanca (neutrófilos sobretodo), plaquetas, fibrinógeno, interleucinas (IL) 6 y 8, Factor de Necrosis Tumoral, Velocidad de Sedimentación Globular y muchos otros que por su inespecificidad no nos son de tanta utilidad. En los últimos años los más utilizados, a la hora de discernir si el estado clínico del paciente se debe a una infección grave (sepsis, shock séptico, neumonía, pielonefritis, endocarditis,etc) son los propios leucocitos (neutrófilos), la Proteína C Reactiva (PCR) y la Procalcitonina (PCT). Son estas dos últimas las que se han mostrado más eficaces a la hora de detectar una infección bacteriana en el niño crítico, aunque la IL6 y la PCT permiten un diagnóstico más precoz específico 1. Tanto la PCR como la PCT son rápidas de realizar y se elevan cuando el paciente está infectado manteniéndose muy bajas si no lo está, actualmente son los RFA más utilizados en las UCIPs de nuestro país. Cuando se produce una infección bacteriana es la PCT más rápida que la PCR como hemos visto en los casos clínicos previos; de ahí su relevancia en el paciente crítico donde la rapidez en la instauración de un tratamiento antibiótico es primordial. La PCT se muestra en múltiples publicaciones como un RFA muy útil en la detección de sepsis en el paciente crítico con capacidad de hacerlo de manera más temprana y específica que la PCR publicado por Rey et al en 2007 4 2,3 . En el trabajo se realizó un estudio prospectivo observacional de niños ingresados en cuidados intensivos. Se analizó valor clínico de la PCR, PCT y leucocitos en el diagnóstico de sepsis en pediatría y a su vez la capacidad de estos marcadores de clasificar a los pacientes según su gravedad en 6 categorías: negativo, SIRS, infección localizada, sepsis, sepsis grave y shock séptico (según criterios de la Society of Critical Care Medicine) . 2 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Observaron como la cifra de leucocitos no era capaz de diferenciar entre las seis categorías. La PCR y la PCT si aumentaban con forme aumentaba la gravedad del cuadro. Excepto porque en la PCR los valores en la Sepsis eran más bajos que en la infección localizada. Por otro lado, se analizó mediante una curva ROC la capacidad diagnóstica en la sepsis de la PCR, PCT y los leucocitos, presentándose la PCT como un RFA más sensible y específico que la PCR en el diagnóstico de sepsis. De acuerdo con lo publicado en trabajos en adultos previamente por Luzziani et al 5 en el 6 paciente crítico adulto, por Geppert et al en adultos con shock cardiogénico y por Arkader et al 7 en el paciente pediátrico crítico. Otros estudios fueron publicados por Suprin et al 8 en el 2000 y Ugarte et al 9 en 1999 donde los resultados no eran coincidentes con los anteriores con respecto a la procalcitonina y su capacidad diagnóstica de sepsis en UCIP. La obtención seriada de PCT acompañado siempre de una buena valoración clínica se postula hoy en día como la herramienta más rápida a la hora de diagnosticar o descartar una complicación infecciosa bacteriana en el niño crítico. Cierto es que hasta que haya más experiencia sobre el comportamiento de la PCT en determinadas circunstancias especiales, como en los niños críticos o los neonatos sea prudente combinarlo con la PCR dado que aunque se presenta como menos útil para diferenciar entre SIRS y Sepsis bacteriana, estamos más familiarizados con su comportamiento en las diferentes circunstancias. El futuro no obstante parece presentar un mayor papel de la PCT frente a la PCR en el diagnóstico de complicaciones en UCIP, siempre combinado con una cuidadosa valoración clínica y del resto de exploraciones complementarias. En la Figura 1 observamos un resumen de la evidencia disponible sobre el comportamiento de la PCT en determinadas infecciones; como podemos observar algunas de ellas muy relacionadas con el día a día en UCIP, presentan una evidencia considerable según lo publicado hasta ahora como ya hemos comentado. 3 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Evidencia disponible concerniente a la Procalcitonina en diferentes infecciones derivadas de estudios observacionales y de intervención aleatorizados y controlados. Mientras que para algunas infecciones, estudios de intervención han investigado los beneficios y perjuicios del uso del PCT para la toma de decisiones en el uso de los antibióticos (lado derecho), de otras infecciones solamente se dispone de estudios de diagnóstico (observacionales, lado izquierdo) con resultados mixtos. Abreviaturas: PCT, procalcitonin. + moderada evidencia en favor de PCT; ++ Buena evidencia en favor de PCT; +++ fuerte evidencia en favor de PCT; ? evidencia a favor o en contra del uso de PCT todavía no definida. Schuetz et al. BMC Medicine 2011 9:107 10 4 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA CORRELACIÓN DE LOS R EACTANTES DE FASE AGUDA (RFA) CON LA GRAVEDAD Y EL PRONÓSTICO Además del valor diagnóstico de estas herramientas muchos son los trabajos que hablan del valor pronóstico de determinados reactantes de fase aguda y sobretodo está adquiriendo importancia en este punto la PCT. El valor seriado de la PCT podría ayudar a identificar a los pacientes sépticos con peor pronóstico lo que según algunos autores permitiría optimizar el tratamiento y quizá mejorar los resultados en estos pacientes 4,11 . En el trabajo publicado por Suberviola et al 2011 en 88 pacientes adultos con shock séptico la PCT mostró mayor fiabilidad pronóstica que la PCR y los leucocitos 11 . Este trabajo obtiene resultados similares a otros trabajos publicados previamente donde se relaciona niveles altos de PCT al diagnóstico de sepsis con peor evolución y mayor riesgo de muerte 12 . Un metanálisis publicado en 2006 reunió un total de 25 publicaciones con un global de 2966 pacientes sépticos tras cirugía o traumatismo. Concluyeron que la PCT tiene mayor poder predictivo en la sepsis que la PCR 13. Otros trabajos han comparado esta capacidad de la PCT con otros reactantes de fase aguda (PCR, IL6 y proteína ligadora de lipolisacárido) en la sepsis y shock séptico presentándose la PCT como el mejor marcador de mala evolución 2,14,15 . También se ha publicado un buen valor predictivo de la PCT en neumonía asociada a ventilación mecánica 16. Este es un campo todavía por explorar; queda concretar la aplicación en la práctica clínica de esta capacidad pronóstica de los biomarcadores, hay autores que abogan por la inclusión de éstos en escalas de riesgo con los demás parámetros clínico-analíticos y por el contrario hay trabajos que no encuentran una correlación tan fiel sobretodo en el pronostico del paciente séptico a corto plazo 17. A este respecto en el paciente pediátrico se han publicado trabajos donde se ha observado cierto valor pronóstico de los biomarcadores, sobretodo en el caso de la PCT en niños afectos de shock séptico o aquellos sometidos a cirugía cardíaca 4,15,18,19. 5 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA LIMITACIONES DE LOS RFA A pesar de las bondades de los RFA como herramienta de apoyo diagnóstico, en determinadas circunstancias es preciso conocer sus limitaciones casi tanto como sus aplicaciones. En la UCIP la limitación más importante es que los RFA se van a alterar ante cualquier agresión sufrida por el paciente llegando a valores altos si ésta es de gravedad o de cierta entidad. Por ejemplo, en cirugías agresivas, politraumatismos, grandes quemados, fracaso multiorgánico o en el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) cualquiera que sea su origen, o tras 20 parada cardíaca . En todas estas circunstancias los RFA se elevarán por encima de los valores normales, habitualmente más cuanto mayor sea la agresión sufrida. En estos casos (habituales en las UCIs) no nos sirven los puntos de corte normales de un reactante de fase aguda para detectar una infección. Nos será de utilidad que los valores de los RFA se normalicen con rapidez y, sobretodo, que su comportamiento sea predecible, para poder detectar un cambio en la tendencia que nos permita sospechar una complicación infecciosa intercurrente 11,15 . Se ha publicado que un aclaramiento rápido de la PCT en las primeras 72 horas de ingreso en la UCI se relaciona con una mayor supervivencia en pacientes con sepsis. No se comportaron así la PCR y la cifra de leucocitos 3,11 presentando un comportamiento menos predecible. En este trabajo se demostró como en situación de insuficiencia renal los pacientes presentan mayores cifras de PCT; sin embargo no había diferencias significativas en el aclaramiento de la misma con respecto a los pacientes que no la presentaban. 6 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA LOS RFA Y LA EVALUAC IÓN DEL TRATAMIENTO. Este comportamiento presentado por los RFA comentado en el apartado anterior es utilizado de manera habitual en las UCIs, como en otras salas de hospitalización, como monitorización de la respuesta al tratamiento prescrito a un paciente. Si tras una agresión externa se produce un aumento de los RFA su obtención seriada nos permitirá observar como van disminuyendo conforme mejora la situación clínica del paciente, si en su evolución se complica con una infección o esperamos del RFA que nos avise con rapidez mediante un repunte de su valor o un estancamiento en su descenso. Esto nos ayudará a tomar decisiones de manera precoz (instaurando un antibiótico o cambiándolo, por ejemplo) que evitarán un deterioro mayor en el paciente. A este respecto, tanto la PCR como la PCT nos son de utilidad, aunque parece ser que la segunda desciende más rápidamente y de una manera más previsible. Meisner et al 21 publicó un estudio en 208 adultos en el que se observó que aquellos que mantenían niveles de PCT por en cima de 2ng/ml durante las primeras 48h tras la cirugía presentaban mayor incidencia de complicaciones que los que presentaban valores inferiores (95% versus 59%). En el paciente pediátrico existen algunos estudios a este respecto; en cirugía de escoliosis publicado por Sariego et al 3 donde se incluyeron 29 niños y donde se observó que la PCT, tras un pico a las 24 horas, se mantenía en niveles por debajo de los puntos de corte en ausencia de infección bacteriana, obervando un comportamiento dispar de la PCR en este tipo de pacientes con Pico de PCR a las 48 horas y manteniendo niveles por encima de los niveles que se habían fijado para infección localizada (57mg/L), por esto concluyen que en su opinión la PCT es mejor marcador de infecciones quirúrgicas de escoliosis por su precocidad y cinética que la PCR. Crespo-Marcos et al 19 publicaron en 2010 un estudio prospectivo observacional llevado a cabo en UCIP en niños intervenidos de Cirugía Cardíaca. Su objetivo era estudiar el comportamiento de la PCR y la PCT en el Sd. de Respuesta Inflamatoria Sistémica que se produce tras una cirugía 7 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA de este tipo. Se siguieron 59 niños y se realizaron determinaciones de PCR y PCT al ingreso y diariamente hasta el tercer día de ingreso. Efectivamente ambas aumentaron tras la cirugía pero la PCT disminuyó a las 24h y la PCR se mantuvo alta durante 48h coincidiendo con el estudio comentado previamente y con otros publicados sobretodo en adultos. Observaron que la PCR no presentó diferencias entre los niños que presentaron complicaciones y los que no las presentaron. Por el contrario la PCT sí presentó niveles más altos en aquellos que presentaron complicaciones, aunque no discriminó entre las complicaciones infecciosas y hemodinámicas. Otros trabajos publicados en paciente adulto no aclaran este punto manteniéndose la controversia sobre la incapacidad de la PCT de diferenciar entre complicación infecciosa y hemodinámica. Hay que nombrar un trabajo, el de Celebi et al en el que se analizó también niños intervenidos de Cirugía cardíaca (n:33), ellos sí que observaron una diferencia significativa entre los niños que presentaban complicaciones hemodinámicas e infecciones; presentando estos últimos niveles más altos de PCT 15. Son necesarios estudios de mayor tamaño muestral para definir mejor en que complicaciones postquirúrgicas es más útil el uso de biomarcadores y en este caso concreto de la PCT. INCLUSIÓN DE LA PCT EN LAS GUÍAS DE TRATAMIENTO ANTIBIÓTI CO. Las propiedades cinéticas de la PCT comentadas previamente, es lo que han utilizado varios grupos de investigadores como medida para la desescalada antibiótica o la interrupción del tratamiento antibiótico en determinados pacientes. Con la idea de poder disminuir los días de tratamiento antibiótico y con ello las resistencias bacterianas, uno de los problemas más acuciantes actualmente en las UCIs, sobretodo en los adultos. Varios estudios de intervención han usado la monitorización de niveles de PCT como guía en la toma de decisiones en cuanto a la administración de antibioterapia, el primero fue publicado en 2004 por Christ-Crain et al (ensayo de intervención a doble ciego y aleatorizado) y observaron una reducción en el 8 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA tratamiento antibiótico de un 83% a un 44% en el grupo guiado por PCT. Los resultados clínicos fueron similares en ambos grupos 22 . Otros estudios mostraron resultados similares en infecciones del trato respiratorio inferior (neumonías e infecciones en enfermedad obstructiva pulmonar crónica) 23,24,25,26,27,28. A modo de ejemplo se muestra un algoritmo de administración 28 de antibiótico guiado por PCT en la figura 2 (extraído del trabajo de Shuetz et al ). Schuetz P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010, 29:269-277 28. En el ámbito de UCI también se han publicado trabajos con resultados similares, sobretodo en pacientes con sepsis, neumonía y neumonía asociada a ventilación mecánica; en éstos se utiliza la PCT como guía para la interrupción de los antibióticos, observándose un descenso en el uso de los mismos sin una merma en el resultado clínico de los pacientes y en algunos con una disminución en la estancia en la UCIP 29,30,32,33,34. De entre ellos destaca el trabajo multicéntrico llevado a cabo por Bouadma et al 31 en varias UCIs de adultos de varios hospitales franceses en 9 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA el que se utiliza un protocolo basado en la respuesta de la PCT al tratamiento antibiótico para decidir interrumpir el mismo o no. Lo comparan con otro grupo que tras iniciar el tratamiento antibiótico, cumple con el protocolo vigente en su unidad en ese momento. Han demostrado la capacidad de la PCT de disminuir sus niveles tras la instauración de le antibioterapia correcta permite disminuir los días de tratamiento antibiótico . Si se generaliza esta práctica y se puede utilizar en más tipos de pacientes, sería de esperar una disminución en las resistencias bacterianas dado que se disminuye de manera significativa el uso de antibioterapia. A modo de ejemplo se muestra un algoritmo de administración de antibiótico guiado por PCT en la UCI figura 3. Figura previa: Algoritmo PCT-guiado en pacientes con sepsis en la UCI. En los pacientes en estado crítico en la UCI, los puntos de corte son más altos y el tratamiento empírico inicial de antibióticos debe instaurarse en todos los pacientes con sospecha de sepsis. Los puntos de corte de la PCT son útiles en los días siguientes después del ingreso para acortar los ciclos de tratamiento antibiótico en pacientes con mejoría clínica. Schuetz et al. BMC Medicine 2011 9:107 10 10 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Un trabajo publicado por Wilke et al asegura que con la utilización de algoritmos similares se puede reducir costes en UCI, afirmando que la PCT es altamente coste-efectiva 35 . NEONATOLOGÍA Un campo en el que todavía hace falta mayor evidencia científica, es el de la detección de sepsis en los neonatos, sobretodo en el periodo postnatal inmediato en el que el simple estrés del parto puede aumentar los niveles de reactantes de fase aguda. Un estudio multicéntrico 36 realizado en 13 hospitales de tercer nivel en España comparó las cifras de PCT obtenidas entre los niños neonatos con infección sospechada nosocomial y aquellos en los que se confirmó posteriormente. Se observó que efectivamente las cifras de PCT en los pacientes con infección confirmada eran moderadamente superiores que en los de infección sospechada no confirmada. Aunque se concluyó que los resultados solo permitían afirmar que la PCT es una herramienta útil en la detección de sepsis neonatal dentro de una evaluación conjunta con otras pruebas diagnósticas y con la clínica. En general se puede decir que la PCT se incorpora a las herramientas ya disponibles como son la PCR y los leucocitos en la detección precoz de sepsis en Neonatología. Otros son los RFA que se han propuesto para la detección de sepsis neonatal precoz en neonatología aunque su aplicación clínica en la actualidad no es generalizada y algunos permanecen en investigación; sobretodo destacan la IL6 y Factor de Necrosis Tumoral (TNF-). Un estudio llevado a cabo por Silveira et al 37 en una cohorte de 117 neonatos observó que con la combinación de IL6 y TNF- se conseguía una sensibilidad de en torno a un 95% en la detección de sepsis neonatal precoz. Otros trabajos han puesto de manifiesto esta capacidad de la IL 6 o su combinación con la PCR 38,39. 11 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Franz et al publicaron un trabajo según el cual la combinación de IL8 y la PCR en las primeras 72 horas de vida de un neonato con factores de riesgo infeccioso era capaz de ayudar a discriminar mejor los que precisaban tratamiento antibiótico empírico 40 . Incluso se ha propuesto la Proteina Ligadora de Lipopolisacárido como un marcador de infección bacteriana en recién nacidos con edad gestacional superior a 28 semanas dada su característica de no verse 41 estimulada su secreción por los trabajos de parto . BIBLIOGRAFÍA 1. Couderc R, Mary R, Veinberg F. Marcadores de inflamación en pediatría. Acta Bioquim Clin Latinoam 2004; 38(4):513-7 2. Gómez JA, Ortiz M, Torrealba MI, Gordillo J, Castellanos-Ortega A, Suberviola B, Teja JL. Rev Lab Clin. 2010;3(1):12-19 3. Sariego A, Rey C, Medina A, Los-Arcos M, Concha A, González M. Cinética de la proteína C reactiva y procalcitonina en el postoperatorio de la escoliosis. Boletín de la Sociedad de Pediatría de Asturias, Cantabria y Castilla y León. Vol. 52 nº219, 2012 4. Rey C, Los Arcos M, Concha A, Medina A, Prieto S, Martinez P and Prieto B. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of systemic inflammatory response syndrome severity in critically ill children. Intensive Care Med 2007; 33 (3): 477-84 5. Luzzani A, Polati E, Dorizzi R, Rungatscher A, Pavan R, Merlini A. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis. Crit Care Med 2003, 31(6): 17371741 6. Geppert A, Steiner A, Delle-Karth G. et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosing complicating sepsis in patients with cardiogenic shock. Intensive Care Med 2003, 29: 13841389 7. Arkader R, Troster EJ, Abellan DM et al. Procalcitonin and C-reactive protein kinetics in postoperative pediatric cardiac surgical patients Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2004, 18 (2): 160-165 8. Suprin E, Camus C, Gacouin A, Le Tulzo Y, Lavoune S, Feuillu A, Thomas R. Procalcitonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? Intensive Care Med. 2000 , 26(9): 12321238 9. Ugarte H, Silva E, Mercan D, De Mendonca A, Vincent J-L. Procalcitonin used as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 1999, 27(2): 498-504 12 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA 10. Schuetz et al.: Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Medicine 2011 9:107. 11. Suberviola B, Castellanos-Ortega A, Gonzalez-Castro A, Garcia-Astudillo LA and FernandezMiret B. Prognostic value of procalcitonin, C-reactive protein and leukocytes in septic shock. Med Intensiva 2011 12. Viallon A, Guyomarch S, Marjollet O, Berger C, Carricajo A, Robert F. Can emergency physicians identify high mortality subgroup of patients with sepsis: Role of procalcitonin. Eur J Emerg Med.2008; 15;26-33. 13. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and metaanalysis. Crit Care Med. 2006;34:1996-2003 14. Cheval C, Timsit JF, Garrouset-Orgeas M, Assicot M, De Jonghe B, Misset B, et al. Procalcitonin (PCT) is useful in predicting the bacterial origin of an acute circulatory failure in critically ill patients. Intensive Care Med. 2000;26 suppl2:S153-8 15. Celebi S, Koner O, Menda F, Balci H, Hatemi A, Korkut K, Esen F. Procalcitonin kinetics in pediatric patients with systemic inflammatory response after open heart surgery. Intensive Care Med. 2006, 32: 881-887 16. Luyt CE, Guerin V, Combes A, Trouillet JL, Ben Ayed S, Bernard M, Gibert C, Chastre J. Procalcitonin Kinetics as a Prognostic Marker of Ventilator-Associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 2005. 171(1): p. 48-53 17. Moretti D, Ramírez MM, Settecase CJ, Bagilet DH, Quaglino MB. Valor de la procalcitonina al ingreso en terapia intensiva para el diagnóstico y el pronóstico de la sepsis. Med Intensiva. 2012. Jun. 464 18. Casado-Flores J, Blanco-Quirós A, Asensio J, Arranz E, Garrote JA, Nieto M. Serum procalcitonin in children with suspected sepsis: a comparison with c-reactive proteína and neutrophil count. Pediatr Crit Care Med 2003, 4 (2): 190-195 19. Crespo-Marcos D, Rey-Galán C, López-Herce-Cid J, Crespo-Hernández M, Concha-Torre A, Pérez-Solís D. Cinética de la proteína C reactiva y la procalcitonina en el postoperatorio de cirugía cardíaca en niños. An Pediatr (Barc) 2010;73 (4): 162-8. 20. Christ-Crain M. & Muller B. Procalcitonin in bacterial infections–hype, hope, more or less? Swiss Med Wkly 2005, 135: 451-460 21. Meisner M, Rauschmayer C, Schmidt J, Feyrer R, Cesnjevar et al. Early increase of procalcitonin after cardiovascular surgery in patients with postoperative complications. Intensive Care Med 2002, 28: 1094-1102 13 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA 22. Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M, Muller B: Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster randomised,single-blinded intervention trial. Lancet 2004, 363:600-607 23. Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, Muller C, Miedinger D, Huber PR, Zimmerli W, Harbarth S, Tamm M, Muller B: Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2006, 174:84-93 24. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, Leuppi J, Miedinger D, Muller C, Huber P, Muller B, Tamm M: Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest 2007, 131:9-19. 25. Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, Falconnier C, Wolbers M, Widmer I, Neidert S, Fricker T, Blum C, Schild U, Regez K, Schoenenberger R, Henzen C, Bregenzer T, Hoess C, Krause M, Bucher HC, Zimmerli W, Mueller B, ProHOSP Study Group: Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial. JAMA 2009, 302:1059-1066. 26. Long W, Deng XQ, Tang JG, Xie J, Zhang YC, Zhang Y, Gao YY, Lu G: [The value of serum procalcitonin in treatment of community acquired pneumonia in outpatient]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2009, 48:216-219. 27. Long W, Deng X, Zhang Y, Lu G, Xie J, Tang J: Procalcitonin-guidance for reduction of antibiotic use in low-risk outpatients with community acquired pneumonia. Respirology 2011, 16:819-824. 28. Schuetz P, Batschwaroff M, Dusemund F, Albrich W, Burgi U, Maurer M, Brutsche M, Huber AR, Muller B: Effectiveness of a procalcitonin algorithm to guide antibiotic therapy in respiratory tract infections outside of study conditions: a post-study survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010, 29:269-277. 29. Stolz D, Smyrnios N, Eggimann P, Pargger H, Thakkar N, Siegemund M, Marsch S, Azzola A, Rakic J, Mueller B, Timm M: Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilatorassociated pneumonia: a randomised study. Eur Respir J 2009, 34:1364-1375 30. Nobre V, Harbarth S, Graf JD, Rohner P, Pugin J: Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2008, 177:498-505. 31. Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C, Schortgen F, Lasocki S, Veber B, Dehoux M, Bernard M, Pasquet B, Régnier B, Brun-Buisson C, Chastre J, Wolff M, PRORATA trial group: Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in 14 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010, 375:463-474. 32. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, Leuppi J, Miedinger D, Muller C, Huber P, Muller B and Tamm M. Antibiotic Treatment of Exacerbations of COPD: A Randomized, Controlled Trial Comparing Procalcitonin-Guidance With Standard Therapy. Chest 2007;131 (1): 9-19. 33. Hochreiter M, Köhler T, Schweiger A, Keck F, Bein B, von Spiegel T, Schroeder S: Procalcitonin to guide duration of antibiotic therapy in intensive care patients: a randomized prospective controlled trial. Critical Care 2009, 13:R83. 34. Schroeder S, Hochreiter M, Koehler T, Schweiger AM, Bein B, Keck FS, von Spiegel T: Procalcitonin (PCT)-guided algorithm reduces length of antibiotic treatment in surgical intensive care patients with severe sepsis: results of a prospective randomized study. Langenbecks Arch Surg2009, 394:221-226. 35. Wilke MH, Grube RF and Bodmann KF. The Use of a Standardized PCT-algorithm Reduces Costs in Intensive Care in Septic Patients - A DRG-based Simulation Model. Eur J Med Res 2011;16 (12): 543-8. 36. Lopez Sastre JB, Perez Solis D, Roques Serradilla V, Fernandez Colomer B, Coto Cotallo GD, Krauel Vidal X, Narbona Lopez E, Garcia Del Rio M, Sanchez Luna M, Belaustegui Cueto A, Moro Serrano M, Urbon Artero A, Alvaro Iglesias E, Cotero Lavin A, Martinez Villalta E, Jimenez Cobos B. Procalcitonin is not sufficiently reliable to be the sole marker of neonatal sepsis of nosocomial origin. BMC Pediatr. 2006 May 18; 6(1):16, 1-24. 37. Silveira RC, Procianoy RS. Evaluation of interleukin-6, tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1beta for early diagnosis of neonatal sepsis. Acta Paediatr 1999; 88(6): 647-50. 38. De Bont Es, Martens A, van Raan J, Samson G, Fetter WP, Okken A et al. Diagnostic value of plasma levels of Tumor Necrosis Factor-" and Interleukin-6 in newborn with sepsis. Acta Paediatr 1994; 84: 696-99. 39. Buck C, Bundschu J, Gallati H, Bartmann P, Pohlandt F. Interleukin-6: a sensitive parameter for the early diagnosis of neonatal bacterial infection. Pediatrics 1994; 93: 54-58. 40. Franz AR, Bauer K, Schalk A, et al. Measurement of interleukin 8 in combination with Creactive protein reduced unnecessary antibiotic therapy in newborn infants: a multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics 2004; 114(1): 1-8. 41. Behrendt D, Dembinski J, Heep A, Bartmann P. Lipopolysaccharide binding protein in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004 Nov;89(6):F551-4. 15 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA CASO CLÍNICO COMENTADO EXPOSICIÓN RESUMIDA DEL CASO : Niña de 11 años que ingresa procedente de quirófano tras intervención de sarcoma óseo de pelvis. La intención quirúrgica era extirpación total del tumor mediante la exéresis completa de hueso ilíaco derecho. Avisan de quirófano de por haber tenido que suspender la cirugía por inestabilidad hemodinámica tras sangrado masivo difícil de controlar. Al ingreso en UCIP se encuentra en shock hipovolémico a pesar de haberse transfundido de manera ininterrumpida sangre, plaquetas y plasma fresco en varias ocasiones así como concentrados de factores y varias expansiones de la volemia. Precisa soporte inotrópico con adrenalina (0.6mcg/kg/min), dopamina (20mcg/kg/min) y noradrenalina (0.3mcg/kg/min) para mantener tensiones en rango bajo de la normalidad. A las 4 horas de ingreso y dada la inestabilidad mantenida se decide bajar a quirófano y reintervenir. Se objetiva sangrado por múltiples puntos de hueso y en sábana por lo que se procede a realización de un “packing” con compresas, cera hemostática en hueso, ligadura de pequeños vasos sangrantes (no especificados) y cierre. A pesar de la segunda intervención no presenta mejoría persistiendo la inestabilidad hemodinámica rebelde a la terapia de reposición agresiva con hemoderivados, volumen, concentrados de factores, etc. En aproximadamente 16 horas de ingreso precisó 9 Concentrados de Hematíes, 6 bolsas de plasma fresco congelado y 4 concentrados de plaquetas. Con todo esto se consigue una hemoglobina alrededor de 6,5g/dL (Hto:19%) y unas plaquetas de 90.000-100.000 /mcl. Con análisis compatibles con coagulopatía de consumo (INR:2,44, I.Quik:32%, TP:25” TTPA:51”, Fibrinógeno:0,88). Tras la segunda intervención la niña presenta oliguria de 0.6ml/kg/h con aumento de creatinina y urea a 2,4 y 45 mg/dl respectivamente. Continúa precisando grandes dosis de inotrópicos para mantener tensiones en rango bajo de la normalidad. 16 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA La paciente permanece conectada a ventilación mecánica desde su ingreso aunque progresivamente precisa mayor asistencia ventilatoria, para mantener la función respiratoria (ventilación y oxigenación FiO2:0.40). Desde el ingreso lleva tratamiento con Cefazolina que tras la segunda intervención se cambia por Cefotaxima y Linezolid iv para ampliar cobertura. La niña a las 4-6 horas de la segunda intervención presenta un pico febril de 38,2ºC. En resumen, tenemos una niña que secundariamente a una cirugía muy agresiva presenta un shock hemorrágico que deriva en pocas horas en fallo multiorgánico (hemodinámico, renal, hematológico, respiratorio). A las 20 horas de ingreso aproximadamente y dada la inestabilidad hemodinámica de la paciente se decide bajar a radiología realizándose angioTAC y posteriormente arteriografía con embolización selectiva de varias ramas lumbares L3-L4. Tras esto la paciente presenta una estabilización progresiva en las siguientes horas aunque el fallo renal está establecido precisando la conexión a la Hemodiafiltración veno-venosa continua. En las primeras 24 h de ingreso la paciente presenta varios picos febriles de 38ºC. En los análisis presenta una PCR en torno a 300mg/L, una leucocitosis con neutrofilia. Dada la situación se interpreta esta hipertermia como secundaria al Sd de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) presentado por la paciente. Ante la persistencia de la hipertermia se solicitan nuevos análisis donde se objetiva que no hay cambios analíticos y los cultivos microbiológicos están pendientes. Ante esta situación se completa con una PCT que resulta de 360 mcg/L! DADO EL NIVEL TAN ALTO DE PCT Y PCR Y LA HIPERTERMIA ¿PODEMOS ASEGURAR QUE LA NIÑA ESTÁ SUFRIENDO UNA INFECCIÓN? ¿DEBERÍAMOS CAMBIAR LA ANTIBIOTERAPIA? 17 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Dada la situación de la niña, el poco tiempo transcurrido tras la intervención y la cobertura antibiótica prescrita, lo lógico es pensar que la fiebre y el aumento de los reactantes de fase aguda; leucocitos, PCR y PCT, son debidos al SRIS más que a una sepsis. Mantuvimos la misma cobertura antibiótica, recogiendo hemocultivos seriados y cultivos de la secreciones respiratorias y orina para basterias y hongos. Por lo publicado en la literatura, como hemos comentado arriba, la PCR no es capaz de discriminar entre SRIS infeccioso y no infeccioso. Con respecto a la PCT hay más disparidad de resultados pero sí parece que es capaz de discriminar si se mantiene elevada en determinaciones seriadas. LAS CIFRAS TAN ALTAS DE PCR Y PCT ¿NOS DICEN QUE LA NIÑA TIENE MUY MAL PRONÓSTICO? Como hemos comentado en la puesta al día, la PCR no es un buen indicador pronóstico. La PCT elevada sí se ha relacionado con mayor probabilidad de complicaciones en el postoperatorio en los niños, aunque más que la primera determinación, de nuevo la persistencia de valores altos seriados. En adultos como he descrito arriba, sí que hay más documentación sobre el valor pronóstico de la PCT (y de otros biomarcadores como la IL 6). Es importante destacar que la cifra tan espectacularmente alta de PCT presentada por la paciente, no sólo tiene relación con el SRIS sino también con la situación de insuficiencia renal, pues en estas circunstancias existe un aumento en sangre aunque no se altera el aclaramiento posterior en las siguientes 72 horas. Al día siguiente la niña estaba más estable y la hipertermia era menor hasta 37,5ºC. La paciente presentó un aumento de los leucocitos y la neutrofilia y la PCR se mantuvo en valores en torno a 300mg/L, sin embargo la PCT descendió a 236mcg/L (de 360). Tras valorar el caso decimos ampliar la cobertura antimicrobiana para hongos con anidulafungina. A pesar de que los datos analíticos apoyaban nuestra sospecha de que la niña estaba yendo bien desde el punto de vista 18 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA infeccioso, decidimos cambiar la cefotaxima por meropenem para cubrir mejor los gramnegativos dado que la herida presentaba mal aspecto. Los cultivos en ese momento eran todos negativos. Al día siguiente (4º día de ingreso) la PCR era 337mg/L y la PCT de 128mcg/L, la paciente estaba mucho más estable y persistía afebril; mantuvimos actitud. Mientras se mantuvo así, se fue solicitando PCT de manera espaciada (cada 48-72h) y PCR diaria que se también fue disminuyendo paulatinamente. Presentó algunos picos febriles que se asociaron con reascenso de PCR y descenso de la PCT o descenso de los dos por lo que no se varió la terapia antibiótica aunque sí se realizó una vigilancia microbiológica estricta que resultó negativa. ¿QUÉ PODEMOS SACAR EN CONCLUSIÓN DE LA CINÉTICA DE PCT Y PCR EN ESTE CASO? La curva siguiente refleja el comportamiento de la PCR durante su ingreso en UCIP, el repunte presentado el 15/5/12 fue debido a una cura de la herida. Podemos observar como se comporta de manera errática durante los primeros días dado el importante estímulo inflamatorio que presentaba la paciente. Cierto es que la tendencia era al descenso sobretodo al final. 19 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Por su parte la procalcitonina tuvo un comportamiento más lineal que nos fue muy útil en este caso tan complicado y coincide con lo publicado en la literatura, llama la atención el aclaramiento tan rápido de las primeras 72 horas a pesar de los niveles tan altos presentados por la paciente (habría que valorar si la terapia de reemplazo renal tuvo algo que ver en esto). Abajo se representa la curva evolutiva de la PCT EN CONCLUSIÓN: Los biomarcadores son herramientas diagnósticas muy útiles en el paciente crítico y nos permiten además monitorizar la respuesta al tratamiento instaurado. También nos ponen en alerta ante un empeoramiento clínico si se acompaña de un repunte de los valores de estos. Aunque tanto los leucocitos, la PCR y la PCT pueden ser de utilidad, es esta última por su cinética, la que está tomando más protagonismo por lo publicado últimamente en la literatura y como hemos podido ver en este caso. Cierto es, que queda por delante, el ver como se comporta en diferentes situaciones en los niños (abdomen agudo, pancreatitis y otras). 20 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA Dicho esto, hay que tener claro que nunca una prueba de laboratorio puede sustituir una adecuada valoración clínica, estrecha, junto a la cama del paciente y completada con una buena monitorización que tanto nos ayuda todos los días a cuidar de los niños críticamente enfermos. WWW.UPIQWEB.ES 21 BIOMARCADORES EN UCI PEDIÁTRICA

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