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Antineoplásicos Dr. Alex Díaz

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Information about Antineoplásicos Dr. Alex Díaz

Published on July 19, 2008

Author: guested4b08

Source: slideshare.net

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Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica. Farmacología de los Antineoplásicos

Farmacología de los Antineoplásicos

Biología del Cáncer Ciclo celular y acciones citotóxicas DIFERENCIACIÓN CELULAR CICLO DE VIDA CELULAR TIEMPO DIVISIÓN CELULAR PERIODO G 2 PERIODO G 1

Biología del Cáncer Emergencia de células tumorales Neoplasia primaria Metástasis TRANSFORMACIÓN EVOLUCIÓN DEL TUMOR EVOLUCIÓN DEL TUMOR Y PROGRESIÓN METASTASIS Y PROGRESIÓN

Agentes Citotóxicos Toxicidad selectiva basada en características que distinguen células malignas de células normales Efectos antineoplásicos Muerte celular Inhibición del crecimiento de la célula Diferenciación celular Efectos de quimioterapia Haskell CM. Cancer Treatment. 4th ed. 1995;32.

Toxicidad selectiva basada en características que distinguen células malignas de células normales

Efectos antineoplásicos

Muerte celular

Inhibición del crecimiento de la célula

Diferenciación celular

Interfase Profase Células hijas Telofase Anafase Metafase Fases de la mitosis Fundamentos de Quimioterapia

Clasificación Alquilantes Antimetabolitos Antitúbulos Inhibidores de la topoisomerasa Otros

Alquilantes

Antimetabolitos

Antitúbulos

Inhibidores de la topoisomerasa

Otros

Busulfan Arab Citosina Paclitaxol Topotecan L-asparaginase Carmustine Gemcitabina Docetaxel Irinoteca Hydroxyurea Chlorambucil Floxuridine Vinblastine Daunorubicin Procarbazine Cisplatin Fluorouracil Vincristine Doxorubicin Bleomycin Ciclofosfamide Capecitabina Vindesine Mitoxantrone Mitomycin-c Ifosfamide Methotrexate Navelbina Etoposide Dactinomycin Melphalan Mercaptopurine Teniposide Agentes Citotóxicos Agentes alquilantes Antitúbulos Inhibidores topoisomerasa Otros Clasificación de agentes citotóxicos Antimetabolitos

Busulfan Arab Citosina Paclitaxol Topotecan L-asparaginase

Carmustine Gemcitabina Docetaxel Irinoteca Hydroxyurea

Chlorambucil Floxuridine Vinblastine Daunorubicin Procarbazine

Cisplatin Fluorouracil Vincristine Doxorubicin Bleomycin

Ciclofosfamide Capecitabina Vindesine Mitoxantrone Mitomycin-c

Ifosfamide Methotrexate Navelbina Etoposide Dactinomycin

Melphalan Mercaptopurine Teniposide

Alquilantes

Compuestos polifuncionales La citotoxicidad es el resultado de alquilación de guanina y la interferencia con la replicación de ADN y trascripción a RNA. Fase ciclo celular no específico Agentes Alquilantes: Mecanismos de acción

Compuestos polifuncionales

La citotoxicidad es el resultado de alquilación de guanina y la interferencia con la replicación de ADN y trascripción a RNA.

Fase ciclo celular no específico

Busulfan Cisplatin Carmustine Carboplatino Clorambucil Oxaliplatino Ciclofosfamida Ifosfamide Melphalan Agentes alquilantes

Busulfan Cisplatin

Carmustine Carboplatino

Clorambucil Oxaliplatino

Ciclofosfamida

Ifosfamide

Melphalan

Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, melfalán) Aziridines (tiotepa) Alkyl sulfonatos (busulfan) Nitrosoureas (carmustine) Agentes alquilantes no clásicos (procarbazine) Platinoides (carboplatin, cisplatino, oxaliplatin) Clases : Agentes alquilantes Gerson SL. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;1.

Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, melfalán)

Aziridines (tiotepa)

Alkyl sulfonatos (busulfan)

Nitrosoureas (carmustine)

Agentes alquilantes no clásicos (procarbazine)

Platinoides (carboplatin, cisplatino, oxaliplatin)

Mecanismos de platinoides Formación de uniones inter / intracadenas, impide la síntesis de DNA Platino T C A C A G T G G C G C Conexiones de platino intracatenarias G-G adducts: 55% G-A adducts: 31%

Conexiones de platino

intracatenarias

G-G adducts: 55%

G-A adducts: 31%

Oxaliplatin Causes inter- and intra-strand cross- links in DNA, inhibiting DNA synthesis and proliferation Peripheral neuropathy is the major toxicity

Causes inter- and intra-strand cross- links in DNA, inhibiting DNA synthesis and proliferation

Peripheral neuropathy is the major toxicity

ADUCTOS Un aducto corresponde a bases de ADN con un grupo químico adicional, no asociado con la fisiología normal. NH Guanina OH HO HO Algunos aductos de ADN no interfieren con las funciones normales de ADN y son rápidamente reparadas, otros son mutagénicos y otros letales.

Clasificación Alquilantes Antimetabolitos Antitúbulos Inhibidores de la topoisomerasa Otros

Alquilantes

Antimetabolitos

Antitúbulos

Inhibidores de la topoisomerasa

Otros

Antimetabolitos

 

 

Reemplazando metabolitos en la formación DNA/RNA. Compitiendo con metabolitos en sitios catalíticos de enzimas claves Compitiendo con metabolitos en sitios de regulación catalítica ( key enzymes ) Antimetabolitos: Mecanismos de acción Haskell CM. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;36.

Reemplazando metabolitos en la formación DNA/RNA.

Compitiendo con metabolitos en sitios catalíticos de enzimas claves

Compitiendo con metabolitos en sitios de regulación catalítica ( key enzymes )

Antimetabolitos: acción en ciclo celular S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5-2h) G 1 (2-  h) G 0 Antimetabolites

Antifolatos (metotrexato y 5FU) Análogos de purina (tioguanina, pentostatina, cladribina) Análogos de pirimidina (fluorouracilo, citarabina, gemcitabina) Antimetabolitos: Clases Chiao J, et al. Current Cancer Therapetuics. 3rd ed. 1998;50-66.

Antifolatos (metotrexato y 5FU)

Análogos de purina (tioguanina, pentostatina, cladribina)

Análogos de pirimidina (fluorouracilo, citarabina, gemcitabina)

 

5-Fluorouracilo (5-FU) Inhibe la TS 5-FU inhibe la TS y la síntesis de nucleótidos de timidina requeridos para la síntesis del DNA. Evita la división celular La administración en “bolus” se asocia con mielosupresión, mucositis y toxicidad GI. 5-FU 5-FU 5-FUTP RNA 5-FUdR 5-FdUMP Inhibición de sintesis DNA Membrana Celular Timidina DNA 5-dUMP Timidilato sintetasa Timidine fosforilasa Timidina kinasa

5-FU inhibe la TS y la síntesis de nucleótidos de timidina requeridos para la síntesis del DNA.

Evita la división celular

La administración en “bolus” se asocia con mielosupresión, mucositis y toxicidad GI.

5-FU inhibe la TS y la síntesis de nucleótidos de timidina requeridos para la síntesis del DNA. Metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa INHIBICION DE TS POR 5-FU y/o METOTREXATO

5-FU inhibe la TS y la síntesis de nucleótidos de timidina requeridos para la síntesis del DNA.

Metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa

El ácido folínico Potencia la acción de 5-FU FA Aumenta la cito-toxicidad de 5-FU al estabilizar el complejo formado entre TS, FA y el metabolito activo de 5-FU  Acción mas potente y prolongada La toxicidad es la estomatitis Biomodulación con ácido folínico (FA) 5-FU 5-FU 5-FUTP RNA 5-FUdR 5-FdUMP Inhibición de sintesis DNA Membrana Celular Timidina DNA 5-dUMP Timidilato sintetasa Timidine fosforilasa Timidina kinasa Acido Folínico

El ácido folínico Potencia la acción de 5-FU

FA Aumenta la cito-toxicidad de 5-FU al estabilizar el complejo formado entre TS, FA y el metabolito activo de 5-FU

 Acción mas potente y prolongada

La toxicidad es la estomatitis

Activación Enzimatica de Xeloda ® (capecitabina ) Intestino hígado Xeloda ® 5 ' -DFCR 5 ' -DFUR CyD 5 ' -DFCR 5 ' -DFUR 5-FU Tumor Xeloda ® Timidine fosforilase (TP) CyD CE 5 ' -DFCR = 5 ' -deoxy-5-fluorocytidine; 5 ' -DFUR = 5 ' -deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase

Gemcitabin a Mecanism o s de acción 1. Incorpora ción del nucleótido de gemcitabin a en el DNA Terminación en ´´Cadena Enmascarada´´ Fenómeno de Autopotenciación (producción de enzimas que estimulan la incorporación)

1. Incorpora ción del nucleótido de gemcitabin a en el DNA

Terminación en ´´Cadena Enmascarada´´

Fenómeno de Autopotenciación (producción de enzimas que estimulan la incorporación)

Gemcitabina: Mecanismo de acción Terminación enmascarada de la cadena INCORPORACION DE d-CITIDINA TRI-FOSFATO (d-CTP) (NULEOTIDO NORMAL) LA REPLICACIÓN DE LA CADENA DE ADN CONTINUA NORMALMENTE INCORPORACION DE GEMCITABINA TRI-FOSFATO (di-FLUOR, desoxi-CTP) LA REPLICACIÓN DE LA CADENA DE ADN SE INTERRUMPE LUEGO DE INCORPORAR OTRO NUCLEÓTIDO

Gemcitabine : Masked DNA Chain Termination

Clasificación Alquilantes Antimetabolitos Antitúbulos Inhibidores de la topoisomerasa Otros

Alquilantes

Antimetabolitos

Antitúbulos

Inhibidores de la topoisomerasa

Otros

Inhibidores del Huso mitótico

Vinblastine Paclitaxel Vincristine Taxotere Vindesine Inhibidores del huso mitótico

Vinblastine Paclitaxel

Vincristine Taxotere

Vindesine

Clasificación Colchicina Alcaloides de la vinca Taxanos

Colchicina

Alcaloides de la vinca

Taxanos

Mecanismo de acción

Alcaloides de la vinca: vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina. Inhibidores de la formación de micro-túbulos

Alcaloides de la vinca:

vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina.

Interfase Profase Células hijas Telofase Anafase Metafase Fases de la mitosis Fundamentos de Quimioterapia

Taxanos: Paclitaxel y docetaxel. Inhibidores del desarme de micro-túbulos

Taxanos:

Paclitaxel y docetaxel.

Interfase Profase Células hijas Telofase Anafase Metafase Fases de la mitosis Fundamentos de Quimioterapia

S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5-2h) G 1 (2-  h) G 0 Alkaloids de la Vinca Inhibidores de la Mitosis Taxoids

Clasificación Alquilantes Antimetabolitos Antitúbulos Inhibidores de la topoisomerasa Otros

Alquilantes

Antimetabolitos

Antitúbulos

Inhibidores de la topoisomerasa

Otros

Inhibidores de la Topoisomerasa

Derivados de podofillotoxina (etoposido, teniposido) Derivados de camptotecina (topotecan, irinotecan) Inhibidores topoisomerase: Clases Agarwala SS. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;105.

Derivados de podofillotoxina (etoposido, teniposido)

Derivados de camptotecina (topotecan, irinotecan)

 

Epipodofilotoxinas Forman un complejo ternario con TI-2 y el DNA  rotura de la doble hélice. No ocurre el posterior sellado  se acumulan trozos de DNA. Las células que están en las fases S y G 2  > sensibilidad. La resistencia esta mediada por el gen mdr-1 que codifica la P-glucoproteína

Forman un complejo ternario con TI-2 y el DNA  rotura de la doble hélice.

No ocurre el posterior sellado  se acumulan trozos de DNA.

Las células que están en las fases S y G 2  > sensibilidad.

La resistencia esta mediada por el gen mdr-1 que codifica la P-glucoproteína

 

Irinotecan Irinotecan is a topoisomerase I inhibitor , which causes DNA double strand breaks and S-phase specific cytotoxicity The main toxicities are GI (diarrhea, nausea, vomiting) and neutropenia

Irinotecan is a topoisomerase I inhibitor , which causes DNA double strand breaks and S-phase specific cytotoxicity

The main toxicities are GI (diarrhea, nausea, vomiting) and neutropenia

Síntesis DNA Antimetabolitos DNA DNA transcription DNA duplication Mitosis Agentes alkilantes Tóxinas de túbulos Agentes Intercalantes (TI) Nivel Celular Sitio de acción agentes citótoxicos

Síntesis DNA

6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE METHOTREXATE 5-FLUOROURACIL HYDROXYUREA CYTARABINE PURINE SINTESIS PIRIMIDINE SINTESIS RIBONUCLEOTIDOS DEOXYRIBONUCLEOTIDOS DNA RNA PROTEINAS MICROTUBULOS ENZIMAS L-ASPARAGINASE VINCA ALKALOIDS TAXOIDS ALKYLATING AGENTS ANTIBIOTICS ETOPOSIDE Sitio de acción de agentes citotóxicos

6-MERCAPTOPURINE

6-THIOGUANINE

METHOTREXATE

5-FLUOROURACIL

HYDROXYUREA

CYTARABINE

Mucositis Nausea/vomiting Diarrhea Cystitis Sterility Myalgia Neuropathy Alopecia Pulmonary fibrosis Cardiotoxicity Local reaction Renal failure Myelosuppression Phlebitis Efectos adversos de la Quimioterapia

Mucositis

Nausea/vomiting

Diarrhea

Cystitis

Sterility

Myalgia

Neuropathy

Farmacología de los Antieméticos Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

 

The major visceral and central structures involved in the emetic reflex soft palate ne epiglottis phrenoesophageal ligament diaphragm pylori sphincter duodenal bulb cardia pyloric antrum cardiac spincter esophagus vomiting center pharynx area postrema (chemoreceptor trigger zone) trachea body fundus duodenum

CENTRO DEL VÓMITO ZONA GATILLO QUIMIORRECEPTORA (D2, 5-HT3, otros) Fármacos y tóxicos Receptores viscerales (5-HT3) Estímulos en tracto GI Respuesta refleja Estímulos aparato urinario y área genital Corteza cerebral Estado emocional Estímulos sensoriales Centros cerebelosos y núcleos vestibulares (H1, M) Cinetosis

Chemical transmittersa mediating emetic stimuli nucleus tractus solitarius H 1 DA 5-HT 3 ACh capillary vagal/splanchic afferent nerves gut circulation afferent vagus nerve 5-HT EC 5-HT capillary platelets PGs kinis inflammation GI irritation chemotherapy, radiation, Infection, drugs lumen NTS VC area postrema

SII - Fisiología Receptores Serotoninérgicos Neurona motora excitatoria 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 1A 5-HT 1D Neurona motora Inhibitoria ACh NO, VIP Contracción Relajación

 

Antagonistas dopaminérgicos Domperidona (Idon  ) Domperidona es muy segura Metoclopramida ZONA GATILLO QUIMIORRECEPTORA (D 2 , 5-HT 3 , otros)

Domperidona (Idon  )

Domperidona es muy segura

Metoclopramida

Domperidona (Idon  ) Mecanismo de acción : Antagonista DA 2 periférico, no atraviesa BHE (á postrema) Actividad antiemética Aumento de secreción de p r olactina Acción procin é tica moderada e inconstante Cinética: Buena abs. VO (BD 15% x 1° paso). UPP: 90%. T ½: 8 hrs. Administración antes de comidas.

Mecanismo de acción :

Antagonista DA 2 periférico, no atraviesa BHE (á postrema)

Actividad antiemética

Aumento de secreción de p r olactina Acción procin é tica moderada e inconstante

Cinética:

Buena abs. VO (BD 15% x 1° paso).

UPP: 90%.

T ½: 8 hrs.

Administración antes de comidas.

Domperidona (Idon  ) RAM : Ocasionalmente sequedad bucal, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea Galactorrea en mujeres Arritmias graves y convulsiones (IV)

RAM :

Ocasionalmente sequedad bucal, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea

Galactorrea en mujeres

Arritmias graves y convulsiones (IV)

Metoclopramida Mecanismo de acción : Antagonista DA 2 acción procin é tica perif é rica y antiemética central. Aumenta liberación de A C h en plexo mient é rico. Posibilidad de sensibilizar a receptores M 1 RAM : Ansiedad, depresión, insomnio, confusión, desorientación. Hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea Ocasionalmente diarrea

Mecanismo de acción :

Antagonista DA 2 acción procin é tica perif é rica y antiemética central.

Aumenta liberación de A C h en plexo mient é rico.

Posibilidad de sensibilizar a receptores M 1

RAM :

Ansiedad, depresión, insomnio, confusión, desorientación.

Hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea

Ocasionalmente diarrea

 

Antagonistas de los receptores 5HT 3 Ondansetron; Granisetron Los más potentes: quimioterapia, radioterapia y postoperatorios Mas eficaces como preventivos Baja toxicidad: cefaleas (  analgésicos) ZONA GATILLO QUIMIORRECEPTORA (D 2 , 5-HT 3 , otros) Receptores viscerales (5-HT 3 )

Ondansetron; Granisetron

Los más potentes: quimioterapia, radioterapia y postoperatorios

Mas eficaces como preventivos

Baja toxicidad: cefaleas (  analgésicos)

Anticolinérgicos (escopolamina) Antihistamínicos anti H 1 Cinetosis y vértigo Los anti H 1 son menos potentes, pero más seguros Ansiolíticos y sedantes: BZD Coadyuvantes Vómitos previos a la quimioterapia Centros cerebelosos y núcleos vestibulares (H 1 , M) Cinetosis Corteza cerebral Estado emocional

Anticolinérgicos (escopolamina)

Antihistamínicos anti H 1

Cinetosis y vértigo

Los anti H 1 son menos potentes, pero más seguros

Ansiolíticos y sedantes: BZD

Coadyuvantes

Vómitos previos a la quimioterapia

Mecanismo incierto Glucocorticoides (dexametasona) Aumentan la acción de otros. La combinación ondansentron/dexametasona proporciona la potencia antiemética más alta en la actualidad Derivados del cannabis (marihuana): Nabilona, tetrahidrocannabinol Mecanismo de acción: ¿receptor opioide? Combinados con los anteriores

Glucocorticoides (dexametasona)

Aumentan la acción de otros.

Derivados del cannabis (marihuana): Nabilona, tetrahidrocannabinol

Mecanismo de acción: ¿receptor opioide?

Combinados con los anteriores

Farmacología del Vómito Efecto antiemético Acción Periférica: Antagonistas H Procin é ticos Metoclopramida, Domperidona. Acción central: Antagonistas DA 2 (Clorpromazina, metoclopramida). Antagonistas 5 - HT3 (O ndasentrón). Canabinoides, nabilona Corticoides (Dexametasona).

Acción Periférica:

Antagonistas H

Procin é ticos Metoclopramida, Domperidona.

Acción central:

Antagonistas DA 2 (Clorpromazina, metoclopramida).

Antagonistas 5 - HT3 (O ndasentrón).

Canabinoides, nabilona

Corticoides (Dexametasona).

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