AntiVEGF DU angiographie 2008

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Information about AntiVEGF DU angiographie 2008
Health & Medicine

Published on June 23, 2008

Author: jfg

Source: slideshare.net

Anti-VEGF : leur efficacité, leur usage Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts CIC & Service d’Ophtalmologie (Pr. Sahel) D.U. Angiographie et Pathologie Rétinienne : Séminaire 4 | Maculopathies liées à l’age

Chronologie 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study

TAP : données à 5 ans

VEGF et physiologie VEGF : principal stimulus de l’angiogénèse

VEGF : principal stimulus de l’angiogénèse

Angiogenèse A distinguer de la vasculogenèse Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux Cellules endothéliales normalement quiescentes Angiogenèse si production de facteurs de croissance Ischémie Réparation tissulaire Processus pathologique Tumoral Dégénératif inflammatoire Pathologie Oph DMLA, diabète... Cancer Effets bénéfiques Remodelage cardiaque Cicatrisation

A distinguer de la vasculogenèse

Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse

Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux

Cellules endothéliales normalement quiescentes

Angiogenèse si production de facteurs de croissance

Ischémie

Réparation tissulaire

Processus pathologique

Tumoral

Dégénératif

inflammatoire

Pathologie

Oph

DMLA, diabète...

Cancer

Effets bénéfiques

Remodelage cardiaque

Cicatrisation

Historique 1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson) Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80 1983: Facteur de perméabilité vasculaire Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985 1989: Facteur angiogénique (VEGF) Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858 1994: VEGF et pathologies oculaires Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA

1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson)

Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80

1983: Facteur de perméabilité vasculaire

Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985

1989: Facteur angiogénique (VEGF)

Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858

1994: VEGF et pathologies oculaires

Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87

1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA

VEGF Famille de facteurs de croissance A, B, C, D, E, Placental GF Principal régulateur de l’angiogenèse : A Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés) 121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa) 121 & 165 les plus produites au niveau rétinien Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines Liaison aux récepteurs du VEGF Présent dans toutes les isoformes Liaison à l’héparine Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa Clivable par la plasmine -> VEGF 110

Famille de facteurs de croissance

A, B, C, D, E, Placental GF

Principal régulateur de l’angiogenèse : A

Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés)

121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa)

121 & 165 les plus produites au niveau rétinien

Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines

Liaison aux récepteurs du VEGF

Présent dans toutes les isoformes

Liaison à l’héparine

Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa

Clivable par la plasmine -> VEGF 110

3 récepteurs au VEGF VEGFR-1 (Flt-1) VEGFR-2 (KDR/Flk-1) Principal médiateur de l’effet angiogénique Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires Augmentation de perméabilité vasculaire Effet pro-inflammatoire VEGFR-3 (Flt-4)

VEGFR-1 (Flt-1)

VEGFR-2 (KDR/Flk-1)

Principal médiateur de l’effet angiogénique

Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire

Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires

Augmentation de perméabilité vasculaire

Effet pro-inflammatoire

VEGFR-3 (Flt-4)

Propriétés Inducteur de perméabilité vasculaire Altération des cellules endothéliales Formation de fenêtres Dissolution des jonctions étanches Effets pro-inflammatoires Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE Stimulateur de l’angiogenèse…

Inducteur de perméabilité vasculaire

Altération des cellules endothéliales

Formation de fenêtres

Dissolution des jonctions étanches

Effets pro-inflammatoires

Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires

Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF

Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE

Stimulateur de l’angiogenèse…

Rôle dans la physiologie oculaire VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2) Fortes concentrations de VEGF dans l’EP Rôles : Développement embryologique de la vascularisation normale Maintien d’un flux sanguin suffisant Trophique pour la choriocapillaire Maintien de la fenestration Essentiel pour son développement Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9 Neuroprotecteur Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954.

VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain

Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2)

Fortes concentrations de VEGF dans l’EP

Rôles :

Développement embryologique de la vascularisation normale

Maintien d’un flux sanguin suffisant

Trophique pour la choriocapillaire

Maintien de la fenestration

Essentiel pour son développement

Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9

Neuroprotecteur

Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954.

VEGF en pathologie VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique Inhibition par les anti-VEGF Du développement de NV sous-rétiniens De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents VEGF présent dans les membranes néovasculaires DMLA Rétinopathie diabétique Niveau corrélé à la gravité de la RD

VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique

Inhibition par les anti-VEGF

Du développement de NV sous-rétiniens

De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents

VEGF présent dans les membranes néovasculaires

DMLA

Rétinopathie diabétique

Niveau corrélé à la gravité de la RD

ANTI - VEGF…

Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13

Cibles

 

Pegaptanib (Macugen®) Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa Agit comme un anticorps Non immunogène Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol Augmenter la demi-vie Haute affinité pour le VEGF 165 Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine L’empêche de se fixer sur ses récepteurs

Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa

Agit comme un anticorps

Non immunogène

Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol

Augmenter la demi-vie

Haute affinité pour le VEGF 165

Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine

L’empêche de se fixer sur ses récepteurs

Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective

Blocage VEGF 165

Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective

Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective Sans effet sur vascularisation physiologique Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9 Contrairement au blocage non sélectif Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52

Blocage VEGF 165

Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective

Sans effet sur vascularisation physiologique

Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9

Contrairement au blocage non sélectif

Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52

Passage systémique ? Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) : Demi-vie plasmatique : 10 jours Concentration plasmatique max : 80 ng/ml Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7.

Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) :

Demi-vie plasmatique : 10 jours

Concentration plasmatique max : 80 ng/ml

Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7.

VISION | design

VISION | résultats

VISION | résultats

VISION | résultats

VISION | analyse secondaire A 2 ans : Pas de progression de zones d’AEP Pas d’atteinte du nerf optique Altaweel, ARVO 2007, #3369

A 2 ans :

Pas de progression de zones d’AEP

Pas d’atteinte du nerf optique

VISION | sous-groupes Groupe 1 Petite taille (< 2 SP) Absence d’atrophie/fibrose BAV modérée (AV > 54 lettres ETDRS) Absence de traitement antérieur Groupe 2 NVO récents Absence d’exsudation Gonzales CR. Retina, 2005;25:815-27 Gains AV > 3 lignes : 12-20% (VISION : 6%) BAV sévère : 3 % (VISION : 10%)

Groupe 1

Petite taille (< 2 SP)

Absence d’atrophie/fibrose

BAV modérée (AV > 54 lettres ETDRS)

Absence de traitement antérieur

Groupe 2

NVO récents

Absence d’exsudation

VISION | Tolérance

Administration toutes les 6 semaines 0,3 mg / 90 µl Seringue préremplie / Aiguille préfixée Conservation 2 – 8 °C FDA : Déc. 2004 ATU : Déc. 2005 AMM : février 2006 Remb. Mai 2006

Administration toutes les 6 semaines

0,3 mg / 90 µl

Seringue préremplie / Aiguille préfixée

Conservation 2 – 8 °C

FDA : Déc. 2004

ATU : Déc. 2005

AMM : février 2006

Remb. Mai 2006

Traitements combinés ?

Traitements combinés ?

Traitement combiné VERITAS PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg) Vs. PDT + Macugen

VERITAS

PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg)

Vs.

PDT + Macugen

Traitement combiné VERITAS PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg) Vs. PDT + Macugen

VERITAS

PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg)

Vs.

PDT + Macugen

Traitement combiné LEVEL Traitement d’entretien ? 211 patients pegaptanib sodium /6 semaines, 1an, En relai d’un “traitement efficace”

LEVEL

Traitement d’entretien ?

211 patients

pegaptanib sodium /6 semaines, 1an,

En relai d’un “traitement efficace”

 

Ranibizumab (Lucentis®) Fragment d’anticorps monoclonal humanisé « Dérive » du bevacizumab (Avastin®) 3 fois plus petit (48 kDa) Affinité x 100 Pénétration de toutes les couches rétiniennes Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A

Fragment d’anticorps monoclonal humanisé

« Dérive » du bevacizumab (Avastin®)

3 fois plus petit (48 kDa)

Affinité x 100

Pénétration de toutes les couches rétiniennes

Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A

Passage systémique après IVT Etudes préclinique (singe) Demi-vie dans le vitré : 3 jours Niveau plasmatique max : 150 ng/ml Demi-vie 3,5 jours Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33 1 heure après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 73 % des patients Moyenne : 1.01 ng/ml 28 jours après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 96 % des patients IVT 0.5 mg mensuelle Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF Haughney PC & al. ARVO 2005

Etudes préclinique (singe)

Demi-vie dans le vitré : 3 jours

Niveau plasmatique max : 150 ng/ml

Demi-vie 3,5 jours

Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33

1 heure après IVT 0.3 mg

< 0.300 ng/ml chez 73 % des patients

Moyenne : 1.01 ng/ml

28 jours après IVT 0.3 mg

< 0.300 ng/ml chez 96 % des patients

IVT 0.5 mg mensuelle

Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF

Haughney PC & al. ARVO 2005

MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

MARINA & ANCHOR | design Résultats à 2 ans Mois Ranibizumab Groupe contr ôle 0 1 12 24 Résultats à 1 an 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Résultats à 1 an 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Groupe contr ôle Mois Ranibizumab Lucentis ® 0,5 mg Placebo PDT PDT par Vertéporfine 1 injection tous les 3 mois en cas de présence ou persistance de diffusion néovasculaire en angiographie 13 - 23 Dernière visite Lucentis ® 0,5 mg Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44 Injection simulée Injection simulée

MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

MARINA & ANCHOR | résultats Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

MARINA & ANCHOR … au prix d’injections répétées : 24 injections en 2 ans, systématiques Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

… au prix d’injections répétées :

24 injections en 2 ans,

systématiques

Administration toutes les 4 semaines 10 mg / ml Flacon 3 mg / 0.3 ml Dose=0.5 mg/0.05ml Conservation 2 – 8 °C FDA : Juin 2006 ATU 4 déc. 2006 AMM janvier 2007 Remb. : 2 mai 2007

Administration toutes les 4 semaines

10 mg / ml

Flacon 3 mg / 0.3 ml

Dose=0.5 mg/0.05ml

Conservation 2 – 8 °C

FDA : Juin 2006

ATU 4 déc. 2006

AMM janvier 2007

Remb. : 2 mai 2007

Rythme d’administration ?

Rythme d’administration ?

PIER | but Période initiale de traitement mensuel (3 mois) Injections trimestrielles (systématiques)

Période initiale de traitement mensuel

(3 mois)

Injections trimestrielles

(systématiques)

PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des patients NVC Visibles minoritaires ou occultes NVC à prédominance visible (N=184) Placebo (n=63)

PIER | design Mois Ranibizumab Placebo 0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers résultats PDT à la discrétion du médecin si : Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active

PIER | résultats Regillo CD & al. AJO 2008;145:239-48

PrONTO | but OCT permet-il de diminuer le nombre d’injections ? Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

OCT permet-il de diminuer

le nombre d’injections ?

PrONTO | design 40 patients non contrôlée 3 injections initiales OCT/mois, angiographie/3mois Réinjection si : Augmentation épaisseur maculaire de 100µ Persistance de fluide Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres Apparition d’hémorragie Progression de neovaisseaux visibles Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

40 patients

non contrôlée

3 injections initiales

OCT/mois, angiographie/3mois

Réinjection si :

Augmentation épaisseur maculaire de 100µ

Persistance de fluide

Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres

Apparition d’hémorragie

Progression de neovaisseaux visibles

PrONTO | retraitements Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83 — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria

PrONTO | résultats Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 1 patient 7 (17,5%) Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

Intérêt des OCT “Spectral-Domain”? Meilleure résolution Rapidité Nombre coupes

Intérêt des OCT “Spectral-Domain”?

Meilleure résolution

Rapidité

Nombre coupes

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem.

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem.

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +4 sem.

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem. +10 sem.

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

« Inject & Extend » ? Réduire non seulement le nombre d’injections… mais aussi le nombre de visites ! Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem. +6 sem.

Réduire non seulement le nombre d’injections…

mais aussi le nombre de visites !

Existe-t-il des facteurs pronostiques ? Tous les types de lésions répondent Quelle que soit l’AV initiale D’autant plus qu’elle est basse (“plafond” ?) Quelle que soit la taille D’autant plus qu’elles sont petites Quel que soit l’âge D’autant plus que les patients sont jeunes Quelle que soit l’ancienneté Boyer & al. Ophthalmology 2007;114(2):246-52 Kaiser & al. AJO 2007;144(6):850-7

Tous les types de lésions répondent

Quelle que soit l’AV initiale

D’autant plus qu’elle est basse (“plafond” ?)

Quelle que soit la taille

D’autant plus qu’elles sont petites

Quel que soit l’âge

D’autant plus que les patients sont jeunes

Quelle que soit l’ancienneté

Tolérance | ophtalmologique 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

Tolérance | systémique 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

Lucentis | SAILOR Analyse intermédiaire Lucentis 0,3 / 0,5 mg Risque AVC x4 1,2% vs 0,3% (p=0,02) Antécédents d’AVC

Analyse intermédiaire

Lucentis 0,3 / 0,5 mg

Risque AVC x4

1,2% vs 0,3% (p=0,02)

Antécédents d’AVC

Lucentis | SAILOR Bascom Palmer Eye Institute’s Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2008 phase 3b, suivi 1 an Cohorte 1 (2.378 patients/4.300 patients) DMLA exsudative rétrofovéolaire, tous types Lucentis 0.3 mg ou 0.5 mg Tendance à augmentation du risque (P=0,21) 1.2% (0,5 mg) vs. 0.7% (0.3 mg) Patients avec ATCD AVC : 9.6% (0,5 mg) vs 2.7% (0,3 mg)

Bascom Palmer Eye Institute’s Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2008

phase 3b, suivi 1 an

Cohorte 1 (2.378 patients/4.300 patients)

DMLA exsudative rétrofovéolaire, tous types

Lucentis 0.3 mg ou 0.5 mg

Tendance à augmentation du risque (P=0,21)

1.2% (0,5 mg) vs. 0.7% (0.3 mg)

Patients avec ATCD AVC :

9.6% (0,5 mg) vs 2.7% (0,3 mg)

Blue Mountains Eye Study 3954 patients > 49 ans 2335 à 5 ans 1952 à 10 ans < 75 ans et maculopathie liée à l’âge : Mortalité par infarctus x 2 à 10 ans < 75 ans et DMLA compliquée : Mortalité par infarctus x 5 à 10 ans Mortalité par AVC x 10 à 10 ans Tan JS & al. Br J Ophthalmol 2008 Feb 29

3954 patients > 49 ans

2335 à 5 ans

1952 à 10 ans

< 75 ans et maculopathie liée à l’âge :

Mortalité par infarctus x 2 à 10 ans

< 75 ans et DMLA compliquée :

Mortalité par infarctus x 5 à 10 ans

Mortalité par AVC x 10 à 10 ans

Facteurs de risque communs ? Athérosclérose, inflammation, stress oxidatif interviennent dans la pathogénie de la DMLA et des pathologies vasculaires Inflammation : facteur de risque de DMLA et de mortalité « cardio-vasculaire » Polymorphisme CFH et DMLA Activation C augmente le risque d’AVC

Athérosclérose, inflammation, stress oxidatif interviennent dans la pathogénie de la DMLA et des pathologies vasculaires

Inflammation : facteur de risque de DMLA et de mortalité « cardio-vasculaire »

Polymorphisme CFH et DMLA

Activation C augmente le risque d’AVC

FOCUS Antoszyk AN & al. AJO 2008; 145(5):862-74

PROTECT | but PDT (tous les 3 mois) + Lucentis initial PDT si besoin par la suite Sans possibilité de recours à nouvelle injection M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 0

PDT (tous les 3 mois) + Lucentis initial

PDT si besoin par la suite

Sans possibilité de recours à nouvelle injection

PROTECT | résultats 1 seule PDT supplémentaire Amélioration fonctionnelle initiale ...perdue au bout de quelques mois  Stratégie inférieure à Lucentis seul

1 seule PDT supplémentaire

Amélioration fonctionnelle initiale

...perdue au bout de quelques mois

 Stratégie inférieure à Lucentis seul

SUMMIT clinical trial program DENALI Lucentis en monothérapie Vs. Lucentis + PDT Fluence standart ou diminuée MONT-BLANC Lucentis en monothérapie Vs. Lucentis + PDT

DENALI

Lucentis en monothérapie

Vs.

Lucentis + PDT

Fluence standart ou diminuée

MONT-BLANC

Lucentis en monothérapie

Vs.

Lucentis + PDT

 

Bevacizumab (Avastin®) Ac monoclonal recombinant humanisé Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599

Ac monoclonal recombinant humanisé

Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF

Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR

L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599

Avastin en IVT Mai 2005: premières injections aux USA Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients

Mai 2005: premières injections aux USA

... Et dès février 2006 aux XV-XX... Salle blanche Sous hotte Flux laminaire Seringues préremplies 1.25 mg / 0.1 ml Dose « empirique » Poids molaire 0.05 ml = 1.25 mg Conservation 15 jours (4°) Bakri SJ & al. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22

Salle blanche

Sous hotte

Flux laminaire

Seringues préremplies

1.25 mg / 0.1 ml

Dose « empirique »

Poids molaire

0.05 ml = 1.25 mg

Conservation 15 jours (4°)

Tolérance Absence de toxicité rétinienne Cultures cellulaires Retina 2006;26(5):512-8 Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21 Histologique Retina 2006;26:257-61 Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82 Electrophysiologique Animal Retina 2006;26:882-8 Homme Retina 2006;26:270-4 Profil de tolérance clinique Recueil des effets secondaires sur internet Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9

Absence de toxicité rétinienne

Cultures cellulaires

Retina 2006;26(5):512-8

Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21

Histologique

Retina 2006;26:257-61

Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82

Electrophysiologique

Animal

Retina 2006;26:882-8

Homme

Retina 2006;26:270-4

Profil de tolérance clinique

Recueil des effets secondaires sur internet

Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9

Tolérance

Avastin IVT 70 centres USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche 7.113 injections / 5.228 patients EI liés à l’injection : 11 érosions cornéennes (0,15%) 3 décollements de rétine (0,04%) 1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%) 1 endophthalmie (0,01%) EI liés au médicament : 15 HTA (0,21%) 10 cas d’inflammation (0,15%) 10 cas de BAV brutale (0,15%) 3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%) 1 HTO (0,01%) 1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%) 1 OACR (0,01%) 1 décès (0,01%) Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9

70 centres

USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche

7.113 injections / 5.228 patients

EI liés à l’injection :

11 érosions cornéennes (0,15%)

3 décollements de rétine (0,04%)

1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%)

1 endophthalmie (0,01%)

EI liés au médicament :

15 HTA (0,21%)

10 cas d’inflammation (0,15%)

10 cas de BAV brutale (0,15%)

3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%)

1 HTO (0,01%)

1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%)

1 OACR (0,01%)

1 décès (0,01%)

Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9

Efficacité vs mauvaise pénétration ? Etude chez primate, 25µg Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG) Développement du ranibizumab Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44 ... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ?

Etude chez primate, 25µg

Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG)

Développement du ranibizumab

Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44

... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ?

Efficacité vs mauvaise pénétration ? Meilleure perméabilité de la rétine âgée DSR ? sang ? Dose injectée 50x plus élevée Absence de MLI /fovea humaine Absence de couche plexiforme interne Imperméable au molécules >76kD Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269

Meilleure perméabilité de la rétine âgée

DSR ?

sang ?

Dose injectée

50x plus élevée

Absence de MLI /fovea humaine

Absence de couche plexiforme interne

Imperméable au molécules >76kD

Effets indésirables systémiques Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmenterait le risque d’effets systémiques Perfusion répétées d’Avastin : En association à chimiothérapie 5 à 15 mg/kg par perfusion Hypertension artérielle Hémorragies Protéinurie Accidents thrombo-emboliques Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2% Veineux (TVP, EP…) Avastin IV en monothérapie : Néovascularisation (DMLA / Myopie forte) 5 mg/kg HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47 Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70

Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmenterait le risque d’effets systémiques

Perfusion répétées d’Avastin :

En association à chimiothérapie

5 à 15 mg/kg par perfusion

Hypertension artérielle

Hémorragies

Protéinurie

Accidents thrombo-emboliques

Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2%

Veineux (TVP, EP…)

Avastin IV en monothérapie :

Néovascularisation (DMLA / Myopie forte)

5 mg/kg

HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie

Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47

Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70

Avastin Bakri SJ & al. Ophthalmology 2007;114(12):2179-82

Avastin et œil adelphe Bakri SJ & al. Ophthalmology 2007;114(5):855-9 Avery RL & al. Ophthalmology 2006;113(10):1695-705

Avastin vs. Lucentis ? Aucune étude comparative directe à ce jour Résultats des études pilotes souvent meilleurs / études randomisée... Affinité VEGF : Avastin < Lucentis Demi vie : Avastin > Lucentis Dose Avastin arbitraire Pas d’étude pharmacocinétique (Diffusion intra-rétinienne)

Aucune étude comparative directe à ce jour

Résultats des études pilotes souvent meilleurs /

études randomisée...

Affinité VEGF : Avastin < Lucentis

Demi vie : Avastin > Lucentis

Dose Avastin arbitraire

Pas d’étude pharmacocinétique

(Diffusion intra-rétinienne)

Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

Pas d’étude comparative directe

Etudes randomisées non comparables

Groupes de malades différents

Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...

MAIS...

VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse

Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours

Recul max. actuel = 2 ans.

Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ?

Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

Pas d’étude comparative directe

Etudes randomisées non comparables

Groupes de malades différents

Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...

MAIS...

VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse

Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours

Recul max. actuel = 2 ans.

Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ?

Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

Efficacités comparées Directe Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC VEGF-Trap vs. Ranibizumab Indirecte PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION

Directe

Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR

PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS

PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC

VEGF-Trap vs. Ranibizumab

Indirecte

PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA

Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION

Conclusion Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies Efficacité Engouement important Incertitudes nombreuses Rythme et durée d’administration Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels Locaux Neuroprotection et homéostasie rétiniennes Systémiques Rôles physiologiques du VEGF Problème de la répétition et nombre d’injections Formes retard ? Autres formes d’administrations ?

Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies

Efficacité

Engouement important

Incertitudes nombreuses

Rythme et durée d’administration

Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels

Locaux

Neuroprotection et homéostasie rétiniennes

Systémiques

Rôles physiologiques du VEGF

Problème de la répétition et nombre d’injections

Formes retard ?

Autres formes d’administrations ?

Conclusion Comparaison de l’efficacité des traitements CATT Study (US) Modalités d’administration GEFAL (Fr) MAAM (Avastin Versus Macugen) Place des autres approches anti-VEGF ? Traitements combinés ? Plusieurs anti-VEGF / anti-angiogéniques ?

Comparaison de l’efficacité des traitements

CATT Study (US)

Modalités d’administration

GEFAL (Fr)

MAAM (Avastin Versus Macugen)

Place des autres approches anti-VEGF ?

Traitements combinés ?

Plusieurs anti-VEGF / anti-angiogéniques ?

Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

Autres voies thérapeutiques Lutter contre l’inflammation ? Phase II randomisée : Infliximab (Remicade®) Anti-TNF α Diminue expérimentalement NV Exprimé dans membranes NV / DMLA Sirolimus (MacuSight) Immunosuppresseur (inh. mTOR) Délivrance intra-vitréenne Daclizumab Ac monoclonal anti-IL-2R α

Lutter contre l’inflammation ?

Phase II randomisée :

Infliximab (Remicade®)

Anti-TNF α

Diminue expérimentalement NV

Exprimé dans membranes NV / DMLA

Sirolimus (MacuSight)

Immunosuppresseur (inh. mTOR)

Délivrance intra-vitréenne

Daclizumab

Ac monoclonal anti-IL-2R α

Autres voies thérapeutiques Inhiber la cascade du complément C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation Rôle du polymorphisme du CFH POT-4 Inhibiteur du C3 Phase I en cours Dispositif intravitréen (EOS insert) Autres ARC1905 : aptamer inhibant C5 Jerini : antagoniste du récepteur au C5a Eculizimab : anticorps anti-C5 Thérapie génique ?

Inhiber la cascade du complément

C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation

Rôle du polymorphisme du CFH

POT-4

Inhibiteur du C3

Phase I en cours

Dispositif intravitréen (EOS insert)

Autres

ARC1905 : aptamer inhibant C5

Jerini : antagoniste du récepteur au C5a

Eculizimab : anticorps anti-C5

Thérapie génique ?

cicoph.org/wiki

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