Análise de Partículas Pharma Congress

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Science-Technology

Published on January 22, 2009

Author: Falcao01

Source: authorstream.com

Slide 1: Seminário: Análise de Distribuição de Tamanho de Partículas e suas aplicações na Indústria Farmacêutica Instituto Internacional de Pesquisas Farmacêuticas Laboratório de Inovação Tecnológica Palestrante: André Luiz Rosa Pesquisador - IIPF Slide 2: Importância da Análise de Partículas na Ind Farmacêutica Distribuição de Tamanho de Partículas Peneiramento Microscopia Óptica Difração à Laser Espectroscopia de Foto-Correlação PAT – Process Analytical Technology FBRM – Focus Beam Reflectance Measurement Instituto Internacional de Pesquisas Farmacêuticas Programação Slide 3: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica Absorção pelo Organismo Adaptado de: Amidon et al, 1995; Pharmaceutical Researches, vol 12, n°3, p.413-420, 1995 Slide 4: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica Absorção pelo Organismo Adaptado de: http://www.elan.com/EDT/drug_delivery/enhanced_oral_bioavailability.asp acessado em 26/09/2005 Slide 5: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica Fluxograma Estudo de dissolução com diversas faixas de tamanho de partícula (PSD) A PSD obteve boa dissolução? Não Sim A PSD obteve boa biodisponibilidade? Realizar teste de Biodisponibilidade PSD fora da especificação Sim Não PSD dentro da especificação Slide 6: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica Dissolução Dissolução da Ondansetrona em função do tamanho da partícula em pH 6,8. Imagem adaptada de: David R. Friend, PhD; Gregory E. Parry, PhD; T. Francis, PhD; Gary Kupperblatt, PhD; Suggy S. Chrai, PhD; and Gerald Slack, Mathematical Modeling of a Novel Controlled-Release Dosage Form Drug Delivery Technology. Slide 7: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica Biodisponibilidade Adaptado de: http://www.elan.com/EDT/drug_delivery/enhanced_oral_bioavailability.asp acessado em 26/09/2005 Slide 8: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica Efeito do Tamanho da partícula na força do comprimido 7.5 10 12.5 15 17.5 20 22.5 150 130 110 90 70 50 30 * * + + Dureza do cpdo (N) Força de Compressão (kN) Fórmula: Lactose 71.0% Amido de milho 26.0% PVP (K30) 3.0% Comprimidos: Peso 250 mg Diametro 9 mm ¦ Pharmatose 150M (50µm) + Pharmatose 200M (40µm) * Pharmatose 350M (30µm) ¦ Pharmatose 450M (20µm) Adaptado de: Dijksterhuis, “Functional Differences and Regulatory Aspects of Lactose Products Labeled as Lactose Modified”, Chemical Aspects of Drug Delivery Systems, Royal Society of Chemistry Special Publication No. 178, 1996 Slide 9: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica Fonte: http://www.aapspharmaceutica.com/meetings/files/71/kiang.ppt#620,14,Slide 14 ; acessado em 14/08/2008 Slide 10: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Tablet_press_animation.gif ; acessado em 14/08/2008 Slide 11: Importância da Análise de Partículas na Indústria Farmacêutica Compactação de Comprimidos Condição ideal seria que as partículas, tanto do(s) excipiente(s) quanto do(s) princípios ativos, possuíssem tamanhos semelhantes para garantir a homogeneidade da formulação. Ativo Excipiente Impureza Imagens: A. De Juan, R. Tauler, R. Dyson, C. Marcolli, M. Rault, M. Maeder, Trends in Analytical Chemistry, 2004, 23, p.70. Slide 12: Técnicas de Análise de Partículas Fonte: A.P. Tinke, Ph.D., R. Govoreanu, Ph.D., and K. Vanhoutte, Ph.D. American Pharmaceutical Review 2006. Slide 13: Formas de Partículas Morfologia Fonte: Gentilmente cedido por Claudemir Papini – Lab. Assoc. Micronal-IPT (LAMI) Slide 14: Formas de Partículas Morfologia Fonte: Gentilmente cedido por Claudemir Papini – Lab. Assoc. Micronal-IPT (LAMI) Slide 15: Técnica por Peneiramento Operação Editado de: http://www.retsch.com/products/sieving/sieve-shakers/ Slide 16: Técnica por Peneiramento Maior Desvantagem Partículas maiores que o diâmetro da malha passam pela peneira e se incorporam aos pós finos Partículas menores que o diâmetro da malha ficam retidas nas partículas maiores . Fonte: [Allen, T., 2003] Powder Sampling and Particle Size Determination ; Elsevier Science Slide 17: Técnica por Peneiramento Vantagens -Método muito conhecido -Técnica barata -Fácil operação -Permite a separação do material -Permite análises em materiais com ampla distribuição de tamanho Desvantagens -Necessita de grande quantidade de amostra (50 - 100g) -Medidas de pós abaixo #400 (38?m) são difíceis -Impossível de ser aplicada em materiais menores que 1?m. -Baixas precisão e resolução -Não é muito rápida Slide 18: Técnica por Microscopia Óptica Ácido Cítrico Slide 19: Técnica por Microscopia Óptica Fonte: http://www.meyerinst.com/html/leica/digital-microscopes/dm6000b/default.htm acessado em 22/06/2008 Slide 20: Técnica por Microscopia Óptica Fonte: http://www.cyto.purdue.edu/flowcyt/confocal/images/stage1a.gif ; acessado em 14/08/2008 Slide 21: Técnica por Microscopia Óptica Vantagens -Amostras pequenas -Técnica de medida direta -Permite a visualização e a definição da forma das partículas -Pode ser calibrado Desvantagens -Problemas estatísticos -Técnica demorada -Preparação de amostras -Análise bidimensional -Problemas de medidas em materiais com ampla distribuição de tamanho de partícula Slide 22: Teoria da Difração à Laser Difração de Luz por uma esfera Fonte: Gentilmente cedido por Claudemir Papini – Lab. Assoc. Micronal-IPT (LAMI) Slide 23: Modelos Ópticos para Tratamento de Sinal Teoria de Mie Fonte:http://www.jobinyvon.com/SiteResources/Data/Templates/1divisional.asp?DocID=1139&v1ID=&lang= acessado em 12/08/2008 Slide 24: Laser Teoria da Difração à Laser Difração à Laser de esferas Fonte: Gentilmente cedido por Claudemir Papini – Lab. Assoc. Micronal-IPT (LAMI) Slide 25: Modelos Ópticos para Tratamento de Sinal Modelo de Mie Válido para tamanhos de partículas mais ou menos parecidos ao comprimento de onda da luz É necessário conhecer o Índice de Refração da amostra Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 26: Modelos Ópticos para Tratamento de Sinal Modelo de Fraunhofer Válido somente para pequenos ângulos de difração ; Representa as partículas como obstruções circulares no feixe de luz; Precisão de resultados limitado a partículas ? que o comprimento de onda da luz incidente. Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 27: Modelo Óptico para Tratamento de Sinal Comparação dos Modelos Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 28: Modelo Óptico para Tratamento de Sinal Comparação dos Modelos Fonte:http://www.malvern.co.uk/LabEng/technology/laser_diffraction/mie_theory_fraunhofer.htmacessado em 14/08/2008 Slide 29: Distribuição de Tamanho de Partículas Como é gerada a distribuição Fonte: Gentilmente cedido por Claudemir Papini – Lab. Assoc. Micronal-IPT (LAMI) Slide 30: Distribuição de Tamanho de Partículas Representação dos dados por Número ou Volume Segundo a USP: A menos que indicados de outra maneira, os parâmetros serão calculados pelo volume. Fonte: Gentilmente cedido por Claudemir Papini – Lab. Assoc. Micronal-IPT (LAMI) Slide 31: Distribuição de Tamanho de Partículas D10, D50, e D90 Slide 32: Distribuição de Tamanho de Partículas Frequência diferencial e cumulativa Slide 33: Distribuição de Tamanho de Partículas Importância do d10, d50 e d90 – Estudo de caso Problema: Máquina de Compressão emperra durante o processo, e alguns comprimidos tinham problemas de capping. Sugestão: Fazer análise de partículas do lote-problema e do maior número possível de amostras que não tiveram problemas no processo. Obteve-se 5 lotes que não apresentaram problemas durante o processo. Slide 34: Distribuição de Tamanho de Partículas Importância do d10, d50 e d90 – Estudo de Caso Slide 35: Distribuição de Tamanho de Partículas Importância do d10, d50 e d90 – Estudo de Caso Slide 36: Distribuição de Tamanho de Partículas Importância do d10, d50 e d90 – Estudo de Caso Analisando as distribuições, foi detectado que o lote-problema possui mais partículas menores. Novo problema: Como detectar no próximo lote esta variação para não haver desvios no processo? Resposta: Análise estatística dos dados Slide 37: Distribuição de Tamanho de Partículas Importância do d10, d50 e d90 – Estudo de Caso Lote fora de controle Slide 38: Distribuição de Tamanho de Partículas Importância do d10, d50 e d90 Especificações apenas com d95, d99, ou d100; provavelmente teria o lote aprovado!!! Slide 39: Desenvolvimento de Métodos no módulo seco Módulo de dispersão à seco Fonte: http://www.jp.horiba.com/analy_e/la-950/ acessado em 15/07/2006 Slide 40: Desenvolvimento de Métodos no módulo seco Dirpersão e preparação da amostra Formação de Agregados e Aglomerados ocorrem devido à: Interações eletrostáticas atrativas Umidade da amostra Presença de solvente residual Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 41: Desenvolvimento de Métodos no módulo seco Controle da Obscuração. O controle da obscuração é configurado antes da análise A faixa de obscuração vai de 4 a 15% Para partículas maiores, obscurações maiores Para partículas menores, obscurações menores Verificar a influência da obscuração na análise durante o desenvolvimento do método Slide 42: Desenvolvimento de Métodos pelo módulo seco Efeito da obscuração Slide 43: Desenvolvimento de Métodos no módulo seco O Efeito da obscuração: Multi-espalhamento Slide 44: Desenvolvimento de Métodos no módulo seco O Efeito da obscuração: Multi-espalhamento Slide 45: Desenvolvimento de Métodos no módulo seco Controle do Vácuo. Quanto maior a força de vácuo, maior o poder de dispersão das partículas pela técnica. Porém dependendo da amostra, um vácuo muito forte, pode romper as partículas, portanto deve-se ter cuidado e estudar bem a condição ideal para cada amostra. Slide 46: Desenvolvimento de Métodos no módulo seco Efeito da Pressão de Vácuo Slide 47: Desenvolvimento de Métodos no módulo seco Efeito da Pressão de Vácuo Slide 48: Desenvolvimento de Métodos no módulo líquido Introdução da amostra Fonte: http://www.jp.horiba.com/analy_e/la-950/ acessado em 15/07/2006 Slide 49: Desenvolvimento de Métodos no módulo líquido Problema: aglomeração de Partículas As partículas estão em movimento constante. Quando elas aproximam-se e vencem o potencial de barreira (quando as forças de atração excedem as de repulsão), formam-se aglomerados. Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 50: Desenvolvimento de Métodos no módulo ULM O Emprego de Surfactantes É necessário que as forças repulsivas sejam mais fortes para manter as partículas dispersas Solução: emprego de surfactantes. Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 51: Desenvolvimento de Métodos no módulo ULM Não exceda no uso de Surfactante Quando o surfactante atinge a Concentração Micelar Crítica (CMC), ocorre a formação de micelas. - A energia de atração na superfície das partículas aumenta, e ocorre reaglomeração. Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 52: Desenvolvimento de Métodos no módulo ULM Dispersão da amostra Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 53: Desenvolvimento de Métodos no módulo ULM O uso de Estabilizante Slide 54: Desenvolvimento de Métodos no módulo ULM O uso de Estabilizante Slide 55: Desenvolvimento de Métodos pelo módulo ULM Efeito da velocidade da bomba Slide 56: Desenvolvimento de Métodos pelo módulo ULM Estabilidade da amostra no ciclo Slide 57: Tratamento Estatístico dos Dados Cartas de Controle Slide 58: Tratamento Estatístico dos Dados Diagrama Estabelecer o limite da carta de controle no valor de 1 Desvio Padrão (SD) O lote está dentro de controle? Não Sim Houve desvios na Produção ou no CQ? Rastrear em quais produtos o lote será processado e verificar se há desvios na Produção ou no CQ Adicionar amostra no modelo Sim Não Estabelecer este Desvio Padrão como especificação Estabelecer o limite da carta de controle no valor de X+1 SD Slide 59: Tratamento Estatístico dos Dados Cartas de Controle Slide 60: Tratamento Estatístico dos Dados Cartas de Controle Slide 61: Tratamento Estatístico dos Dados Cartas de Controle Lote fora de controle Slide 62: Tratamento Estatístico dos Dados Cartas de Controle Este lote apresentou problemas na dissolução!!! Slide 63: Aplicações no Desenvolvimento de Formulações Otimização de formulações Objetivo: Obter uma formulação estável com o menor tamanho de partícula. Técnica analítica utilizada: Análise de Partículas por Difração à Laser Equipamento: Beckman Coulter LS 13320 - Módulo Líquido Software utilizado para o Planejamento Experimental: Design Expert 6.0.5 Tratamento estatístico utilizado: Planejamento Fatorial Adição de Emolientes Hidrofóbicos a Dispersão de Silicone de Alto Peso Molecular: Um estudo de Quimiometria Álvaro Luiz Gomes Eldinaldo Almeida Sobral Megumi Nishitani Slide 64: Aplicações no Desenvolvimento de Formulações Fatores: -Tempo (min) -Quantidade (%) Resposta: -Tamanho de Partículas (micras) Slide 65: Aplicações no Desenvolvimento de Formulações Conclusão dos autores: A técnica de Análise de Partículas por Difração à Laser que foi utilizada para obtenção e planejamento dos dados mostrou-se extremamente útil, pois com o planejamento de experimentos foi possível predizer a formulação com o menor tamanho de partícula. Slide 66: Teoria da Espectroscopia de Foto-Correlação Nomes comuns Citações no Google Photon Correlation Spectroscopy – PCS 215.000 Espectroscopia de Foto-Correlação Dinamyc Light Scattering – DLS 679.000 Espalhamento Dinâmico da Luz Quasi-Elastic Light Scattering (QELS) 64.800 Espalhamento de Luz Quase-Elástico Pesquisa no Google realizada em 13/08/2008 Slide 67: Teoria da Espectroscopia de Foto-Correlação O Movimento Browniano Devido ao movimento browniano, as moléculas do solvente colidem com as partículas. Quanto menor o tamanho da partícula, maior sua energia cinética. Imagens gentilmente cedidas por Mario R. Oves e Mark Bumiller - Horiba Slide 68: Teoria da Espectroscopia de Foto-Correlação Slide 69: Teoria da Espectroscopia de Foto-Correlação O efeito Doppler O laser é incidido na amostra, e devido ao efeito Doppler, a partícula com determinada velocidade cinética terá frequências de espalhamento características que chegará em intervalos (na escala de pico a microsegundos) diferentes ao detector. Slide 70: Teoria da Espectroscopia de Foto-Correlação O efeito Doppler Mostrar link: http://www.astro.ubc.ca/~scharein/a311/Sim/doppler/Doppler.html Slide 71: Teoria da Espectroscopia de Foto-Correlação Cálculo do tamanho da partícula d = diâmetro hidrodinâmico K = constante de Boltzmann T= temperatura (K) n = viscosidade D = coeficiente de difusão O coeficiente b é o coeficiente de difusão na equação de Stokes-Einsten e 2c/b^2 é o índice de polidispersidade. Equação Stokes-Einsten Equação de Foto-correlação Slide 72: Teoria da Espectroscopia de Foto-Correlação Cálculo do tamanho da partícula Correlação Aplica Algoritmo Adaptado: http://www.malvern.co.uk/malvern/ondemand.nsf/id/502129496 acessado em 14/08/2008 Slide 73: Teoria da Espectroscopia de Foto-Correlação Cálculo do tamanho da partícula Adaptado: http://www.malvern.co.uk/malvern/ondemand.nsf/id/502129496 acessado em 14/08/2008 Slide 74: Aplicações no Desenvolvimento de Formulações Estabilidade de microemulsões no desenvolvimento Sistema instável na formulação C faz com que ocorra a presença de agregados com o passar do tempo. A formulação A é a mais estável. Adaptado da Nota de Aplicação: Photon Correlation Spectroscopy and Microemulsions da Malvern Instruments Inc. Slide 75: Aplicações no Desenvolvimento de Formulações Otimização de formulações Objetivo: Determinar a composição da formulação com tamanho de partícula menor que 50nm e com menor polidispersidade (maior uniformidade). Técnica utilizada: Espectroscopia de Foto-Correlação (PCS) Equipamento: Malvern Zetasizer ZS Propriedades de interesse encontradas através de um Planejamento Experimental de Misturas (D-ótimo). Software utilizado: Design Expert 7.1.1 Slide 76: Valores preditos e observados para tamanho de partícula e polidispersidade Modelo cúbico especial: Aplicações no Desenvolvimento de Formulações Otimização de formulações Slide 77: Aplicações no Desenvolvimento de Formulações Otimização de formulações Slide 78: PAT – Process Analytical Technology Imagem cedida por Jaime E.N. Rodriguez – Divisão Autochem - Mettler Toledo Slide 79: PAT – Process Analytical Technology Vantagens: Otimização de processos Maior reprodutibilidade no processo Tempo de resposta durante o processo Reduz reprocessamentos ou perda de lotes Produto final com melhor Qualidade Slide 80: PAT – Process Analytical Technology Desvantagens: Não substitui análises do produto final no laboratório Alto investimento Retorno financeiro à longo prazo Requer especialista em PAT – profissional com experiência em: Quimiometria Espectroscopia Instrumentação Analítica Processos Farmacêuticos Slide 81: Teoria da Técnica FBRM Imagem gentilmente cedida por Jaime E.N. Rodriguez – Divisão Autochem - Mettler Toledo Slide 82: Teoria da Técnica FBRM 82 Imagem gentilmente cedida por Jaime E.N. Rodriguez – Divisão Autochem - Mettler Toledo Slide 83: Teoria da Técnica FBRM 83 Normalmente são medidas milhares de cordas por segundo. Permite obter um “fingerprint” do processo, baseado na dimensão e no número de partículas. Permite uma medida quantitativa direta da dinâmica do processo Imagem gentilmente cedida por Jaime E.N. Rodriguez – Divisão Autochem - Mettler Toledo Slide 84: Moagem Secagem Filtração Composto Cristalização do Ativo Tempos elevados Quebra de cristais Cristais contendo impurezas/solventes Pode requerer várias passagens Variabilidade entre lotes Solvente Formulações Dissolução Fluidez Dureza do cpdo Reação do Ativo Aplicações na Otimização e Monitoramento de Processos Imagem gentilmente cedida por Jaime E.N. Rodriguez – Divisão Autochem - Mettler Toledo Slide 85: Aplicações na Otimização e Monitoramento de Processos Compressão Moagem Leito Fluidizado Produto Micronização Excipientes API Solução Granulação Imagem gentilmente cedida por Jaime E.N. Rodriguez – Divisão Autochem - Mettler Toledo Slide 86: Autorizado por Jaime E.N. Rodriguez – Divisão Autochem - Mettler Toledo Início da Fluidização Pára a Fluidização Reinicia a Fluidização Início do Spray Reduz a taxa do Spray Aumenta a taxa do Spray Início da Secagem Aplicações na Otimização e Monitoramento de Processos Processo no Leito Fluidizado Slide 87: Aplicações na Otimização e Monitoramento de Processos Processo no Leito Fluidizado 87 Início da Fluidização Início do Spray Início da Secagem Final do Processo Slide 88: Entendimento da formação dos grânulos Entendimento de quais variáveis de processo tem influência na formação dos grânulos Otimização do Processo Redução dos tempos: Para iniciar o uso do Spray Para interromper o uso do Spray Para iniciar a secagem Ponto final de secagem Aplicações na Otimização e Monitoramento de Processos Processo no Leito Fluidizado Slide 89: Agradecimentos Dra Fabiana A. L. Ribeiro – Coordenadora de Projetos PAT- IIPF Dra Débora Nakai Biloti – Coordenadora de Projetos DDS - IIPF Dr José Antonio Martins – Diretor Técnico-Científico – IIPF Slide 90: Antes do almoço, alguma pergunta??

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