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Apostilas completas.doc patologia (1)

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Published on March 8, 2014

Author: Enfanhangue

Source: slideshare.net

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PATOLOGIA GERAL Material didático do Professor Esp.Axell Donelli Apostila de Patologia Geral Roteiros teóricos Professor: AXELL DONELLI LEOPOLDINO LIMA

PATOLOGIA  = estudo  = doença Estudo da doença É uma área médica que aborda principalmente o mecanismo de formação das doenças e também as causas, as características macro e microscópicas e as conseqüências destas sobre o organismo. Para o patologista (profissional treinado para reconhecer morfologicamente as lesões), a patologia é o estudo das lesões decorrentes das doenças. Mas para o bom patologista, mais que um objetivo, o grande desafio éPara o bom clínico, a(saber como e por que determinadas lesões ocorrem em determinadas entender a doença patologia representa um meio de apoio e de confirmação de conseqüências.). Isto explica por que muitas vezes um quadro patológico circunstâncias, e quais as suas diagnósticos. muito ruim (para o paciente) desperta nos patologistas exclamações com entusiasmo. Para os cursos da área médica, a patologia é um importante elo entre as disciplinas básicas (anatomia, histologia, embriologia, fisiologia, microbiologia, bioquímica, imunologia, biologia celular e parasitologia) e as profissionalizantes (clínicas, cirurgias, diagnósticos e tratamentos). O QUE É DOENÇA? É uma alteração orgânica geralmente constatada a partir de alterações na função [sintomas] de determinado órgão ou tecido, decorrentes de alterações bioquímicas e morfológicas causadas por alguma agressão, de tal maneira que se ultrapasse os limites de adaptação do organismo. O QUE É DOENÇA ? Exemplos da aparente complexidade do tema Patologia: 1. Os mesmos mecanismos que defendem o organismo de infecções podem, em determinadas ocasiões, causar graves lesões como a glomérulonefrite pós estreptocóccica; 2

2. Os mesmos fatores que determinarão a hemostasia [coagulação] poderão também determinar trombose; 3. Uma célula endotelial lesada libera, ao mesmo tempo, tromboplastina [coaguladora] e ativadores do plasminogênio [anticoagulante]; 4. Enzimas líticas [lizozimas] de macrófagos e de polimorfonucleares usadas na digestão de partículas agressoras fagocitadas, podem também ser liberadas e agredir os tecidos... Tudo dependerá da situação em que estiver envolvido o organismo... Mais uma vez, o estudo das doenças não deve ser encarado como o de uma ciência exata, precisa-se, como já dissemos, saber interpretar os fatos. Didaticamente, e para efeito de currículos escolares, a patologia é dividida em 2 disciplinas: 1. Patologia Geral - que estuda os fundamentos das doenças e objetiva a compreensão e a classificação das lesões básicas que determinam e que são determinadas pelas mesmas. 2. Patologia Especial - que estuda as características de cada doença, de acordo com o órgão e sistema acometido. De acordo com a ênfase dado a determinado aspecto, a patologia pode ser subclassificada em: 1. Etiologia - Parte da patologia que se atém às causas das lesões; 2. Patogenia - Parte da patologia que se atém ao mecanismo de formação das lesões; 3. Morfopatologia - que por sua vez se subdivide em : Anatomia Patológica - Parte da patologia que estuda as características macroscópicas das lesões; Histopatologia - Parte da patologia que estuda as características microscópicas das lesões. 4. Fisiopatologia - Parte da patologia que se dedica ao estudo das alterações da função de órgãos lesados. 3

OUTRAS DENOMINAÇÕES: Patologia médica; Patologia veterinária ou patologia animal; Patologia comparada (médica e veterinária); Patologia experimental; Patologia diagnóstica (morfopatologia); Patologia cirúrgica (estudo de biópsias); Patologia clínica (laboratório clínico); Patologia especializadas (com a virtual explosão das informações científicas neuropatologia, dermatopatologia, imunopatologia, etc...). Observe que a nossa capacidade de entender a doença depende do nível de resolução no qual as informações importantes são captadas. Comprometimento causado pela agressão: molecular celular e subcelular tissular e celular orgânico e tissular sistêmico e orgânico Nível de resolução bioquímico ultraestrutural histopatológico anátomo patológico clínico Constatação por técnicas moleculares microscopia eletrônica microscopia óptica olho nú sintomas Newton já dizia: "A cada ação corresponde uma reação!" O organismo também obedece essa lei natural. Assim, a cada agressão, o organismo reage. Estas reações, no entanto, vão depender da intensidade e da persistência da agressão e da resistência do local agredido. 4

O importante não é simplesmente olhar , mas sim enxergar! Adaptação  Alt. progressivas Reações às Agressões Alt. Regressivas (atrofia/degeneração) Necrose Alt. Inflamatórias Alt. Neoplásicas O QUE FAZ UM PATOLOGISTA ? Na verdade o patologista é apenas um profissional que procura reconhecer, interpretar e entender as lesões e as doenças, de modo a estabelecer racionalmente [sem empirismo!] o diagnóstico morfológico (às vezes também o diagnóstico etiológico provável) e o prognóstico. 5

ASPECTOS CRONOLÓGICOS DE UMA DOENÇA  Causas  Período de incubação  Período prodrômico  Período de estado  Evolução o Cura o Cronificação o Complicações o Óbito MÉTODOS DE ESTUDO EM PATOLOGIA o Exames clínicos o Exames Anatomopatológicos o Análise Morfológica o Necropsia AGENTES AGRESSIVOS OU ETIOLÓGICOS: Qualquer agente que determine reações anormais na célula, podendo levar à perda da capacidade de compensação e gerar alterações bioquímicas, fisiológicas e morfológicas. A lesão bioquímica precede a lesão fisiológica que precede a lesão morfológica. 6

Causas da lesão celular: Classificação: Modificações no genoma, na hereditariedade e na embriogênese; Erros metabólicos inatos; Disfunções imunológicas (autoimunidade; hipersensibilidades; imunossupressão, reação anafilática); Distúrbios circulatórios; Disendocrinias; Distúrbios nervosos e psíquicos; Envelhecimento; Hipóxia: Isquemia (aterosclerose); Insuficiênica cardiorrespiratória; Anemia; Envenenamento p/ monóxido de carbono; Agentes físicos: Traumas mecânicos; Queimaduras (frio, calor); Pressão atmosférica; Radiação; Sons e ultra-sons; Magnetismo, Agentes químicos: Produtos químicos; Poluentes ambientais; Inseticidas, herbicidas; Álcool, drogas narcóticas; Terapêuticas. 7

Químicos: Exógenos Inorgânicos Ácidos, bases, metais pesados Orgânicos Toxinas, venenos, organo-sintéticos Endógenos Hormônios, catabólitos, enzimas, anticorpos, etc... Agentes Infecciosos: Agentes Acelulares Prions (<5 nm); viroides (<5 nm); virus (20-200 nm) Agentes Unicelulares Células procarióticas (200-2000 nm): clamídias, micoplasmas, rickettsias, bactérias Células eucarióticas (>2000 nm): fungos, protozoários Agentes Multicelulares Vermes Artrópodes Estresses fisiológicos Homeostasia Estímulos patológicos Adaptações celulares: fisiológicos e ou morfológicos Estado novo Preservação da viabilidade celular 8

LESÃO CELULAR Lesões celulares reversível e irreversível. A adaptação, lesão reversível, lesão irreversível e morte celular podem ser consideradas estados de intromissão progressiva na função e estrutura normais da célula. A morte celular é a maior conseqüência da isquemia, ou seja, ausência de fluxo sanguíneo. Necrose ou necrose de coagulação; é o tipo mais comum de morte celular após estímulos exógenos, ocorrendo após estresses como isquemia e lesão química. Tumefação intensa, ruptura da célula, desnaturação e coagulação das proteínas citoplasmáticas e degradação das organelas celulares. Já apoptose, quando a célula morre mediante a ativação de um programa de suicídio controlado internamente. As causas de lesões celular reversível –LCR e morte variam desde violência física externa de um acidente automobilístico a causas endógenas internas, como a carência genética sutil de uma enzima vital que compromete a função metabólica normal. Pode ocorre por: Privação de oxigênio- gerada por hipóxia, prejudicando a respiração oxidativa aeróbica ou isquemia onde o não suprimento do fluxo arterial ou da drenagem venosa em um tecido causa a falta de substratos metabólicos, incluindo a glicose . De acordo com a intensidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer. Os fatores que podem acarretar lesões nas células reversíveis ou irreversíveis, dependendo da intensidade do agente são; agentes físicos, agentes químicos, agentes infecciosos, reações imunológicas, anormalidades genética e desequilíbrio nutricionais. Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular reversível e pela a morte celular são complexos, porém, existem princípios bioquímicos relevantes à maioria das formas de lesão celular.  A resposta celular a estímulos nocivos dependem, do tipo de lesão, sua duração e sua intensidade.  As conseqüências da lesão celular dependem do tipo de lesão, estado e adaptabilidade da célula lesada.  Existem, ainda, sistemas intracelulares que são particularmente, vulneráreis, e deles depende a integridade da célula, entre esse sistemas temos, a respiração aeróbica, envolve a fosforilação oxidativa mitocontrial e produção de trifosfato de adenosina ATP, além da integridade do aparelho genético da célula. As alterações morfológicas da lesão celular tornam-se evidentes depois de algum sistema bioquímico crucial dentro da célula a ser atingido. Como seria esperado as manifestações morfológicas da lesão letal demoram mais tempo para desenvolver-se que as da lesão reversível. As alterações ultra- estrutural são visíveis mais cedo que as alterações a microscopia óptica. Em certos agentes nocivos, os locais bioquímicos de ataque estão bem definidos, muitas toxinas causam lesão celular ao interferir nas membranas internas mitocôndriais. Muitas toxinas causam lesão celular ao interferir nos substratos ou enzimas endógenos. Os 9

principais são a glicose o ciclo do ácido nítrinico e a fosforilação oxidativa nas membranas internas mitocondriais.  Os temas bioquímicas comuns importantes na medicação da lesão e morte celular são os seguintes;  Depleção de ATP, e redução da síntese de ATP são conseqüências comuns da lesão isquêmica e tóxica. A morfologia da lesão reversível são dois padrões de lesão reversível ao microscópio óptico: tumefação celular e degeneração gordura. A tumefação celular aparece sempre que as células são incapazes de manter a homeostase iônica e hídrica; A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxia e em várias formas de lesão tóxica ou metabólica. É manifestada pelo aparecimento de vacúolos lipídicos pequenos ou grandes no citoplasma e ocorre na hipóxia e em várias formas de lesão tóxica. As alterações ultra estruturais da LCR incluem alterações da membranas plasmática, como formação de bolhas , apagamento e distorção das microvilosidades; criação de figuras mielínicas; e afrouxamentos das fixações intercelulares alteração mitocôndrias, incluindo tumefação, rarefação e o aparecimento de pequenas densidades amorfas ricas em fosfolipídios; dilatação do retículo endoplasmático com desprendimento e desagregação dos elementos granulares e fibrilares. A lesão celular irreversível-LCI é um espectro de alterações morfológicas que sucedem a morte celular no tecido vivo, em grande parte resulta da ação degradativa progressiva de enzimas sobre a célula letalmente lesada. Sua manifestação mais comum é a necrose de coagulação, caracterizada por desnaturação proteínas citoplasmáticas, degradação das organelas celulares e tumefação celular. A LCI resulta de dois processos; (1) digestão enzimática da célula e (2) desnaturação de proteínas. Ocorre autólise e heterólise. As células necróticas mostram eosinofilia aumentada, atribuível, em parte, à perda da basofilia normal conferida pelo RNA no citoplasma e, em parte, à maior ligação de eosina às proteínas intracitoplasmáticas desnaturadas, podem ocorrer calcificação das células mortas. À microscopia eletrônica, as células necróticas caracterizam-se por descontinuidades francas nas membranas plasmáticas e organelas, dilatação acentuada das mitocôndrias com aparecimento de graves densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplasmáticas restos osmiofilicos amorfos e agregados de material felpudo, provavelmente representados por proteína desnaturada. Alterações nucleares aparecem, a basofilia da cromatina pode esmaecer, uma alteração que, supostamente reflete a atividade DNAse. Um segundo padrão é a pinose, caracterizada por retração nuclear e aumento da basofilia. O DNA aparente se condensa em uma massa basofilia sólida e encolhida. Hipertrofia – Aumento do volume celular e do seu metabolismo Atrofia – Resposta adaptativa na qual há uma diminuição do tamanho e do funcionamento da célula. Sem adaptações => lesão celular Lesão celular reversível => até certo ponto. 10

Lesão celular irreversível => Evolução p/ morte celular. Isquemia => Falta de fluxo sanguíneo. Lesão isquêmica e hipóxica - A isquemia lesa o tecido mais rapidamente que a hipóxia. Agente nocivo (Ca2+ ) Mitocôndria (Ca2+) 1,3mol (Ca2+) 0,1mol (Ca2+) Retículo endoplasmático (Ca2+) Aumento do (Ca2+) citosólico ATPase ATP reduzido Fosfolipase Fosfolipídeos reduzidos Protease Ruptura da membrana e proteínas esqueléticas Endonuclease Lesão na cromatina nuclear Padrões morfológicos de Morte celular Morte celular necrose apoptose + comum: Necrose de coagulação => Estímulos exógenos provocam estresses, tais como isquemia e lesão química e manifesta-se por uma grave tumefação celular ou ruptura celular, desnaturação e coagulação de proteínas citoplasmáticas, bem como por degradação de organelas citoplasmáticas. 11

Conceitos em Patologia: a- Isquemia: Ocorre ausência total de afluxo sanguíneo em uma oxidação. Para as diminuições parciais do aporte sanguíneo, costuma-se empregar o termo oligoemia, usa-se anemia nos casos em que ha diminuição total do volume sanguíneo, sendo utilizada também como sinônima da isquemia e da oligoemia; nesse caso, é mais adequado utilizar anemia local. Déficit no fluxo sanguíneo tecidual, devido uma insuficiência localizada de irrigação sangüínea, provocado pela constrição ou a obstrução arterial, e que pode ocorrer em maior ou menor grau. Ex: infarto branco ou isquêmico. b- Hipóxia: A hipóxia, uma causa extremamente comum e importante de lesão celular e morte celular, atua na respiração aeróbica oxidativa. A perda de suprimento sanguíneo (isquemia) que ocorre quando o fluxo arterial é impedido por arteriosclerose ou por trombos é a causa mais comum de hipóxia. Uma outra causa é a oxigenação inadequada de sangue devido a insuficiência cardio-respiratória. A perda da capacidade de transporte de oxigênio pelo sangue, como na anemia ou envenenamento por monóxido de carbono, e uma terceira e menos freqüente base de privação de oxigênio. Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão reversível, irreversível e até mesmo progredir para uma necrose ou apoptose celular. c- Metaplasia: Corresponde a uma alteração da histoarquitetura normal de uma estrutura, caracterizada por reposição do parênquima destruído, por regeneração parcial desordenada deste, e do seu arcabouço original, por tecido conjuntivo fibroso (reparação cicatricial simples) como se verifica, por exemplo, nas cicatrizes, cirroses, nefroscleroses, arteriosclerose. A existência de uma organização normal do tecido é fundamental para o diagnóstico de uma heterotopia ou de uma metaplasia, desorganizações leves constituem as displasias enquanto que as grandes desorganizações, dimorfismo nuclear e mitoses atípicas são o selo das anaplasias. d- Hipertrofia: É o aumento do volume das células que conduz conseqüentemente aumento do volume dos órgãos como um todo, este volume celular é resultante de uma maior síntese protéica gerando uma produção de maior número de componentes estruturais e (por vezes) aumento de funcionalidade. Podendo ser Fisiológica ou Patológica. e- Atrofia: refere-se a uma diminuição no tamanho da célula e no tamanho do órgão, em conseqüência da perda de substância celular. Temos atrofiamento por infecções (ex. poliomielite), por fatores traumáticos (ex. pára ou tetraplégico, com atrofiamento dos membros), doenças degenerativas (ex. Alzeimer) e insuficiência de nutrição, que se exterioriza por desgaste ou diminuição de tamanho de célula, tecido, órgão ou estrutura do corpo. f- Necrose: O conjunto de alterações morfológicas, bioquímicos e funcionais que indicam morte celular após uma agressão, havendo incapacidade irreversível de retorno à integridade, a qual pode variar, em extensão, de algumas células a porção de órgão. Podemos também definir a necrose como a manifestação final de uma célula que sofreu 12

lesões irreversíveis. Segundo Guidugli-Neto (1997), o conceito de morte somática envolve a "parada definitiva das funções orgânicas e dos processos reversíveis do metabolismo". A necrose é a morte celular ou tecidual acidental em um organismo ainda vivo, ou seja, que ainda conserva suas funções orgânicas. Vale dizer que é natural que a célula morra, para a manutenção do equilíbrio tecidual. Nesse caso, o mecanismo de morte é denominado de "apoptose" ou "morte programada". A etiologia da necrose envolve todos os fatores relacionados às agressões, podendo ser agrupadas em agentes físicos, agentes químicos e agentes biológicos. Outra definição, pode ser citado como o "ponto final" das alterações celulares, sendo uma conseqüência comum de inflamações, de processos degenerativos e infiltrativos e de muitas alterações circulatórias. É o resultado de uma injuria celular irreversível, quando o então "nível zero de habilidade homeostática" (ou "ponto de não retorno" ou ainda "ponto de morte celular") é ultrapassado, caracterizando a incapacidade de restauração do equilíbrio homeostático. g- Apoptose: Por definição, apoptose ou morte celular programada é um tipo de "autodestruição celular" que requer energia e síntese protéica para a sua execução. Está relacionado com a homeostase na regulação fisiológica do tamanho dos tecidos, exercendo um papel oposto ao da mitose. O termo é derivado do , que referia-se à queda das folhas das árvores no outono - um exemplo de morte programada fisiológica e apropriada que também implica em renovação. Fisiologicamente, esse suicídio celular ocorre no desenvolvimento embrionário, na organogênese, na renovação de células epiteliais e hematopoiéticas, na involução cíclica dos órgãos reprodutivos da mulher, na atrofia induzida pela remoção de fatores de crescimento ou hormônios, na involução de alguns órgãos e ainda na regressão de tumores. Portanto consiste em um tipo de morte programada, desejável e necessária que participa na formação dos órgãos e que persiste em alguns sistemas adultos como a pele e o sistema imunológico. A apoptose é um processo rápido, que se completa em aproximadamente 3 horas e não é sincronizado por todo o órgão, portanto diferentes estágios de apoptose coexistem em diversas secções dos tecidos. Devido à taxa rápida de destruição celular é necessário que apenas 2 a 3% das células estejam em apoptose em determinado momento para que se obtenha uma regressão substancial de tecido, atingindo mesmo a proporção de 25% por dia. Microscopicamente ocorre fragmentação nuclear e celular em vesículas apoptóticas. Diferente da necrose, não existe liberação do conteúdo celular para o interstício e portanto não se observa inflamação ao redor da célula morta. Outro fato importante é a fragmentação internucleossômica do DNA, sem nenhuma especificidade de seqüência, porém mais intensamente na cromatina em configuração aberta; conseqüência da atividade de uma endonuclease. 13

Ocorrência de apoptose fisiológica Apoptose Fisiológica Membranas interdigitais Desenvolvimento da mucosa intestinal Fusão do palato Involução normal de tecidos hormôniodependentes Atresia folicular ovariana Leucócitos Maturação linfóide e prevenção de autoimunidade Citotoxidade h- Neoplasia: (gr. "neo" + "plasis" = neoformação): Proliferação local de clones celulares atípicos, sem causa aparente, de crescimento excessivo, progressivo e ilimitado, incoordenado e autônomo (ainda que se nutra as custas do organismo, numa relação tipicamente parasitária), irreversível (persistente mesmo após a cessação dos estímulos que determinaram a alteração), e com tendência a perda de diferenciação celular. i- Tumefação celular: Sinonímia: "Hidropsia celular", Edema intracelular. Acúmulo intracelular de água (hiperhidratação celular), conseqüência de desequilíbrios no controle do gradiente osmótico à nível de membrana citoplasmática e nos mecanismos de absorção e eliminação de água e eletrólitos intracelulares. Também observamos a tumefação mitocondrial e cristólise (com diminuição da fosforilação oxidativa e da síntese de ATP), dilatação das cisternas e fragmentação do Retículo Endoplasmático e do Complexo de celular (cílios, microvilosidades, desmossomos) e alteração nos contornos celulares, desagregação ribossomica do RER (com diminuição da síntese protéica), ruptura da membranas formando as "Figuras de Mielina" no citosol. Tumefação e ruptura lisossomica e / ou formação de autofagossomas. Temos como pincipaios causas a Hipóxia, infecções bacterianas e virais, hipertermia, intoxicações endógenas e exógenas, etc... j- Estase: Estagnação, no organismo, de matérias de consistência e de origem diversa, como sangue, urina, fezes, etc; 14

Diferenças entre lesão celular reversível e irreversível a) lesão celular reversível: i. Diminuição da respiração aeróbia = diminuição da fosforilação oxidativa. ii. Diminuição da atividade da bomba sódio-potássio ATPase ouabaína dependente = tumefação celular. iii. Aumento da glicólise anaeróbia devido a falta de oxigênio = aumento do ácido lático e fosfatos com acidose e diminuição do glicogênio. 15

iv. Há desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso com perda da síntese protéica. v. Se o processo continuar haverá formação de “bolhas” na superfície celular com desaparecimento das vilosidades = Degeneração Hidrópica. b) Lesão celular irreversível: os marcos morfológicos deste tipo de lesão incluem tumefação das mitocôndrias, dos lisossomos e lesão extensa da membrana plasmática. i. Há influxo maciço de cálcio para o interior da célula (principalmente se a região for reperfundida). ii. Os lisossomos rompem-se liberando enzimas que degradam a própria célula (RNAses e DNAses). iii. O núcleo celular sofre picnose – cariorréxis – cariólise. iv. Após a morte celular haverá degradação dos componentes celulares por hidrolases ácidas sendo fagocitados e resíduos de ácidos graxos são calcificados – Degeneração gordurosa = Esteatose. v. Importância clínica: neste processo de morte celular haverá liberação de enzimas intracelulares para o plasma – Por exemplo: o miocárdio infartado libera enzimas como transaminases, degeneração lática e creatinoquinases. Diferenças entre lesão isquêmica e distrófica Isquêmica: Insuficiência localizada de irrigação sangüínea, devida a constrição ou a obstrução arterial, e que pode ocorrer em maior ou menor grau. Distrófica: perturbação grave da nutrição, principalmente muscular 04- Explique as alterações moleculares e estruturais envolvidas nas lesões reversíveis e irreversíveis. Lesão reversível:        Diminuição na concentração de O2 intracelular (hipóxia) Diminuição de ATP Aumento na glicólise citoplasmática Diminuição do PH do citosol celular (aumento na basofolia citoplasmática) Liberação dos ribossomos do RER Aumento no influxo de Na+ e Ca+ no citosol Diminuição na síntese protéica 16

  Aumento do influxo de água Aumento da tumefação celular (edema celular) Lesão irreversível:       Aumento na produção de proteases (degradação das proteínas) Aumento na produção de lípases (degradação dos lipídios) Aumento na produção de endonucleases (degradação do DNA) Aumento na produção de superóxido de hidrogênio (H2O2) Destruição do núcleo Destruição de todo o arcabouço ultra estrutural celular Envelhecimento celular Diversas funções celulares declinam progressivamente com a idade. A fosforilação oxidativa por mitocôndrias é reduzida, bem como a síntese de ácidos nucléicos e de proteínas estruturais e enzimáticas, receptores celulares e fatores de transcrição. As células senescentes têm uma capacidade reduzida de captação de nutrientes e de reparo de lesão cromossômica. As alterações morfológicas nas células em envelhecimento incluem núcleos irregulares e com lobos anormais, mitocôndrias vacuolizadas pleomorfas, retículo endoplasmático reduzido e aparelho de Golgi distorcido. Ao mesmo tempo, há um acúmulo constante do pigmento lipofuscina, que representa um produto da peroxidação lipídica e 17

uma evidência de lesão oxidativa; produtos finais da glicação avançada, que resultam da glicosilação não-enzimática e são capazes de realizar entrecruzamento de proteínas adjacentes, e proteínas anormalmente dobradas. Os produtos finais da glicação avançada são importantes, podem participar do envelhecimento. 18

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Esquema dos mecanismos envolvidos na lesão de membrana na isquemia Radicais livres Os radicais livres são espécies que tem único elétron não pareado em um orbital externo. Em tal estado, o radical é extremamente reativo e instável, e participa de reações com substancias químicas inorgânicas ou orgânicas, proteínas, lipídeos, carboidratos, particularmente com moléculas importantes nas membranas e ácidos nucléicos. Podem ter inicio dentro das células pela absorção de energia radiante ( ultra-violeta, raio X) , por reações endógenas, geralmente oxidativa, que ocorrem durante processos metabólicos normais, ou por metabolismo enzimático de substâncias químicas ou drogas exógenas. 20

Exemplos de apoptose celular    Deleção celular em populações de células em proliferação Involução dependente de hormônio no adulto Lesão celular em certas doenças virais LESÕES REVERSSÍVEIS E IRREVERSSÍVEIS 1- Conceito: ocorre quando o equilíbrio homeostático das células é rompido. “A DEGENERAÇÃO é um processo regressivo reversível, resultante de lesões nãoletais, em que são manifestadas alterações morfológicas e funcionais da célula”. a. Degeneração hidrópica: acúmulo de água no citoplasma celular. i. Etiologia: anoxia e hipóxia. ii. Patogenia: Na + iii. Histológico: células tumefeitas. b. Degeneração gordurosa ou Esteatose: acumulo lipidico nas células. i. Etiopatogenia: ii. Conseqüências: iii. Histológico: c. Degeneração hialina: metabolismo protéico alterado. i. Etiologia: d. Degeneração mucóide: e. Degeneração glicogênica: i. Etiologia: 21

Comparação das características da necrose e da apotose NECROSE APOPTOSE Estímulos Hipóxia , toxinas Fisiológicos e patológicos Histologia Tumefação celular Necrose de coagulação Rompimento de Organelas Condensação de cromatina Mecanismo de Degradação Do DNA Reação tissular Aleatórias, depleção difusa de ATP Lesão membranosa Danos por radicais livres Inflamação Internucleossomal Ativação gênica Endonucleases Sem inflamação Fagocitose de corpos apoptóticos Características morfológicas envolvidas no apoptose celular     Retração celular Condensação da cromatina Formação de bolhas citoplasmáticas e corpúsculos apoptóticos Fagocitose das células ou corpúsculos apoptóticos MORTE CELULAR APOPTOSE: é um tipo de autodestruição celular que requer energia e síntese protéica para a sua execução. Está relacionada com a homeostase na regulação fisiológica do tamanho dos tecidos, exercendo um papel oposto ao da mitose. É um exemplo de morte programada e fisiológica, que implica em renovação celular. APOPTOSE  Responsável por eventos fisiológicos, adaptativos e patológicos:  Destruição programada de células durante a embriogênese  Involução dependente de hormônio 22

 Deleção celular em populações de células em proliferação  Morte celular em tumores  Morte de neutrófilos  Morte de células imunes  Morte celular induzida por células T citotóxicas  Atrofia patológica  Lesão celular em certas doenças virais  Morte celular por estímulos nocivos  A necrose difere da apoptose por representar um fenômeno degenerativo irreversível, causado por um agressão intensa. Trata-se pois da degradação progressiva das estruturas celulares sempre que existam agressões ambientais severas. NECROSE: ALTERAÇÕES NUCLEARES DA NECROSE: a) Picnose: b) Cariorrexe: c) Cariólise ou cromatólise: CLASSIFICAÇÃO DAS NECROSES: a) Necrose por coagulação ou necrose isquêmica: b) Necrose Caseosa: c) Necrose Gomosa: d) Necrose do tecido adiposo ou necrose enzimática ou citoesteatonecrose: e) Necrose liquefativa: f) Necrose Hemorrágica: 23

Causas da necrose 1- Hipóxia: É uma causa extremamente importante e freqüente da agressão e necrose tecidual. Os fatores que provocam a Isquemia que ocorre quando a corrente sanguínea arterial é interrompida como, por exemplo, na arteriosclerose obstrutiva ou nas tromboses ou tromboembolias, se constituem nas causas mais comuns de hipóxia. Uma outra causa de hipóxia é a oxigenação inadequada do sangue devido á insuficiência cardíaca e/ou respiratória. 2- Agentes físicos: Dentre os agentes físicos mais comuns, capazes de induzir agressão celular, estão os traumatismos mecânicos, as variações da temperatura, as variações repentinas da pressão atmosférica, as radiações ionizantes que produzem radicais livres e o choque elétrico. 3- Agentes químicos: São inúmeros os agentes químicos, incluindo aqui as drogas, que podem produzir lesões celulares. Agentes potentes como venenos, os sais mercuriais, o arsênico, são exemplos de substâncias que em pequenas doses podem destruir células em minutos. Até mesmo o oxigênio em altas concentrações é gravemente tóxico. Substâncias do dia-a-dia, como os poluentes ambientais, inseticidas, herbicidas, riscos ocupacionais, como a exposição à sílica e os estímulos sociais como o álcool, o fumo, as drogas, além de uma grande variedade de medicamentos, são causas de morte celular. 4- Agentes biológicos: Os agentes biológicos podem variar de vírus até os grandes vermes e entre eles se intercalando as Rickettsias, as bactérias, os protozoários e os fungos, que causam agressão celular pela via direta, com replicação no interior da célula como acontece com os vírus. 5- Mecanismos imunes: As reações imunes também podem ser letais, causando injúria celular por meio de fenômenos ligados à imunidade celular ou imunidade humoral. A reação anafilática a uma proteína estranha ou a uma droga ingerida é exemplo clássico de agressão. O organismo pode desenvolver anticorpos contra antígenos do próprio corpo, e assim desenvolver as chamadas enfermidades auto-imunes. 24

6- Distúrbios genéticos: Os distúrbios genéticos causam lesões celulares podendo produzir desde pequenos erros metabólicos até malformações congênitas, porque a célula é mal programada para seguir a sua diferenciação normal.Um exemplo clássico é a anemia falciforme, na qual um pequeno defeito genético causa anomalia na molécula da hemoglobina. 7- Distúrbios nutricionais: Os distúrbios nutricionais, nos países em desenvolvimento, continuam a ser causas importantes de lesões celulares. A deficiência de vitaminas específicas causa número elevado de mortes. O excesso de alimentos causa lesão celular. 8- Envelhecimento: O envelhecimento talvez seja uma forma programada geneticamente de morte celular. EVOLUÇÃO DAS NECROSES: GANGRENA: é a necrose em massa de uma parte, cuja cor é consistência são modificados pelo contato com agentes externos como: ar e bactérias. A GANGRENA PODE SER:  Seca: É também chamada de "Mumificação" e está usualmente associada à necrose isquêmica de extremidades, quando esta se desenvolve lenta e gradualmente, possibilitando a perda de líquido através da insuficiência do fluxo de líquidos nutrientes, da drenagem e da evaporação dos mesmos no local afetado pela isquemia. o Etiologia:  Fisiológica no cordão umbilical;  Intoxicações com alcalóides do Ergot (produzidos pelo fungo Claviceps purpureum e Cl. paspali, parasitos do esporão de centeio e de outros cereais);  Intoxicações com Festuca arundinacea (gramínea comum no sul da América do Sul, com propriedades vasoconstrictoras);  Doença de Raynaud (espasmos vasculares); 25

  o Frio / Congelamento; Gesso e bandagens muito apertadas; Características macroscópicas: Ressecamento, endurecimento, esfriamento e "apergaminhamento" do órgão, com escurecimento (côr pode variar de amarelo esverdeado à pardo enegrecido, em decorrência da decomposição local da Hemoglobina). A reação inflamatória do tecido vivo adjacente é intensa e delimita uma linha de separação nítida entre o tecido sadio e a gangrena. Pode ocorrer também separação do tecido sadio do tecido necrótico por solução de continuidade e queda do segmento gangrenado.. Gangrena úmida ou pútrida: É também chamada de "Gangrena pútrida" e quando afeta a cavidade oral recebe a denominação especial de "Noma" (denotando a contaminação com Fusobacterium spp). Pode ocorrer tanto em extremidades (pele, membros apendiculares, glândula mamaria) quanto em vísceras internas (útero, pulmões, intestinos, etc...) O importante é que haja fácil acesso de bactérias ao tecido necrótico. o Etiologia:  Nas extremidades ocorre em conseqüência de isquemias graves, intensas e de rápida instalação, de maneira que o processo de necrose seja desencadeado sem que haja tempo para se desidratar o tecido em necrose.  Trombo-angeíte obliterante e trombose (também chamados de "Gangrena senil", determinando infartos de extremidades conseqüências de ateromas e varizes, nos membros inferiores Pode também evoluir para gangrena seca, dependendo da velocidade de instalação do processo)  Feridas traumáticas graves, infectadas (acidentes de transito, feridas de guerra, etc...)  Evolução de apendicites e colecistites graves;  Torções de alças intestinais e / ou trombose de artérias mesentéricas, produzindo necrose isquêmica de alças intestinais, 26

liberando a proliferação descontrolada da flora bacteriana saprófita.   o Evolução de Pneumonias por aspiração de corpos estranhos; Evolução da metrite puerperal, se não tratada adequadamente Características macroscópicas:   Aumento de volume (edema) e amolecimento progressivo (coliquação tecidual) com hemorragias e escurecimento (decomposição local da hemoglobina) do local. A ação das bactérias saprófitas determina também um odor extremamente fétido e a produção de grande quantidade de toxinas, o que determinara uma toxemia grave, geralmente fatal, chamada de "Sapremia", que se não tratada rapidamente (amputação ou exérese da área gangrenada) acabará por ocasionar a morte do paciente. Gangrena gasosa: É também conhecida como "Gangrena enfizematosa", "gangrena crepitante" ou "gangrena bolhosa". Trata-se de um grupo de entidades nosológicas específicas ("Edema maligno" e "Carbúnculo sintomático"). São causadas por bactérias anaeróbicas produtoras de gás (H2, CO2, CH4, NH3, SH2), de ácido butírico (de onde o odor característico de manteiga rançosa) e de ácido acético. Enzimas proteolíticas produzidas degradam os tecidos tornando-os escuros, tumefeitos e crepitantes. Etiologia: Bactérias do gênero Clostridium (Cl. perfringens; Cl. novyi; Cl. norsi; Cl. septicum; Cl. hystoliticum; Cl. feseri/chauvoei; Cl. bifermentans). Obs: a permanência da parte gangrenosa é prejudicial ao organismo que passa a absorver substâncias tóxicas formadas pela desintegração dos tecidos. Por isso, se faz a amputação cirúrgica da parte necrótica. Heterofagia e autofagia celular Autofagia: As organelas intracelulares e partes do citosol são inicialmente seqüestradas do citoplasma em vacúolo autofágico formado de regiões livres de ribossomos do reticulo endoplasmático rugoso, que então se fundem com lisossomos primários preexistentes ou elementares de Golgi para formar um autofagolisossoma. 27

Heterofagia: Neste fenômeno os materiais do ambiente externo são captados pelo processo de endocnose. A captação de material particulado é conhecida como fagocitose, e o de macomoleculas menores solúveis como pinocitose. A heterofagia é mais comum nos fagócitos “profissionais”, tais como neutrófilos e macrófagos. Os exemplos de heterogafia incluem a captação e digestão de bactérias por leucócitos. Calcificação patológica A calcificação patológica significa o depósito anormal de sais de cálcio, juntamente com quantidades menores de ferro, magnésio e outros sais minerais. È um processo comum que ocorre em uma variedade de distúrbios patológicos. É o depósito de sais de cálcio ou calcificação nos tecidos, ossos e cartilagens. O cálcio nas células com patologia selam sua morte; ele acumula-se nas suas mitocôndrias inibindo as suas funções. Tipos de calcificação: 1- Calcificação distrófica: 2- Calcificação metastática: 3- Calcificação idiopática: Diferencie calcificação distrófica de metastática Calcificação metastática: A calcificação metastática é originada de uma hipercalcemia. Essa situação pode ser devida à remoção de cálcio dos ossos (comum em situações de cânceres e inflamações ósseas, imobilidade, hiperparatireoidismo) ou à dieta excessivamente rica desse íon. Aumentando os níveis de cálcio, imediatamente a relação desse íon e o fosfato é desequilibrada, o que contribui para a combinação de ambos e para a sua posterior precipitação nos tecidos que entram em contato com essas altas concentrações calcêmicas. Calcificação distrofica: A calcificação patológica constitui um processo mórbido de origem nas alterações metabólicas celulares. Essas alterações induzem a uma deposição anormal de sais de cálcio e outros sais minerais heterotopicamente, ou seja, em locais onde não é comum a sua deposição. Em outras palavras, a calcificação patológica é assim definida por se localizar fora do tecido ósseo ou dental, em situações de alteração da homeostase e da morfostase. 28

Cicatrização e Reparo Reparo • Células do tecido conjuntivo – Fibroblastos – Miofibroblastos – Pericitos – Adipócitos – Leiomiócitos • Matriz conjuntiva (MEC) – Matriz intersticial (colágeno fibrilar e não-fibrilar, fibronectina e proteoglicanos) – MB (colágeno IV, laminina, glicoproteínas) Reparo X Regeneração Tecido de granulação Reparo ocorre por: – Angiogênese – Fibrose – Remodelamento • • • Angiogênese • • • • • Degradação proteolítica da MB Migração de células endoteliais Proliferação de células endoteliais Maturação de células endoteliais e remodelamento em tubos Recrutamento de células periendoteliais 29

• • Vasculogênese Angiogênese Fibrose • • • • Proliferação de fibroblastos induzida por fatores de crescimento, IL-1 e TNFalfa produzidas por cels. Inflamatórias, plaquetas, macrófagos TGF-beta – Migração e proliferação de fibroblastos – Aumento da síntese de colágeno e fibronectina – Diminuição da degradação da MEC por metaloproteinases – Quimiotático para monócitos. Síntese crescente de colágeno (TGF-b, PDGF e TNF) Degradação do colágeno. Remodelagem Tecidual • • • • • • • Degradação do colágeno e de outras proteínas da MEC é realizada pelas metaloproteinases. São elas: – Colagenases intersticiais – Gelatinases – Estromelisinas – Metaloproteinases da matriz ligadas à membrana (MBMM) Produzidas por macrófagos, fibroblastos, neutrófilos e algumas células epiteliais. Induzidas por PDGF, FGF, IL-1, fagocitose, e estresse físico. Inibidas por TGF-b e esteróides. São produzidas em forma inativa e são ativadas por proteinases como a plasmina. Ativadas vão degradar a MEC. São inibidas pelos inibidores teciduais específicos das metaloproteinases (TIMP) Cicatrização de feridas • • • • Por primeira intenção Por segunda intenção Fatores que influenciam a cicatrização Aspectos patológicos do Reparo • Formação deficiente da cicatriz • Formação excessiva • Contratura 30

Principais mediadores químicos e suas respectivas funções nos processos inflamatórios • Histamina: interagem com receptores específicos como H1, H2 e H3. Aumentam a permeabilidade venular pós-capilar, vasoconstrição pulmonar, aumento da secreção de muco, aumento de GMPc e AMPc, produção de prostaglandinas no pulmão. • PAF: liberado pelas plaquetas, neutrófilos e mastócitos, ativam a síntese de leucotrienos (LTC4) e prostaglandinas, ativam o sistema complemento, induz desgranulação de neutrófilos e eosinófilos. Causam eritema e edema de infiltrado leucocitário, broncoconstrição, hiper-reatividade e vasoconstrição (vasodilatação em concentrações muito baixas). Algumas patologias com processos inflamatórios a- SII: A SII pode estar relacionada a fenômenos psicológicos e alterações de comportamento, tais como: alto grau de ansiedade, variação de humor, tristeza, perfil depressivo e distúrbios do sono. Aumento da sensibilidade à dor. Na SII existe uma sensibilidade exagerada aos estímulos dolorosos na região abdominal, ou seja, um mesmo estímulo, que não tem intensidade suficiente para causar dor abdominal em pessoas saudáveis, é capaz de causar dor nos pacientes com SII. É possível que infecções intestinais sejam responsáveis pelo aparecimento da SII em algumas pessoas. b- Sinusite: O fluxo da secreção mucosa dos seios da face é permanente e imperceptível. Alterações anatômicas, que impedem a drenagem da secreção, e processos infecciosos ou 31

alérgicos, que provocam inflamação das mucosas e facilitam a instalação de germes oportunistas, são fatores que predispõem à sinusite. c- Enxaqueca Uma das teorias da causa da cefaléia da enxaqueca é que emoção ou tensão prolongadas provocam vasoespasmo reflexo de algumas das artérias da cabeça, inclusive daquelas que suprem o cérebro. O vasoespasmo teoricamente produz isquemia de porções do cérebro que seria responsável pelos sintomas podrômicos. Então, como resultado da isquemia intensa, alguma coisa acontece com a parede vascular, talvez a exaustão da contração do músculo liso, que lhe permite tornar-se flácida e incapaz de manter o tônus muscular por 24 a 48 horas. A pressão sanguínea nos vasos faz com que estes se dilatem e pulsem intensamente, e foi postulado que o estiramento excessivo das paredes das artérias – inclusive de algumas artérias extracranianas como a Temporal – causa a dor verdadeira das cefaléias da enxaqueca. d- Labirintite Parece que a labirintite é causada por um vírus, mas ela também pode ocorrer devido à infecção por bactéria, lesão na cabeça, alergia ou reação a um determinado medicamento. Tanto a labirintite viral como bacteriana pode causar perda de audição permanente, embora isso seja raro. e- Otite A otite média aguda é uma infecção por bactérias e vírus que provoca inflamação e/ou obstruções que se não for tratada pode levar à perda total da audição. Costuma ocorrer durante ou logo após gripes, resfriados, infecções na garganta ou respiratórias. É um tipo de otite comum em crianças, mas pode ocorrer em pessoas de qualquer idade. f- Faringite A faringite é geralmente causada por infecção viral (95%) ou bacteriana (5%). A infecção causada por estreptococo do grupo A é denominada de infecção de garganta por estreptococos. A forma crônica pode ser causada por infecções prolongadas dos seios nasais, pulmões e boca e pela irritação prolongada da mucosa por tabagismo, inalação de ar altamente poluído e consumo de bebidas alcoólicas ou de substâncias que podem escaldar, corroer ou escoriar a garganta. Diferenças entre inflamação aguda de inflamação crônica Inflamação aguda: - Duração curta; - Exsudação de líquido e de proteínas plasmáticas (edema); - Emigração de leucócitos (predominantemente de neutrófilos); Inflamação crônica: - Duração maior; - Presença de linfócitos e macrófagos; - Proliferação de vasos sanguíneos e de tecidos conjuntivos; 32

Esquema dos eventos moleculares e celulares envolvidos no processo de ativação leucocitária até a transmigração no processo inflamatório A medida em que a estase se desenvolve observa-se uma orientação periférica do leucócitos (principalmente neutrófilos), ao longo do endotélio vascular, marginação leucocitária. Os leucócitos aderem e pouco depois migram através da parede vascular do interstício. Após migrarem para fora do vaso os leucócitos são atraídos para o campo inflamatório por um mecanismo de quimiotaxia. No campo inflamatório os leucócitos neutrofilos iniciam o processo de fagocitose, auxiliados pelos macrófagos dos tecidos. Três componentes básicos da inflamação aguda 1) alterações do calibre vascular, que acarretam um aumento no fluxo sanguíneo 2) alterações estruturais da microvasculatura, que permitem que as proteínas; plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; 3) emigração dos leucócitos da micro circulação e seu acúmulo no foco da lesão. Diferenças entre exsudato e transutado Exsudato: È um líquido extravascular inflamatório que tem uma alta concentração de proteína, muitos restos celulares e uma densidade acima de 1,020. Traduz uma alteração significativa da permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos na área da lesão. 33

Transudato: È um líquido com baixo nível de proteína (a maior parte da qual é albumina) e uma densidade é inferior a 1,012. È essencialmente um ultra filtrado do plasma sanguíneo e resulta de desequilíbrio hidrostático através do endotélio vascular. Os processos vasculares, pressões intravasculares e coloidosmóticas envolvidas na inflamação aguda (edema) As alterações do fluxo e calibre vasculares começam pouco após a lesão e desenvolvem-se em velocidades variáveis, de acordo com a intensidade da lesão. A perda da proteína do plasma reduz a pressão osmótica do líquido intersticial, juntamente com a pressão hidrostática elevada devido a vasodilatação, isto acarreta um efluxo acentuado de líquido e seu acúmulo no tecido intersticial. Esse aumento final do líquido extra vascular denomina-se edema. A troca líquida normal e a permeabilidade micro vascular depende criticamente de um endotélio intacto. Ação da selectina, integrinas, envolvidas na quimiotaxia e diapedese leucocitária Selectinas: são assim chamadas porque se caracterizam por um domínio N-terminal extracelular relacionados a lectinas mamíferas que se ligam a açúcares, abrangem a Eselectina que é confinada ao endotélio; Integrinas: são glicoproteínas heterodiméricas aderentes transmembrana, constituídas de cadeias α e β, que também funcionam como receptores da matriz extracelular. Os pontos cardeais do processo da inflamação Dor, rubor, edema e calor. Inflamação crônica A inflamação crônica dura semanas, meses ou anos, enquanto a inflamação aguda tem curta duração, horas ou dias. A inflamação aguda é caracterizada pelos fenômenos vasculares e exsudativos enquanto a inflamação crônica é caracterizada pelos fenômenos proliferativos, com formação de fibrose. As possiveis evoluções da inflamação aguda são:    Resolução Cura por fibrose Progressão para inflamação crônica 34

Figura 1: Evolução da inflamação aguda (do livro Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease - Kumar, Abbas and Fausto (eds) 7th Edition - International Edition) Ocorre resolução quando o processo inflamatório agudo é bem sucedido, atingindo o seu objetivo de conter, diluir e destruir o agente agressor, ocorrendo pouca destruição tecidual. Neste caso o edema e as proteínas são drenados pelos vasos linfáticos; os leucócitos polimorfonucleares neutrófilos do foco inflamatório sofrem apoptose e são fagocitados pelos macrófagos juntamente com os restos necróticos. Depois disso o tecido inflamado volta ao normal. Ocorre cura por fibrose quando o dano tecidual é maior e não é possível restabelecer a estrutura normal do órgão ou tecido lesado, sendo a área necrótica substituída por uma cicatriz fibrosa. Neste caso ocorrem fenômenos semelhantes aos da resolução porém há proliferação vascular e de fibroblastos que se encarregam de produzir e depositar colágeno no interstício. Quando o agente agressor não é destruído prontamente ou o material necrótico não é reabsorvido ou eliminado (abscessos por exemplo), ocorre a inflamação crônica. A inflamação crônica ocorre nas seguintes situações: 35

1. Infecção persistente por certas bactérias como por exemplo o bacilo da tuberculose 2. Exposição prolongada a determinadas substâncias irritantes tais como a sílica 3. Reações autoimunes como por exemplo no lupus eritematoso sistêmico Características morfológicas 1. Infiltrado inflamatório por células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos) 2. Destruição tecidual que é produzida pela persistência do agente agressor ou pelas células inflamatórias 3. Tentativa de reparo que produz tecido conjuntivo. 36

Figura 2: Os papéis dos macrófagos na inflamação crônica (do livro Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease - Kumar, Abbas and Fausto (eds) 7th Edition - International Edition) Os macrófagos são as principais células da inflamação crônica e acumulam-se no foco inflamatório por três mecanismos: 1. Quimiotaxia 2. Proliferação de macrófagos no foco inflamatório 3. Liberação no foco inflamatório de um fator de inibição da migração de macrófagos, que os impede de abandonar o foco inflamatório 37

Figura 3: Mecanismos de acumulação de macrófagos nos tecidos (do livro Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease - Kumar, Abbas and Fausto (eds) 7th Edition International Edition) Outras células importantes na inflamação crônica são: 1. Linfócitos - mobilizados em reações imunes (T e B) e não imunes. Interagem com os macrófagos. 2. Eosinófilos – são particularmente abundantes nas reações imunes mediadas por IgE e nas parasitoses 3. Mastócitos – são células abundantes no tecido conjuntivo e que podem liberar histamina, particularmente nas reações anafiláticas a drogas, venenos de insetos e reações a alimentos 4. Leucócitos polimorfonucleares – embora sejam mais característicos das inflamações agudas, podem ser encontrados também nas inflamações crônicas. As inflamações crônicas podem ser divididas, sob o ponto de vista anátomo-patológico, em inflamações crônicas específicas (granulomatosas) e inespecíficas. As inflamações específicas são caracterizadas pelos granulomas, que são acúmulos localizados de macrófagos e macrófagos modificados, (células epitelióides e células gigantes inflamatórias). Os granulomas podem ainda apresentar outras células tais como linfócitos, eosinófilos e fibroblastos, além de necrose e do próprio agente agressor. 38

Figura 4: Granuloma constituido por células epitelióides, contendo célula gigante central e halo linfocitário. (fotomicrografia , médio aumento, HE) Há dois tipos de granulomas: granulomas tipo corpo estranho e granulomas imunes. Os granulomas tipo corpo estranho são provocados por corpos estranhos (fios de sutura por exemplo) relativamente inertes e que não provocam resposta imune. O exame histológico destes granulomas permite ver o corpo estranho no seu interior. Já os granulomas imunes são causados por agentes, insolúveis ou de digestão difícil, capazes de provocar uma resposta imune celular. Neste tipo de resposta, os macrófagos ingerem o material estranho e apresentam-no aos linfócitos T, que são então ativados, produzindo citocinas, ativando outras células T e outros macrófagos. O estudo histológico dos granulomas é importante pois algumas doenças tais como a tuberculose, esquistossomose e a blastomicose podem ser diagnosticadas quando os seus agentes etiológicos são encontrados no granuloma. Figura 5: Granuloma da esquistossomose. Observar fragmentos da casca do ovo de S. mansoni ((fotomicrografia , médio aumento, HE) Os vasos linfáticos e os linfonodos drenam e filtram o material existente no interstício e são de importância fundamental no processo inflamatório. 39

Os vasos linfáticos, por não apresentarem membrana basal, são capazes de reabsorver facilmente o líquido de edema e as proteínas do interstício. Válvulas no seu interior impedem o refluxo da linfa. Chegando aos linfonodos, a linfa é exposta aos macrófagos fixos aí contidos (histiócitos sinusoidais) que fagocitam agentes agressores e outras partículas. Durante este processo pode ocorrer inflamação na parede do vaso linfático (linfangite), e muitas vezes este pode ser visto como uma linha vermelha no seu trajeto sob a pele em direção ao linfonodo de drenagem. Quando o processo inflamatório alcança os linfonodos (linfadenite) estes aumentam de tamanho por causa da hipertrofia e hiperplasia dos folículos linfóides e das células sinusoidais e tornam-se dolorosos. Efeitos sistêmicos da inflamação:      Febre - é produzida como resposta a substâncias (pirógenos) que provocam a liberação de mediadores que agem no hipotálamo, desencadeando a liberação de neurotransmissores que reprogramam o nosso termostato corporal para uma temperatura mais alta. É um mecanismo de defesa. Proteinas da fase aguda - proteina C reativa, fibrinogênio, proteina amilóide A sérica são produzidas pelo fígado e aumentam nas infecções, podendo ser dosadas ou indiretamente estimadas para diagnóstico. Em infecções crônicas, a produção continuada de proteína amilóide A sérica pode levar à amiloidose secundária. Leucocitose- ocorre por causa do aumento da liberação de leucócitos pela medula óssea (estimulada por citocinas), inclusive leucócitos ainda imaturos (desvio para a esquerda). Sepsis - em infecções bacterianas graves, a grande quantidade de bactérias ou de lipopolissacarideos bacterianos (LPS ou endotoxinas) presentes na circulação provocam a produção de grande quantidade de citocinas que por sua vez desencadeiam coagulação intravascular disseminada, consumo de fatores da coagulação e hemorragias. Citocinas podem causar lesões hepáticas e prejudicam a sua função e consequentemente hipoglicemia por baixa da gliconeogenese. Aumento da produção de óxido nítrico leva a falência cardíaca aguda e choque. Esta tríade (coagulação intravascular disseminada, hipoglicemia e insuficiência cardíaca aguda é conhecida como choque séptico. A inflamação e as tromboses percebidas em diversos órgãos podem ocasionar falência d múltiplos órgãos tais como os pulmões (síndrome da angustia respiratória do adulto - SARA), os rins (insuficiência renal aguda - IRA) e os intestinos. Outras manifestações - taquicardia, tremores, calafrios, anorexia, sonolência, palidez. 40

Características macroscópicas, microscópicas e as possíveis causas e evoluções para a esteatose hepática  Características macroscópicas: a. As modificações no volume e coloração do órgão afetado dependerão da causa da esteatose e da quantidade de lípide acumulado. b. Geralmente ocorre Ý de volume,ß consistência (órgão mais pastoso), Ý friabilidade e amarelamento, além da presença de gorduras emulsionadas na faca ao corte. c. No fígado: Ý de volume e peso (às vezes de 1,5 para 3 a 6 Kg, no ser humano) com bordas abauladas e consistência amolecida, coloração amarelada, superfície externa lisa e brilhante, e superfície de corte untuosa, sem marcação lobular. d. No coração: afeta principalmente os músculos papilares, determinando o aparecimento de listas amareladas ("tipo coração tigrado") quando focal. Todo amarelado e flácido quando difusa. e. Nos rins: Ý de volume, palidez e amarelamento.  Características microscópicas: a. Ocorre vacuolização citoplasmática que deve ser diferenciada da Degeneração hidrópica - vacuolar e da Infiltração glicogênica através de colorações especiais. b. Nos hepatócitos: Vacúolos pequenos e múltiplos (fase mais precoce) que podem se coalescer formando um único e volumoso, deslocando o núcleo para a periferia ("Célula em anel de sinete"), as vezes levando inclusive à ruptura celular formando os "Cistos gordurosos". Quando afetando a região periportal e justasinusoidal, não tem significado ou está associado à tóxicos; quando periacinar ("centrolobular") decorre geralmente de hipóxia e quando panlobular é causada principalmente pela diabete canina e acetonemia bovina. 41

c. No epitélio dos túbulos renais (basalmente) e nas fibras do miocárdio (entre miofibrilas): geralmente pequenos e múltiplos. d. No processamento de rotina (e utilizando-se de HE), o álcool e o xilol dissolvem os lípides tornando o lipossomo um vacúolo vazio (espaço claro = imagem negativa do lípide). Para confirmação do lípide intracelular o melhor é usar microtomia de congelação e corantes lipossolúveis como: Sudam III - laranja avermelhado; Sudam IV - Vermelho escarlate; Ácido ósmico - negro; Sulfato azul do Nilo - Violeta azulado (predomínio de ácidos graxos) ou violeta avermelhado (predomínio de gordura neutra). Características morfológicas das necroses a- necrose fibrose: o tecido necrótico adquire uma, acidofílico, semelhante a fibrina. Pode aparecer na ateroesclerose, na úlcera péptica etc. b- fibrose caseosa: tecidos esbranquiçados, granulosos, amolecidos, com aspecto de “queijo friável". Microscopicamente, o tecido exibe uma massa amorfa composta predominantemente por proteínas. É comum de ser observada na tuberculose, em neoplasias malignas e em alguns tipos de infarto. Na sífilis, por ter consistência borrachóide, é denominada de necrose gomosa. c- necrose coagulativa: Necrose por coagulação (= isquêmica): causada por isquemia do local. É freqüentemente observada nos infartos isquêmicos. Há perda da nitidez dos elementos nucleares e manutenção do contorno celular devido à permanência de proteínas coaguladas no citoplasma, sem haver rompimento da membrana celular. d- necrose enzimática gordurosa: ocorre quando há liberação de enzimas nos tecidos; a forma mais observada é a do tipo gordurosa, principalmente no pâncreas, quando pode ocorrer liberação de lipases, as quais desintegram a gordura neutra dos adipócitos desse órgão. 42

Alterações celulares reversíveis As alterações celulares reversíveis são assim chamadas pois permitem que a célula lesada volte a ter aspecto e função normais quando o estímulo agressor é retirado. Ocorrem sob diversas formas, dependendo do tipo, duração e intensidade da agressão e do tipo de célula lesada e do seu estado metabólico. Os dois principais tipos de lesão celular reversível são o edema celular e a esteatose. O edema celular (anteriormente conhecido como tumefação turva e degeneração hidrópica) ocorre quando a célula agredida acumula água no seu citoplasma. Macroscopicamente o órgão acometido por este distúrbio geralmente aumenta de peso e tamanho, torna-se pálido e mais túrgido. Microscopicamente observamos aumento de volume das células, que se apresentam menos coradas (mais pálidas) e ocasionalmente apresentam vacúolos nos seus citoplasmas. O edema celular é mais frequentemente visto nas células tubulares renais e nas células musculares cardíacas de pacientes com distúrbios hidro-eletrolíticos. Quando há acúmulo de gordura no citoplasma das células parenquimatosas de um órgão, ocorre a esteatose. Macroscopicamente o órgão apresenta-se amarelado, mole, com volume aumentado. 43

Microscopicamente observamos vacúolos não corados no interior das células acometidas. Isto ocorre porque durante o processamento laboratorial para confecção das lâminas o tecido é exposto a substâncias que são solventes das gorduras, que é portanto retirada. Caso haja necessidade de corar as gorduras, é necessário um processamento especial que conserva as gorduras e a utilização de corante especifico das gorduras. A esteatose é mais comum no fígado e no musculo cardíaco. No fígado pode assumir o aspecto microvacuolar (quando se formam muitas gotículas pequenas) e macrovacuolar (quando se forma um vacúolo volumoso). 44

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CÂNCER 1. INTRODUÇÃO: Câncer sempre foi palavra assustadora para todos, mesmo para os médicos. Quando recebem este diagnóstico, muitos têm a reação de quem acabou de ser condenado à morte. Apesar das informações dos grandes avanços terapêuticos obtidos na área nos últimos anos, a primeira reação é de desespero. Existem, no entanto, muitas idéias erradas em nosso meio sobre o câncer. Hoje, no Brasil, é possível fazer diagnósticos precisos, tratamentos apropriados, obter qualquer tipo de informação. E isto tudo, quando acompanhado de um bom suporte emocional, pode curar ou controlar o tumor e ainda oferecer uma boa qualidade de vida aos pacientes. Estude sobre o câncer! 46

CÂNCER 2. Definição As células dos diversos órgãos do nosso corpo estão constantemente se reproduzindo, isto é, uma célula adulta divide-se em duas, e por este processo, chamado mitose, vai havendo o crescimento e a renovação das células durante os anos. A mitose é realizada controladamente dentro das necessidades do organismo. Porém, em determinadas ocasiões e por razões ainda desconhecidas, certas células reproduzem-se com uma velocidade maior, desencadeando o aparecimento de massas celulares denominadas neoplasias ou, mais comumente, tumores. Nas neoplasias malignas o crescimento é mais rápido, desordenado e infiltrativo; as células não guardam semelhança com as que lhes deram origem e têm capacidade de se desenvolver em outras partes do corpo, fenômeno este denominado metástase, que é a característica principal dos tumores malignos. Por outro lado, um tumor benigno significa simplesmente uma massa localizada de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, raramente constituindo um risco de vida. Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Por exemplo, existem diversos tipos de câncer de pele porque a pele é formada de mais de um tipo de célula. Se o câncer tem início em tecidos epiteliais como pele ou mucosas ele é denominado carcinoma. Se começa em tecidos conjuntivos como osso, músculo ou cartilagem é chamado de sarcoma. Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes (metástases). 47

3. O que é o câncer? 1.Uma ervilha No começo, as células cancerosas se multiplicam até atingir o tamanho de uma ervilha. Para crescer, além disso, o tumor precisa de muito sangue. 2. Adubo maligno Para obter sangue, o tecido doente s

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