Acomplia Rimonabant

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Information about Acomplia Rimonabant
Health & Medicine

Published on January 9, 2009

Author: ugolille

Source: slideshare.net

Ugo Perricone ACOMPLIA® RIMONABANT

Ugo Perricone

OBESITE Définition: Etat caractérisé par un excès de masse adipeuse repartie de façon généralisée dans les diverses zones grasses de l’organisme. (Rapport OMS 2004)

Définition:

Etat caractérisé par un excès de masse adipeuse repartie de façon généralisée dans les diverses zones grasses de l’organisme.

(Rapport OMS 2004)

L’obésité est définie par un Indice de Masse Corporelle (IMC) . Sa valeur est calculée en divisant le poids de la personne par le carré de sa taille (Kg/m ²). Très important ≥ 40,00 Obèse, classe III Important 35,00 - 39,99 Obèse, classe II Modéré 30,00 - 34,99 Obèse, classe I Accru 25,00 - 29,99 Préobèse ≥ 25,00 Surpoids Moyen 18,50 - 24,99 Eventail normal Faible < 18,50 Insuf Pondérale Risque de morbidité associée IMC Classification

L’obésité est définie par un Indice de Masse Corporelle (IMC) . Sa valeur est calculée en divisant le poids de la personne par le carré de sa taille (Kg/m ²).

Epidémiologie L’obésité est devenue la première épidémie non infectieuse de l’histoire; elle frappe autant les pays industrialisés que les pays en voie de développement. En Europe le 30% d’adulte sont en surpoids; En Amerique le 50% de la population est surpoids, dont le 25% est obèse.

L’obésité est devenue la première épidémie non infectieuse de l’histoire; elle frappe autant les pays industrialisés que les pays en voie de développement.

En Europe le 30% d’adulte sont en surpoids;

En Amerique le 50% de la population est surpoids, dont le 25% est obèse.

Causes Facteurs génétiques Facteurs endocrinologiques Facteurs médicaux Facteurs environnementaux et modifications comportementales «Malbouffe » Manque d’activité physique

Facteurs génétiques

Facteurs endocrinologiques

Facteurs médicaux

Facteurs environnementaux et modifications comportementales

«Malbouffe »

Manque d’activité physique

Morbidité associée Hypertension artérielle Diabète non insulinodépendant de type II Maladie cardiaque Cancer de l’intestin

Hypertension artérielle

Diabète non insulinodépendant de type II

Maladie cardiaque

Cancer de l’intestin

Traitements de l’obésité Médicaments « coupe – faim » (anorexigènes) Retirés du marché européen en Avril 2000 Sibutramine (Meridia) Inhibiteur de la recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline ! Effets secondaires: Augmentation fréquence cardiaque et pression artérielle au repos

Médicaments « coupe – faim » (anorexigènes)

Retirés du marché européen en Avril 2000

Sibutramine (Meridia) Inhibiteur de la recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline

! Effets secondaires: Augmentation fréquence cardiaque et pression artérielle au repos

Orlistat (Xenical) Inhibiteur de la lipase gastro-intestinale ! Effets secondaires: Diarrhée Procédés Chirurgicaux : Gastroplastie

Orlistat (Xenical) Inhibiteur de la lipase gastro-intestinale

! Effets secondaires: Diarrhée

Procédés Chirurgicaux : Gastroplastie

Systéme Endocannabinoides

Une nouvelle stratégie pharmacologique vise à étudier les effets du système endocannabino ïde qui est impliqué dans la régulation du métabolisme et de la faim. Dans la régulation de ces mécanismes on trouve l’implication du récepteur CB1

Une nouvelle stratégie pharmacologique vise à étudier les effets du système endocannabino ïde qui est impliqué dans la régulation du métabolisme et de la faim.

Dans la régulation de ces mécanismes on trouve l’implication du récepteur CB1

Pourquoi agir sur le système endocannabino ïde pour traiter l’obésité? Dans les États-Unis, chez les patients traités avec Nabilone (analogue THC ) on a vu une augmentation de l’appétit

Dans les États-Unis, chez les patients traités avec Nabilone (analogue THC ) on a vu une augmentation de l’appétit

Δ 9 -Tetrahydrocannabinol Derivé de la Cannabis Sativa , principal constituent psycho actif de la Marijuana.

Δ 9 -Tetrahydrocannabinol

Derivé de la Cannabis Sativa , principal constituent psycho actif de la Marijuana.

Δ 9 -Tetrahydrocannabinol ⇨ utilisé dans les États-Unis: -Contre la nausée et le vomissement chez patients en chimiothérapie; -Stimulation appétit chez syndrome SIDA Effets =>variation de comportement, dysfonctions à la motilité, hypothermie et déficit au niveau de la mémoire et de la cognition.

Δ 9 -Tetrahydrocannabinol ⇨ utilisé dans les États-Unis:

-Contre la nausée et le vomissement chez patients en chimiothérapie;

-Stimulation appétit chez syndrome SIDA

Le CB1 se trouve au niveau du SNC et au niveau du SNP. Sa localisation est toujours dans les éléments présynaptiques des inter neurones GABAergique . En agissant sur les canaux du calcium, donc sur la concentration du Ca ++ intracellulaire, ce récepteur régule la délivrance des neurotransmetteurs au niveau synaptique.

Le CB1 se trouve au niveau du SNC et au niveau du SNP. Sa localisation est toujours dans les éléments présynaptiques des inter neurones GABAergique .

En agissant sur les canaux du calcium, donc sur la concentration du Ca ++ intracellulaire, ce récepteur régule la délivrance des neurotransmetteurs au niveau synaptique.

Récepteur CB1 Protéine transmembranaire couplée aux protéines G par les quelles elle module l’activité de l’adenylate cyclase, du canal Ca ++ voltage dépendent et de celui du K + .

Protéine transmembranaire couplée aux protéines G par les quelles elle module l’activité de l’adenylate cyclase, du canal Ca ++ voltage dépendent et de celui du K + .

récepteur Orexin-1 leptine Neurone Pre-synaptique Neurone Post-synaptique leptine

Mécanisme de la faim Ouverture canaux Ca ++ post-synaptique [Ca ++ ] intracellulaire ⇨ Dépolarisation Délivrance endocannabinoïdes par le neurone post synaptique RIMONABANT Liaison au CB1 pre synaptique Inhibition délivrance GABA Régulation excitabilité neuronale au Hippocampe X

Ouverture canaux Ca ++ post-synaptique

[Ca ++ ] intracellulaire ⇨ Dépolarisation

Délivrance endocannabinoïdes par le neurone post synaptique

RIMONABANT

Liaison au CB1 pre synaptique

Inhibition délivrance GABA

Régulation excitabilité neuronale au Hippocampe

Distribution des récepteurs CB1 Nucleus Accubens: diminution envie d’aliments savoureux Hypothalamus: Effet anorexigène Tractus Gastro-intestinal: stimulation du signal de satiété par blocage CB1 des terminations sensitives Tissus Adipeux: Stimulation Adiponectines et inhibition lipogenèse Muscles: Augmentation accumulation Glucose Foie: Fonction inconnue

Nucleus Accubens: diminution envie d’aliments savoureux

Hypothalamus: Effet anorexigène

Tractus Gastro-intestinal: stimulation du signal de satiété par blocage CB1 des terminations sensitives

Tissus Adipeux: Stimulation Adiponectines et inhibition lipogenèse

Muscles: Augmentation accumulation Glucose

Foie: Fonction inconnue

Exposition aux agonistes CB1 Altération fonctionnalité cérébrale et hippocampale dose et temps dépendante: Suite à l’administration : altération métabolisme cérébral Entre 6h et 24h après administration : Altération au niveau de l’activité locomotrice Après 24h : Altération activité cognitive et émotionnelle par action au niveau limbique

Altération fonctionnalité cérébrale et hippocampale dose et temps dépendante:

Suite à l’administration : altération métabolisme cérébral

Entre 6h et 24h après administration : Altération au niveau de l’activité locomotrice

Après 24h : Altération activité cognitive et émotionnelle par action au niveau limbique

Exposition chronique aux agonistes CB1 Transcription gène pour CB1 Sensibilité protéine G => Inhibition adenylate cyclase

Transcription gène pour CB1

Sensibilité protéine G => Inhibition

adenylate cyclase

Etude in vivo du récepteur CB1 « Knock out CB1 » «Sauvage » Le système endocannabinoïde contribue à la régulation physiologique du balance énergétique, faim, métabolisme du glucose et des lipides par mécanismes centrales et périphériques.

« Knock out CB1 » «Sauvage »

Etude in vitro et in vivo Augmentation transcription mRNA pour Adiponectine (Acrp30) dans le tissue adipeuse -Diminution hyperglycémie -Diminution hyperinsulinemia -Diminution triglycérides -Augmentation HDL - C American society for Pharmacology and experimental therapeutics

Augmentation transcription mRNA pour Adiponectine (Acrp30) dans le tissue adipeuse

-Diminution hyperglycémie

-Diminution hyperinsulinemia

-Diminution triglycérides

-Augmentation HDL - C American society for Pharmacology and experimental therapeutics

CB2 Localisation: => Cellules système immunitaire => Thymus => Amygdale => Pancréas => Nerfs terminales périphériques Mécanisme: ⇨ Inhibition adenylate cyclase ⇨ Pas d’action sur les canaux Ca ++ et K +

Localisation: => Cellules système

immunitaire

=> Thymus

=> Amygdale

=> Pancréas

=> Nerfs terminales

périphériques

Mécanisme: ⇨ Inhibition adenylate

cyclase

⇨ Pas d’action sur les

canaux Ca ++ et K +

En considérant les effets du THC, plusieurs études ont été mises en places, pour chercher de composés structurellement similaires au Δ 9 -Tetrahydrocannabionol , mais qui n’avaient pas d’effets psychotropiques.

En considérant les effets du THC, plusieurs études ont été mises en places, pour chercher de composés structurellement similaires au Δ 9 -Tetrahydrocannabionol , mais qui n’avaient pas d’effets psychotropiques.

ANALOGUES CANNABINOIDES CP 55,940 WIN 55,212 HU-210

CP 55,940 WIN 55,212

HU-210

RIMONABANT 1994 Découverte du Rimonabant (SR 141716A) par Sanofi-Synthélabo. Produit actif par voie orale, antagoniste/agoniste inverse du récepteur CB1.

1994 Découverte du Rimonabant (SR 141716A) par Sanofi-Synthélabo.

Produit actif par voie orale, antagoniste/agoniste inverse du récepteur CB1.

N-(piperidin-1yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlrophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

N-(piperidin-1yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlrophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

Etude SAR Evaluation affinité molécule-recépteur Membrane d’intestine de souris (CB2) Membrane de cerveau de souris (CB1) Anandamide [ 3 H] Evaluation de la liaison spécifique des molécules (dérivés pyrazolés) au récepteur par déplacement Anandamide CB1 CB2 +

Membrane d’intestine de souris (CB2)

Membrane de cerveau de souris (CB1)

Anandamide [ 3 H]

Evaluation de la liaison spécifique des molécules (dérivés pyrazolés) au récepteur par déplacement Anandamide

Etude SAR sur le pyrazole Substitution Pyrazole avec >Thiazole Affinité >Triazole vers >Oxazole récepteur Pourquoi? Dans les substitution bioisosterique il n’y avait plus le CH 3 en position 4 du Pyrazole DDT.Vol 10,Num 10.May 2005

Substitution Pyrazole avec >Thiazole Affinité

>Triazole vers

>Oxazole récepteur

Pourquoi?

Dans les

substitution bioisosterique

il n’y avait plus le CH 3

en position 4 du Pyrazole

Optimisation Propriétés Pharmaceutique A) Phenyl-p-substitué en position 5 du pyrazole B) 2-Chloro ou 2,4-Dichloro phenyl en position 1 du pyrazole C) Un substituent cyclique lié à la carboxamide en position 3 du pyrazole (ex.1 groupe 1-pyperidinil>Rimonabant) D) Un substituent lipophile en position 4 du Pyrazole (CH 3 =>Rimonabant) A B C D J.Med. Chem.1999, 42, 769-776 J.Med.Chem. 2002, 45, 2708-2719

A) Phenyl-p-substitué en position 5 du pyrazole

B) 2-Chloro ou 2,4-Dichloro phenyl en position 1 du pyrazole

C) Un substituent cyclique lié à

la carboxamide en position 3

du pyrazole

(ex.1 groupe 1-pyperidinil>Rimonabant)

D) Un substituent lipophile

en position 4 du Pyrazole

(CH 3 =>Rimonabant)

Variation résistance au métabolisme Sanofi Synthelabo a récemment synthétisé un dérivé du RIMONABANT: SR147778 (phase I d’étude) ! L’éthyle au lieu du méthyle donne plus résistance au métabolisme hépatique

Sanofi Synthelabo a récemment synthétisé un dérivé du RIMONABANT: SR147778 (phase I d’étude)

! L’éthyle au lieu

du méthyle donne

plus résistance au

métabolisme hépatique

Li + a - b,c f, e, d b= 2,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride,EtOH a= LiHMDS, Ether,EtO2CCO2Et c= AcOH d=1-aminopiperidine, Et3N, CH2Cl2 f=KOH, MeOH e=SOCl2, Toluene J.Med. Chem. 1999, 42, 769-776

Li +

a - b,c

f, e, d

Interaction ligand-récepteur Principale interaction : «  liaison H  » entre le carbonyle du Rimonabant et le résidu de Lys192 Asp366-Lys192 Val196 Phe170 Leu387 Met384 Trp255 Tyr275 Phe278 Trp279 Trp356 Phe200 (www.drugdiscoverytoday.com)

Principale interaction : «  liaison H  » entre le carbonyle du Rimonabant et le résidu de Lys192

Interaction ligand-récepteur Liaison H => Stabilisation du pont Lys192-Asp366 entre les deux hélices 3 et 6 de la partie transmembranaire du récepteur. Ce pont n’est présent qu’au état R (inactif) du récepteur et c’est du à une Pro358 qui donne un enroulement. Etat R* (actif) => le récepteur est stabilisé par un Agoniste Rimonabant stabilise le récepteur sous forme R (inactif)=> Rimonabant= Agoniste Inverse

Liaison H => Stabilisation du pont Lys192-Asp366 entre les deux hélices 3 et 6 de la partie transmembranaire du récepteur. Ce pont n’est présent qu’au état R (inactif) du récepteur et c’est du à une Pro358 qui donne un enroulement.

Etat R* (actif) => le récepteur est stabilisé par un Agoniste

Rimonabant stabilise le récepteur sous forme R (inactif)=> Rimonabant= Agoniste Inverse

 

Structure générale d’un agoniste inverse pour le CB1 Partie pharmacophore : 2 partie aromatiques ( A , B ) Partie centrale : Pyrazole ( C ) Accepteur « liaison H  » ( D ) qui assure la liaison à C d’un partie lipophilique cyclique E A B C D E

Partie pharmacophore :

2 partie aromatiques

( A , B )

Partie centrale :

Pyrazole ( C )

Accepteur « liaison H  » ( D ) qui assure la liaison à C d’un partie lipophilique cyclique E

Essais cliniques Le développement du Rimonabant fait actuellement l’objet d’importantes étude cliniques: Le programme RIO ( Rimonabant in obesity ) ☺ 6600 patients obèses ou en surpoids repartis dans quatre essais: ▫ Rio North America ▫ Rio Europe ▫ Rio Lipids ▫ Rio Diabetes

Le développement du Rimonabant fait actuellement l’objet d’importantes étude cliniques:

Le programme RIO ( Rimonabant in obesity )

☺ 6600 patients obèses ou en surpoids repartis dans quatre essais: ▫ Rio North America

▫ Rio Europe

▫ Rio Lipids

▫ Rio Diabetes

Le programme STRATUS ( Studies with Rimonabant and tobacco use ) prévoit d’évaluer l’efficacité et la tolérance du Rimonabant chez 6500 fumeurs. En Amérique: étude sur 787 patients qui fumaient plus de 23 cigarettes au jour. 3 groupes randomisés: Groupe 20mg/jour Rimonabant Groupe 5mg/jour Rimonabant Groupe Placebo

Le programme STRATUS ( Studies with Rimonabant and tobacco use ) prévoit d’évaluer l’efficacité et la tolérance du Rimonabant chez 6500 fumeurs.

En Amérique: étude sur 787 patients qui fumaient plus de 23 cigarettes au jour.

3 groupes randomisés:

Groupe 20mg/jour Rimonabant

Groupe 5mg/jour Rimonabant

Groupe Placebo

Résultats de l’étude : 36% des patients du groupe 20 mg /jour avaient arrêté de fumer; 20% des patients du group 5 mg /jour ou Placebo avaient arrêté de fumer. Dans le dernier groupe les patients ont pris du poids (84% de plus que ceux ayant reçu 20 mg /jour de Rimonabant).

Résultats de l’étude :

36% des patients du groupe 20 mg /jour avaient arrêté de fumer;

20% des patients du group 5 mg /jour ou Placebo avaient arrêté de fumer.

Dans le dernier groupe les patients ont pris du poids (84% de plus que ceux ayant reçu 20 mg /jour de Rimonabant).

RIO EUROPE Les premiers résultats ont été présentes lors du dernier congres de la société européenne de cardiologie (Munich Août 2004). On a évalue la perte de poids et les perturbations métaboliques chez les sujets obèses (IMC comprise entre 27 et 40) avec co-morbidité (telle que dyslipidemie, syndrome métabolique). (Luc F.Van Gaal et all).

Les premiers résultats ont été présentes lors du dernier congres de la société européenne de cardiologie (Munich Août 2004).

On a évalue la perte de poids et les perturbations métaboliques chez les sujets obèses (IMC comprise entre 27 et 40) avec co-morbidité (telle que dyslipidemie, syndrome métabolique).

(Luc F.Van Gaal et all).

RIO EUROPE 3 groupes: 20 mg de Rimonabant par jour 5 mg de Rimonabant par jour Un placebo Tous les patients étant soumis à une restriction calorique de - 600 Kcal/jour par rapport au besoin métabolique

3 groupes:

20 mg de Rimonabant par jour

5 mg de Rimonabant par jour

Un placebo

Tous les patients étant soumis à une restriction calorique de - 600 Kcal/jour par rapport au besoin métabolique

Résultats phase III ☺ Groupe 20 mg/jour -> 70% a perdu plus du 5% de poids initial; ☺ Groupe 5mg/jour -> 44,3% a perdu plus du 5% de poids initial; ☻ Groupe Placebo -> 30,5% a perdu plus du 5% de poids initial. (www.thelancet.com)

☺ Groupe 20 mg/jour -> 70% a perdu plus du 5% de poids initial;

☺ Groupe 5mg/jour -> 44,3% a perdu plus du 5% de poids initial;

☻ Groupe Placebo -> 30,5% a perdu plus du 5% de poids initial.

(www.thelancet.com)

Autres résultats Perte de tour de taille : - 8 cm en moyenne chez les sujets sous Rimonabant; - 3,8 cm chez le groupe Placebo . Augmentation bon cholestérol (HDL) : - 24,5% des sujets sous Rimonabant; - 14% des sujets sous Placebo. Diminution du taux de triglycérides : - 10% chez sujets sous Rimonabant; (www.thelancet.com )

Perte de tour de taille : - 8 cm en moyenne chez les sujets sous Rimonabant;

- 3,8 cm chez le groupe Placebo .

Augmentation bon cholestérol (HDL) :

- 24,5% des sujets sous Rimonabant;

- 14% des sujets sous Placebo.

Diminution du taux de triglycérides :

- 10% chez sujets sous Rimonabant;

(www.thelancet.com )

Effets indésirables 15% des patients sous Rimonabant ont arrêté le traitement prématurément en raison d’effets secondaires contre 7% des patients sous Placebo. Les mêmes effets ont été montré soit dans le programme RIO-Europe soit celui RIO-North America : surtout dans la première année de traitement, 13% des patients traités avec la plus forte dose et les 8,7% des patients traités avec la dose plus faible ont montré nausée , vomissement , diarrhée , étourdissement . En même temps ces patients ont montré des troubles psychiatriques comme dépression, anxiété. (www.thelancet.com)

15% des patients sous Rimonabant ont arrêté le traitement prématurément en raison d’effets secondaires contre 7% des patients sous Placebo.

Les mêmes effets ont été montré soit dans le programme RIO-Europe soit celui RIO-North America : surtout dans la première année de traitement, 13% des patients traités avec la plus forte dose et les 8,7% des patients traités avec la dose plus faible ont montré nausée , vomissement , diarrhée , étourdissement .

En même temps ces patients ont montré des troubles psychiatriques comme dépression, anxiété.

(www.thelancet.com)

Résultats et désinformation «   Le principal problème de la molécule, quand même, est la cessation de l’effet après un an. En effet au deuxième an de traitement, il n’y avait plus de perte de poids aussi chez les patients traités avec la forte dose de Rimonabant. En plus lors de l’arrête du traitement, les patients ont récupéré le poids qu’ils avaient perdu . » WWW.ACOMPLIAREPORT.COM (sans relations avec Sanofi-Aventis)

«   Le principal problème de la molécule, quand même, est la cessation de l’effet après un an. En effet au deuxième an de traitement, il n’y avait plus de perte de poids aussi chez les patients traités avec la forte dose de Rimonabant. En plus lors de l’arrête du traitement, les patients ont récupéré le poids qu’ils avaient perdu . »

Résultats à long terme Sur le site WWW.THELANCET.COM et aussi même dans la présentation lors du Congres de Cardiologie de Mars 2005 on trouve des résultats qui sont différents: Effets positifs vus aussi au deuxième an de traitement (HDL-C et TG) Diminution effets secondaires

Sur le site WWW.THELANCET.COM et aussi même dans la présentation lors du Congres de Cardiologie de Mars 2005 on trouve des résultats qui sont différents:

Effets positifs vus aussi au deuxième an de traitement (HDL-C et TG)

Diminution effets secondaires

Etude sur effet prokinetique Rimonabant Au début de traitement les rats sous Rimonabant présentaient une augmentation du transit intestinal qui disparaît après trois jours de traitement! Bonne tolérance intestinal à long terme

Au début de traitement les rats sous Rimonabant présentaient une augmentation du transit intestinal qui disparaît après trois jours de traitement!

Bonne tolérance intestinal à long terme

Comme l’obésité représente une des &quot; maladies du siècle “, plusieurs enterprises sont en train de développer des médicaments avec un mécanisme d’action différent de celui du Rimonabant. Perspectives futures

Comme l’obésité représente une des &quot; maladies du siècle “, plusieurs enterprises sont en train de développer des médicaments avec un mécanisme d’action différent de celui du Rimonabant.

Marché de l’ Obésité Les agents antiobésité auront une augmentation de vente triplée d’ici au 2010. Dans le 2006 on aura une réduction de la vente de Sibutramine et Orlistat en raison de l’apparition sur le marché de nouvelles molécules. Dans le futur, l’augmentation prévisible de la population obèse, encourage plusieurs entreprises à continuer la recherche.

Les agents antiobésité auront une augmentation de vente triplée d’ici au 2010.

Dans le 2006 on aura une réduction de la vente de Sibutramine et Orlistat en raison de l’apparition sur le marché de nouvelles molécules.

Dans le futur, l’augmentation prévisible de la population obèse, encourage plusieurs entreprises à continuer la recherche.

REFERENCES Rapport OMS 2004 Nature reviews - drug dicovery Vol.3, Sept 2004 Nature neuroscience Vol. 8 Num. 5 – May 2005 Neuropharmacology 47 Suppl N.1 (2004) 345-358 WWW.Thelancet.com Vol. 365 Apr 16, 2005 Molecular Pharmacology journals Vol. 63 908 – 914,April 2003 Nature reviews - drug dicovery Vol. 1, Apr 2002 DDT. Vol. 10, Num. 10 May 2005 J. Med. Chem. 1999, 42, 769 - 776 J. Med. Chem. 2002, 45, 2708 - 2719 Journal of the American dietetic association Oct 1998 Vol. 98 Num 10 Sup. 2 European journal of Pharmacology 494 (2004) 221-224 Le quotidien du medecin N. 7716 WWW.Acompliareport.com

Rapport OMS 2004

Nature reviews - drug dicovery Vol.3, Sept 2004

Nature neuroscience Vol. 8 Num. 5 – May 2005

Neuropharmacology 47 Suppl N.1 (2004) 345-358

WWW.Thelancet.com Vol. 365 Apr 16, 2005

Molecular Pharmacology journals Vol. 63 908 – 914,April 2003

Nature reviews - drug dicovery Vol. 1, Apr 2002

DDT. Vol. 10, Num. 10 May 2005

J. Med. Chem. 1999, 42, 769 - 776

J. Med. Chem. 2002, 45, 2708 - 2719

Journal of the American dietetic association Oct 1998 Vol. 98 Num 10 Sup. 2

European journal of Pharmacology 494 (2004) 221-224

Le quotidien du medecin N. 7716

WWW.Acompliareport.com

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