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Anti-VEGF : molecules et mecanismes

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Information about Anti-VEGF : molecules et mecanismes
Health & Medicine

Published on February 26, 2008

Author: jfg

Source: slideshare.net

Description

Présentation lors des 1eres JIFRO, 31 janvier 2008.
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Anti-VEGF : Molécules et mécanismes Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts Service du Pr. Sahel & CIC

Introduction DMLA exsudative, rétinopathie diabétique, OVR Parmi les causes principales de malvoyance Points communs Hyper-perméabilité vasculaire Œdème rétinien et DSR Prolifération néovasculaire Traitements souvent décevants, voire impossibles Photocoagulation laser IVT Triamcinolone Photothérapie dynamique Efficacité (parfois) partielle Contre-indications Effets secondaires

DMLA exsudative, rétinopathie diabétique, OVR

Parmi les causes principales de malvoyance

Points communs

Hyper-perméabilité vasculaire

Œdème rétinien et DSR

Prolifération néovasculaire

Traitements souvent décevants, voire impossibles

Photocoagulation laser

IVT Triamcinolone

Photothérapie dynamique

Efficacité (parfois) partielle

Contre-indications

Effets secondaires

Chronologie 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study

TAP : données à 5 ans

Angiogenèse A distinguer de la vasculogenèse Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux Cellules endothéliales normalement quiescentes Angiogenèse si production de facteurs de croissance Ischémie Réparation tissulaire Processus pathologique Tumoral Dégénératif inflammatoire Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres angiogéniques Conclusion & perspectives

A distinguer de la vasculogenèse

Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse

Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux

Cellules endothéliales normalement quiescentes

Angiogenèse si production de facteurs de croissance

Ischémie

Réparation tissulaire

Processus pathologique

Tumoral

Dégénératif

inflammatoire

Angiogenèse A distinguer de la vasculogenèse Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux Cellules endothéliales normalement quiescentes Angiogenèse si production de facteurs de croissance Ischémie Réparation tissulaire Processus pathologique Tumoral Dégénératif inflammatoire Pathologie Oph DMLA, diabète... Cancer Effets bénéfiques Remodelage cardiaque Cicatrisation Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives

A distinguer de la vasculogenèse

Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse

Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux

Cellules endothéliales normalement quiescentes

Angiogenèse si production de facteurs de croissance

Ischémie

Réparation tissulaire

Processus pathologique

Tumoral

Dégénératif

inflammatoire

Pathologie

Oph

DMLA, diabète...

Cancer

Effets bénéfiques

Remodelage cardiaque

Cicatrisation

Processus complexe Vasodilatation des vx préexistants Augmentation de perméabilité vasculaire Dégradation de la matrice extracellulaire Activation et prolifération de cellules endothéliales Migration et constitution de colonnes Différentiation des cellules Maturation et remodelage Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives

Vasodilatation des vx préexistants

Augmentation de perméabilité vasculaire

Dégradation de la matrice extracellulaire

Activation et prolifération de cellules endothéliales

Migration et constitution de colonnes

Différentiation des cellules

Maturation et remodelage

VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives

VEGF :

principal stimulus angiogénique

responsable de la néovascularisation

Facteur de perméabilité vasculaire

Néovascularisation

Œdème maculaire

principales causes de perte sévère d'acuité visuelle

DMLA

Diabète

OVR

VEGF est le principal responsable

de la perte de vision de nombreux patients

VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

VEGF :

principal stimulus angiogénique

responsable de la néovascularisation

Facteur de perméabilité vasculaire

Néovascularisation

Œdème maculaire

principales causes de perte sévère d'acuité visuelle

DMLA

Diabète

OVR

VEGF est le principal responsable

de la perte de vision de nombreux patients

VEGF VEGF : principal stimulus angiogénique responsable de la néovascularisation Facteur de perméabilité vasculaire Néovascularisation Œdème maculaire principales causes de perte sévère d'acuité visuelle DMLA Diabète OVR VEGF est le principal responsable de la perte de vision de nombreux patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

VEGF :

principal stimulus angiogénique

responsable de la néovascularisation

Facteur de perméabilité vasculaire

Néovascularisation

Œdème maculaire

principales causes de perte sévère d'acuité visuelle

DMLA

Diabète

OVR

VEGF est le principal responsable

de la perte de vision de nombreux patients

Historique 1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson) Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80 1983: Facteur de perméabilité vasculaire Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985 1989: Facteur angiogénique (VEGF) Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858 1994: VEGF et pathologies oculaires Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson)

Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80

1983: Facteur de perméabilité vasculaire

Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985

1989: Facteur angiogénique (VEGF)

Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858

1994: VEGF et pathologies oculaires

Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87

1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA

Judah Folkman, M.D. (24 février 1933 – 15 janvier 2008) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

VEGF Famille de facteurs de croissance A, B, C, D, E, Placental GF Principal régulateur de l’angiogenèse : A Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés) 121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa) 121 & 165 les plus produites au niveau rétinien Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines Liaison aux récepteurs du VEGF Présent dans toutes les isoformes Liaison à l’héparine Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa Clivable par la plasmine -> VEGF 110 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Famille de facteurs de croissance

A, B, C, D, E, Placental GF

Principal régulateur de l’angiogenèse : A

Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés)

121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa)

121 & 165 les plus produites au niveau rétinien

Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines

Liaison aux récepteurs du VEGF

Présent dans toutes les isoformes

Liaison à l’héparine

Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa

Clivable par la plasmine -> VEGF 110

Récepteurs au VEGF 2 récepteurs VEGFR-1 (Flt-1) Rôle encore débatu VEGFR-2 (KDR/Flk-1) Principal médiateur de l’effet angiogénique Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires Augmentation de perméabilité vasculaire Effet pro-inflammatoire Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

2 récepteurs

VEGFR-1 (Flt-1)

Rôle encore débatu

VEGFR-2 (KDR/Flk-1)

Principal médiateur de l’effet angiogénique

Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire

Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires

Augmentation de perméabilité vasculaire

Effet pro-inflammatoire

Propriétés Inducteur de perméabilité vasculaire Altération des cellules endothéliales Formation de fenêtres Dissolution des jonctions étanches Effets pro-inflammatoires Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE Stimulateur de l’angiogenèse… Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Inducteur de perméabilité vasculaire

Altération des cellules endothéliales

Formation de fenêtres

Dissolution des jonctions étanches

Effets pro-inflammatoires

Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires

Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF

Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE

Stimulateur de l’angiogenèse…

Rôle dans la physiologie oculaire VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2) Fortes concentrations de VEGF dans l’EP Rôles : Développement embryologique de la vascularisation normale Maintien d’un flux sanguin suffisant Trophique pour la choriocapillaire Maintien de la fenestration Essentiel pour son développement Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9 Neuroprotecteur Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain

Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2)

Fortes concentrations de VEGF dans l’EP

Rôles :

Développement embryologique de la vascularisation normale

Maintien d’un flux sanguin suffisant

Trophique pour la choriocapillaire

Maintien de la fenestration

Essentiel pour son développement

Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9

Neuroprotecteur

Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954.

VEGF en pathologie VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique Inhibition par les anti-VEGF Du développement de NV sous-rétiniens De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents VEGF présent dans les membranes néovasculaires DMLA Rétinopathie diabétique Niveau corrélé à la gravité de la RD Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique

Inhibition par les anti-VEGF

Du développement de NV sous-rétiniens

De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents

VEGF présent dans les membranes néovasculaires

DMLA

Rétinopathie diabétique

Niveau corrélé à la gravité de la RD

VEGF en pathologie Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Anti - VEGF…

Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Cibles Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Pegaptanib (Macugen®) Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa Agit comme un anticorps Non immunogène Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol Augmenter la demi-vie Haute affinité pour le VEGF 165 Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine L’empêche de se fixer sur ses récepteurs Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa

Agit comme un anticorps

Non immunogène

Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol

Augmenter la demi-vie

Haute affinité pour le VEGF 165

Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine

L’empêche de se fixer sur ses récepteurs

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Blocage VEGF 165

Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective

Blocage sélectif Blocage VEGF 165 Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective Sans effet sur vascularisation physiologique Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9 Contrairement au blocage non sélectif Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Blocage VEGF 165

Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective

Sans effet sur vascularisation physiologique

Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9

Contrairement au blocage non sélectif

Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52

Passage systémique ? Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) : Demi-vie plasmatique : 10 jours Concentration plasmatique max : 80 ng/ml Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) :

Demi-vie plasmatique : 10 jours

Concentration plasmatique max : 80 ng/ml

Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7.

Administration toutes les 6 semaines 0,3 mg / 90 µl Seringue préremplie / Aiguille préfixée Conservation 2 – 8 °C FDA : Déc. 2004 ATU : Déc. 2005 AMM : février 2006 Remb. Mai 2006 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Administration toutes les 6 semaines

0,3 mg / 90 µl

Seringue préremplie / Aiguille préfixée

Conservation 2 – 8 °C

FDA : Déc. 2004

ATU : Déc. 2005

AMM : février 2006

Remb. Mai 2006

Etude « VISION » Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

VISION | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

VISION | résultats

Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Ranibizumab (Lucentis®) Fragment d’anticorps monoclonal humanisé « Dérive » du bevacizumab (Avastin®) 3 fois plus petit (48 kDa) Affinité x 100 Pénétration de toutes les couches rétiniennes Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Fragment d’anticorps monoclonal humanisé

« Dérive » du bevacizumab (Avastin®)

3 fois plus petit (48 kDa)

Affinité x 100

Pénétration de toutes les couches rétiniennes

Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Passage systémique après IVT Etudes préclinique (singe) Demi-vie dans le vitré : 3 jours Niveau plasmatique max : 150 ng/ml Demi-vie 3,5 jours Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33 1 heure après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 73 % des patients Moyenne : 1.01 ng/ml 28 jours après IVT 0.3 mg < 0.300 ng/ml chez 96 % des patients IVT 0.5 mg mensuelle Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF Haughney PC & al. ARVO 2005 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Etudes préclinique (singe)

Demi-vie dans le vitré : 3 jours

Niveau plasmatique max : 150 ng/ml

Demi-vie 3,5 jours

Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33

1 heure après IVT 0.3 mg

< 0.300 ng/ml chez 73 % des patients

Moyenne : 1.01 ng/ml

28 jours après IVT 0.3 mg

< 0.300 ng/ml chez 96 % des patients

IVT 0.5 mg mensuelle

Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF

Haughney PC & al. ARVO 2005

Administration toutes les 4 semaines 10 mg / ml Flacon 3 mg / 0.3 ml Dose=0.5 mg/0.05ml Conservation 2 – 8 °C FDA : Juin 2006 ATU 4 déc. 2006 AMM janvier 2007 Remb. : 2 mai 2007 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Administration toutes les 4 semaines

10 mg / ml

Flacon 3 mg / 0.3 ml

Dose=0.5 mg/0.05ml

Conservation 2 – 8 °C

FDA : Juin 2006

ATU 4 déc. 2006

AMM janvier 2007

Remb. : 2 mai 2007

MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine

MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

MARINA & ANCHOR | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

MARINA & ANCHOR … au prix d’injections répétées : 24 injections en 2 ans, systématiques Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives

… au prix d’injections répétées :

24 injections en 2 ans,

systématiques

Rythme d’administration ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Rythme d’administration ?

PIER | but Période initiale de traitement mensuel (3 mois) Injections trimestrielles (systématiques) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Période initiale de traitement mensuel

(3 mois)

Injections trimestrielles

(systématiques)

PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des patients NVC Visibles minoritaires ou occultes NVC à prédominance visible (N=184) Placebo (n=63) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

PIER | design Mois Ranibizumab Placebo 0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers résultats PDT à la discrétion du médecin si : Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

PIER | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

PrONTO | but OCT permet-il de diminuer le nombre d’injections ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

OCT permet-il de diminuer

le nombre d’injections ?

PrONTO | design 40 patients non contrôlée 3 injections initiales OCT/mois, angiographie/3mois Réinjection si : Augmentation épaisseur maculaire de 100µ Persistance de fluide Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres Apparition d’hémorragie Progression de neovaisseaux visibles Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

40 patients

non contrôlée

3 injections initiales

OCT/mois, angiographie/3mois

Réinjection si :

Augmentation épaisseur maculaire de 100µ

Persistance de fluide

Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres

Apparition d’hémorragie

Progression de neovaisseaux visibles

PrONTO | retraitements Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria

PrONTO | résultats Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

PrONTO | nombre de traitements 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 1 patient 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Tolérance | ophtalmologique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

Tolérance | systémique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Bevacizumab (Avastin®) Ac monoclonal recombinant humanisé Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Ac monoclonal recombinant humanisé

Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF

Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR

L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

AMM européenne (12 jan. 2005) : Traitement de première ligne cancer colorectal métastatique 5mg/kg, 1 perf. IV tous les 15 jours. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

AMM européenne (12 jan. 2005) :

Traitement de première ligne

cancer colorectal métastatique

5mg/kg, 1 perf. IV tous les 15 jours.

Avastin en IVT Mai 2005: premières injections aux USA Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Mai 2005: premières injections aux USA

... Et dès février 2006 aux XV-XX... Salle blanche Sous hotte Flux laminaire Seringues préremplies 1.25 mg / 0.1 ml Dose « empirique » Poids molaire 0.05 ml = 1.25 mg Conservation 15 jours (4°) Bakri SJ & al. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Salle blanche

Sous hotte

Flux laminaire

Seringues préremplies

1.25 mg / 0.1 ml

Dose « empirique »

Poids molaire

0.05 ml = 1.25 mg

Conservation 15 jours (4°)

Tolérance Absence de toxicité rétinienne Cultures cellulaires Retina 2006;26(5):512-8 Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21 Histologique Retina 2006;26:257-61 Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82 Electrophysiologique Animal Retina 2006;26:882-8 Homme Retina 2006;26:270-4 Profil de tolérance clinique Recueil des effets secondaires sur internet Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Absence de toxicité rétinienne

Cultures cellulaires

Retina 2006;26(5):512-8

Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21

Histologique

Retina 2006;26:257-61

Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82

Electrophysiologique

Animal

Retina 2006;26:882-8

Homme

Retina 2006;26:270-4

Profil de tolérance clinique

Recueil des effets secondaires sur internet

Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9

Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Avastin IVT 70 centres USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche 7.113 injections / 5.228 patients EI liés à l’injection : 11 érosions cornéennes (0,15%) 3 décollements de rétine (0,04%) 1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%) 1 endophthalmie (0,01%) EI liés au médicament : 15 HTA (0,21%) 10 cas d’inflammation (0,15%) 10 cas de BAV brutale (0,15%) 3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%) 1 HTO (0,01%) 1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%) 1 OACR (0,01%) 1 décès (0,01%) Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

70 centres

USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche

7.113 injections / 5.228 patients

EI liés à l’injection :

11 érosions cornéennes (0,15%)

3 décollements de rétine (0,04%)

1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%)

1 endophthalmie (0,01%)

EI liés au médicament :

15 HTA (0,21%)

10 cas d’inflammation (0,15%)

10 cas de BAV brutale (0,15%)

3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%)

1 HTO (0,01%)

1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%)

1 OACR (0,01%)

1 décès (0,01%)

Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9

Efficacité vs mauvaise pénétration ? Etude chez primate, 25µg Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG) Développement du ranibizumab Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44 ... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Etude chez primate, 25µg

Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG)

Développement du ranibizumab

Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44

... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ?

Efficacité vs mauvaise pénétration ? Meilleure perméabilité de la rétine âgée DSR ? sang ? Dose injectée 50x plus élevée Absence de MLI /fovea humaine Absence de couche plexiforme interne Imperméable au molécules >76kD Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Meilleure perméabilité de la rétine âgée

DSR ?

sang ?

Dose injectée

50x plus élevée

Absence de MLI /fovea humaine

Absence de couche plexiforme interne

Imperméable au molécules >76kD

Effets indésirables systémiques Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmente le risque d’effets systémiques Perfusion répétées d’Avastin : En association à chimiothérapie 5 à 15 mg/kg par perfusion Hypertension artérielle Hémorragies Protéinurie Accidents thrombo-emboliques Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2% Veineux (TVP, EP…) Avastin IV en monothérapie : Néovascularisation (DMLA / Myopie forte) 5 mg/kg HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47 Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmente le risque d’effets systémiques

Perfusion répétées d’Avastin :

En association à chimiothérapie

5 à 15 mg/kg par perfusion

Hypertension artérielle

Hémorragies

Protéinurie

Accidents thrombo-emboliques

Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2%

Veineux (TVP, EP…)

Avastin IV en monothérapie :

Néovascularisation (DMLA / Myopie forte)

5 mg/kg

HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie

Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47

Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70

Avastin vs. Lucentis ? Aucune étude comparative directe à ce jour Résultats des études pilotes souvent meilleurs / études randomisée... Affinité VEGF : Avastin < Lucentis Demi vie : Avastin > Lucentis (?) Dose Avastin arbitraire Pas d’étude pharmacocinétique Diffusion intra-rétinienne ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Aucune étude comparative directe à ce jour

Résultats des études pilotes souvent meilleurs /

études randomisée...

Affinité VEGF : Avastin < Lucentis

Demi vie : Avastin > Lucentis (?)

Dose Avastin arbitraire

Pas d’étude pharmacocinétique

Diffusion intra-rétinienne ?

Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Pas d’étude comparative directe

Etudes randomisées non comparables

Groupes de malades différents

Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...

MAIS...

VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse

Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours

Recul max. actuel = 2 ans.

Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ?

Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

Blocage sélectif vs non-sélectif ? Pas d’étude comparative directe Etudes randomisées non comparables Groupes de malades différents Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace... MAIS... VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours Recul max. actuel = 2 ans. Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ? Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Pas d’étude comparative directe

Etudes randomisées non comparables

Groupes de malades différents

Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...

MAIS...

VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse

Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours

Recul max. actuel = 2 ans.

Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ?

Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

Efficacités comparées Directe Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC VEGF-Trap vs. Ranibizumab Indirecte PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Directe

Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR

PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS

PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC

VEGF-Trap vs. Ranibizumab

Indirecte

PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA

Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION

L’avenir

Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

VEGF Trap et DMLA exsudative Prospective, randomisée (phase I) 19 patients traités VEGF Trap (IV), 0,1/1/3 mg/kg Placebo Nguyen QD & al. Ophthalmology. 2006 Sep;113(9):1522.e1-e14.

VEGF-Trap : CLEAR-IT AMD 2 Etude randomisée, phase II Multicentrique 159 patients : 0.5mg tous les mois 2.0mg tous les mois 0.5mg tous les 3 mois 2.0mg tous les 3 mois 4.0mg tous les 3 mois Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Etude randomisée, phase II

Multicentrique

159 patients :

0.5mg tous les mois

2.0mg tous les mois

0.5mg tous les 3 mois

2.0mg tous les 3 mois

4.0mg tous les 3 mois

CLEAR-IT AMD 2 | analyse intermédiaire Tous les groupes Selon la dose OCT AV OCT AV

VEGF Trap Phase III Démontrer l’efficacité en comparaison au ranibizumab 0.5 mg tous les mois 2 mg tous les mois 2 mg tous les 2 mois VS Ranibizumab 0.5 mg tous les mois Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Démontrer l’efficacité en comparaison au ranibizumab

0.5 mg tous les mois

2 mg tous les mois

2 mg tous les 2 mois

VS

Ranibizumab 0.5 mg tous les mois

Inhibition du VEGF Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Inhibition du VEGF : siRNA Bevasiranib (ex-Cand-5) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

siRNA ARN interférents correspondent à l’application thérapeutique d’un mécanisme de défense cellulaire contre l’infection virale ARN infectieux peut d’associer à de petits fragments d’ARN (bases complémentaires) Induisent dégradation des ARN Administration Electroporation Transfection nanoparticules Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

ARN interférents correspondent à l’application thérapeutique d’un mécanisme de défense cellulaire contre l’infection virale

ARN infectieux peut d’associer à de petits fragments d’ARN (bases complémentaires)

Induisent dégradation des ARN

Administration

Electroporation

Transfection

nanoparticules

Bevasiranib Ph III pivot en relai de ranibizumab

Inhibition du VEGF : siRNA AGN211745 (ex-Sirna027 Ph II en cours Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Inhibiteurs Tyrosine Kinase Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Traitement en collyre ?

Collyre ? 801 kinase inhibitor (TargeGen) Tyrosine kinase, inhibe Récepteur au VEGF Récepteur du PDGF Diminution Diffusions Angiogénèse Inflammation Etudes animales après adm. topique : Concentration efficace dans la choroide et la rétine Diminue la perméabilité vasculaire Diminue de 47% la NV après laser Phase I terminée : tolérance bonne Phase II en cours de recrutement Ph II Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

801 kinase inhibitor (TargeGen)

Tyrosine kinase, inhibe

Récepteur au VEGF

Récepteur du PDGF

Diminution

Diffusions

Angiogénèse

Inflammation

Etudes animales après adm. topique :

Concentration efficace dans la choroide et la rétine

Diminue la perméabilité vasculaire

Diminue de 47% la NV après laser

Phase I terminée : tolérance bonne

Phase II en cours de recrutement

Autres anti-angiogéniques

Autres collyres en développement ATG3 (mecamylamine) (CoMentis) Antagoniste non sélectif des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine Diminue la synthèse du VEGF Antiangiogénique chez l’animal OT-551 (Othera) Nombreux modes d’action Antioxidant, Antiangiogenique, Anti-inflammatoire OC-10X (Ocucure) Inhibiteur sélectif tubulin, liposoluble Ph II Ph II Pré-clinique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti- angiogéniques Conclusion & perspectives

ATG3 (mecamylamine) (CoMentis)

Antagoniste non sélectif des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine

Diminue la synthèse du VEGF

Antiangiogénique chez l’animal

OT-551 (Othera)

Nombreux modes d’action

Antioxidant, Antiangiogenique, Anti-inflammatoire

OC-10X (Ocucure)

Inhibiteur sélectif tubulin, liposoluble

Pigment Epithelium Derived Factor (PEDF) ? Sécrété par EP Neuroprotecteur & neurotrophique Anti-angiogénique Régulation croissance vasculaire normale Diminue l’hyperperméabilité Régression des NV Effet paradoxal Antiangiogénique à faible dose Pro-angiogénique à forte dose Transfert gêne (adPEDF) Ph. I Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Sécrété par EP

Neuroprotecteur & neurotrophique

Anti-angiogénique

Régulation croissance vasculaire normale

Diminue l’hyperperméabilité

Régression des NV

Effet paradoxal

Antiangiogénique à faible dose

Pro-angiogénique à forte dose

Transfert gêne (adPEDF)

Ph. I

Inhibition du Platelet-Derivated Growth Factor B (PGDF-B) ? PGDF-B : facteur de stabilité et maturation vasculaire Inhibition VEGF-A et PDGF-B > inhibition VEGF-A seul E 10030 : aptamer anti-PDGF-B Phase I Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

PGDF-B : facteur de stabilité et maturation vasculaire

Inhibition VEGF-A et PDGF-B

> inhibition VEGF-A seul

E 10030 : aptamer anti-PDGF-B

Phase I

Tubulin blockage ? Zybrestat (OXiGene) Action sur les vaisseaux existants Empêche le développement et entraine la régression des NV. Phase II (NV myopie forte) Etudes dans la DMLA à venir Intra-oculaire Topique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Zybrestat (OXiGene)

Action sur les vaisseaux existants

Empêche le développement et entraine la régression des NV.

Phase II (NV myopie forte)

Etudes dans la DMLA à venir

Intra-oculaire

Topique

Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies Efficacité Engouement important Incertitudes nombreuses Rythme et durée d’administration Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels Locaux Neuroprotection et homéostasie rétiniennes Systémiques Rôles physiologiques du VEGF Problème de la répétition et nombre d’injections Formes retard ? Autres formes d’administrations ? Cout Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies

Efficacité

Engouement important

Incertitudes nombreuses

Rythme et durée d’administration

Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels

Locaux

Neuroprotection et homéostasie rétiniennes

Systémiques

Rôles physiologiques du VEGF

Problème de la répétition et nombre d’injections

Formes retard ?

Autres formes d’administrations ?

Cout

Comparaison de l’efficacité des traitements CATT Study (US) GEFAL Place des autres approches anti-VEGF ? Intérêt des traitements combinés ? Plusieurs anti-VEGF ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Comparaison de l’efficacité des traitements

CATT Study (US)

GEFAL

Place des autres approches anti-VEGF ?

Intérêt des traitements combinés ?

Plusieurs anti-VEGF ?

Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

Autres voies thérapeutiques Lutter contre l’inflammation ? Phase II randomisée : Infliximab (Remicade®) Anti-TNF α Diminue expérimentalement NV Exprimé dans membranes NV / DMLA Sirolimus (MacuSight) Immunosuppresseur (inh. mTOR) Délivrance intra-vitréenne Daclizumab Ac monoclonal anti-IL-2R α Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Lutter contre l’inflammation ?

Phase II randomisée :

Infliximab (Remicade®)

Anti-TNF α

Diminue expérimentalement NV

Exprimé dans membranes NV / DMLA

Sirolimus (MacuSight)

Immunosuppresseur (inh. mTOR)

Délivrance intra-vitréenne

Daclizumab

Ac monoclonal anti-IL-2R α

Autres voies thérapeutiques Inhiber la cascade du complément C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation Rôle du polymorphisme du CFH POT-4 Inhibiteur du C3 Phase I en cours Dispositif intravitréen (EOS insert) Autres ARC1905 : aptamer inhibant C5 Jerini : antagoniste du récepteur au C5a Eculizimab : anticorps anti-C5 Thérapie génique ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

Inhiber la cascade du complément

C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation

Rôle du polymorphisme du CFH

POT-4

Inhibiteur du C3

Phase I en cours

Dispositif intravitréen (EOS insert)

Autres

ARC1905 : aptamer inhibant C5

Jerini : antagoniste du récepteur au C5a

Eculizimab : anticorps anti-C5

Thérapie génique ?

 

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