комбинация иммунотерапии в классическом противоопухолевом лечении

63 %
38 %
Information about комбинация иммунотерапии в классическом противоопухолевом лечении
Health & Medicine

Published on February 18, 2014

Author: yervandharutyunyan

Source: slideshare.net

Description

immunology, urology, cancer treatment

Д.м.н., профессор Арутюнян Е.С. Зам. Директора по науке МЦ «Сурб Нерсес Мец»

Джеймс Ирвин (1930-1991), американский космонавт (участник экспедиции на Луну 1971 года):  «У каждого человека есть свой «жизненный полёт», но достигнуть высот он может только с помощью познания Бога. Если пребывание на Луне заставило меня серьёзнее оценить красоту Земли, этого Божьего дара, дающего возможность поддерживать жизнь, то восхождение на гору Арарат помогло мне лучше осознать покровительство Всевышнего своему народу и Его осуждение за грехи не только людей времён Ноя, но точно так же и современного поколения.»

«Сошествие Ноя с Горы Арарат» Оганес Айвазовский 1889 г.  Ветхий Завет  Пятикнижие Моисея  Бытие 8   8-4 «И остановился ковчег в седьмом месяце, в семнадцатый день месяца, на горах Араратских...» 8-18 «И вышел Ной и сыновья его, и жена его, и жены сынов его с ним...»

История Иммунологии •1926 Lloyd Felton & GH Bailey, Isolation of pure antibody preparation •1958-62 Jean Dausset et al., Human leukocyte antigens •1862 Ernst Haeckel, Recognition of phagocytosis •1934-8 John Marrack, Antigen-antibody binding hypothesis •1959-62 Rodney Porter et al., Discovery of antibody structure •1877 Paul Erlich, recognition of mast cells •1936 Peter Gorer, Identification of the H-2 antigen in mice •1959 James Gowans, Lymphocyte circulation •1879 Louis Pasteur, Attenuated chicken cholera vaccine development •1940 Karl Lansteiner & Alexander Weiner, Identification of the Rh antigens •1961-62 Jaques Miller et al., Discovery of thymus involvement in cellular immunity •1883 Elie Metchnikoff Cellular theory of vaccination •1941 Albert Coons, Immunofluorescence technique •1885 Louis Pasteur, Rabies vaccination development •1942 Jules Freund & Katherine McDermott, Adjuvants •1961-62 Noel Warner et al., Distinction of cellular and humoral immune responses •1888 Pierre Roux & Alexandre Yersin, Bacterial toxins •1942 Karl Landsteiner & Merill Chase, Cellular transfer of sensitivity in guinea pigs (anaphylaxis) •1888 George Nuttall, Bactericidal action of blood •1891 Robert Koch, Delayed type hypersensitivity •1944 Peter Medwar, Immunological hypothesis of allograft rejection •1894 Richard Pfeiffer, Bacteriolysis •1895 Jules Bordet, Complement and antibody activity in bacteriolysis •1900 Paul Erlich, Antibody formation theory •1901 Karl Landsteiner, A, B and O blood groupings •1901-8 Carl Jensen & Leo Loeb, Transplantable tumors •1902 Paul Portier & Charles Richet, Anaphylaxis •1903 Almroth Wright & Stewart Douglas, Opsonization reactions •1906 Clemens von Pirquet, coined the word allergy •1948 Astrid Fagraeus, Demonstration of antibody production in plasma B cells •1948 George Snell, Congenic mouse lines •1949 Macfarlane Burnet & Frank Fenner, Immunological tolerance hypothesis •1950 Richard Gershon and K Kondo, Discovery of suppressor T cells •1952 Ogden and Bruton, discovery of agammagobulinemia (antibody immunodeficiency) •1953 Morton Simonsen and WJ Dempster, Graft-versushost reaction •1963 Jaques Oudin et al., antibody idiotypes •1964-8 Anthony Davis et al., T and B cell cooperation in immune response •1965 Thomas Tomasi et al., Secretory immunoglobulin antibodies •1967 Kimishige Ishizaka et al., Identification of IgE as the reaginic antibody •1971 Donald Bailey, Recombinent inbred mouse strains •1974 Rolf Zinkernagel & Peter Doherty, MHC restriction •1975 Kohler and Milstein, Monoclonal antibodies used in genetic analysis •1984 Robert Good, Failed treatment of severe combined immunodeficiency (SCID, David the bubble boy) by bone marrow grafting. 1985 Tonegawa, Hood et al., Identification of immunoglobulin genes •1985-7 Leroy Hood et al., Identification of genes for the T cell receptor •1907 Svante Arrhenius, coined the term immunochemistry •1953 James Riley & Geoffrey West, Discovery of histamine in mast cells •1910 Emil von Dungern, & Ludwik Hirszfeld, Inheritance of ABO blood groups •1953 Rupert Billingham, Leslie Brent, Peter Medwar, & Milan Hasek, Immunological tolerance hypothesis •1990 Yamamoto et al., Molecular differences between the genes for blood groups O and A and between those for A and B •1910 Peyton Rous, Viral immunology theory •1955-1959 Niels Jerne, David Talmage, Macfarlane Burnet, Clonal selection theory •1990 NIH team, Gene therapy for SCID using cultured T cells. •1957 Ernest Witebsky et al., Induction of autoimmunity in animals •1993 NIH team, Treatment of SCID using genetically altered umbilical cord cells. •1957 Alick Isaacs & Jean Lindemann, Discovery of interferon (cytokine) •1985-onwards Rapid identification of genes for immune cells, antibodies, cytokines and other immunological structures. •1914 Clarence Little, Genetics theory of tumor transplantation •1915-20 Leonell Strong & Clarence Little, Inbred mouse strains •1917 Karl Landsteiner, Haptens •1921 Carl Prausnitz & Heinz Kustner, Cutaneous reactions •1924 L Aschoff, Reticuloendothelial system

История иммунотерапии рака  Много столетий назад было отмечено определенное взаимоотношение между лечением опухолей и инфекционными процессами. Данные об этом найдены во многих древнекитайских рукописях. Возможное иммунологическое лечение лечение опухолей описано во многих древних источниках. В некоторых западно-европейских источниках описывается геморрагический некроз опухоли и его регрессия на фоне высокой лихорадки более 300 лет назад.

История иммунотерапии рака  Здесь же можно найти описание методик внедрения инфицированных материалов, а также гноя в опухоль. Слава богу, все это в прошлом и наука шагнула достаточно далеко от этих понятий, однако надо дать должное стараниям древних ученых, которые в те времена заметили связь между течением опухолевого процесса и защитной системой организма,-иммунитетом.

Открытие теории иммунного выживания рака

The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. Immunity. 21:137-48,2004

Концепция иммунной терапии  Концепция специфической иммунной терапии основана на том, что опухоль может специфически поражаться эффекторным звеном иммунной системы, как Т-клетками, так и антителами, которые распознают нормальные и опухолевые клетки.  Наряду с этим существует неспецифическая иммунотерапия, медиаторами которой являются NK клетки, которые убивают в независимости от антигенного принципа.

Иммунологическое лечение  В настоящее время является частью рутиной противоопухолевой терапии, включая интерферон альфа, интерлейкин-2, моноклональные антитела и БЦЖ терапия. Особая роль, в этом ряду, принадлежит разработке противоопухолевых вакцин. В тоже время наши представления об адаптации иммунной системы лимитированы, нет четких пониманий процессов контроля и отторжения рака, или альтернативного подавления раком потенциала иммунного и воспалительного ответа.

Феномен интерференции  В 1957 году Иссакс и Линдерманн раскрыли то, что клетки, инфицированные вирусом, резистентны к инфицированию другим вирусом. Этот феномен назван интерференцией и обусловлен субстанцией, названной интерфероном.

Выделение интерферона  На протяжении более 20 последующих лет были осуществлены безуспешные попытки выделения этого протеина, после чего стало ясно, что интерферон не является простой молекулой, а представлен поколением структурно схожих молекул, которые обладают широкой противовирусной активностью. Они имеют важный цитостатический, прямо направленный и опосредованный иммуномодуляторный эффект.

Эндогенный интерферон  Недавний прогресс в представлениях о продукции интерферона ознаменовался установлением, что синтез первого типа интерферонов является важным звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом и их незначительная продукция приводит к иммунному выживанию в противостоянии опухолям и чужеродным агентам.  Под воздействием «опасной» стимуляции первый тип интерферонов продуцируется всеми клетками организма «издавая тревожный сигнал». Индукция гена интерферона является конечным результатом активизированных сигнальных путей, возникающих в результате раздражения различных рецепторов.

Рецепторы интерферонов  Все рецепторы интерферонов относятся ко второму классу цитокиновых рецепторов, куда относятся таже рецепторы интерлейкинов-10.  Клиническое значение этого состоит в том, что экспрессия подтипа IFNAR1 тормозится на фоне терапии интерфероном, и его уровень коррелирует с ответом на лечение при различных заболеваниях. Более того, свободно циркулирующие IFNAR1 определяются в высоких концентрациях при ряде злокачественных процессов.

Роль Интерферонов во внутриклеточной функции  Интерфероны рассматриваются как «негативные факторы роста», что приводит к эрадикации патогенов или раковых-«аллогенных» клеток индукцией задержки клеточного роста или апоптоза. Это преимущественно опосредуется генной экспрессией ключевых белков, включенных в клеточный цикл, и апоптозом. Более специфично, индукцией экспрессией p53 зависимых клеток и более динамичного ответа на различные «стресс сигналы».

Роль Интерферонов во внутриклеточной функции  Интерферон-индуцированный апоптоз хорошо изученный процесс, и он является механизмом элиминации патогенов и раковых клеток. Тип1 интерферонов индуцирует прямую экспрессию проапоптотических генов, таких как семейство факторов некроза опухоли (Fas/CD95, TRAIL/Apo2L),и др. Они могут также косвенно индуцировать апоптоз через апоптоз эндотелиальных клеток, тем самым вызывая антиангиогенез или аугментацию цитотоксических клеток, медиаторов против раковых клеток или патогенов.

 Интерферон явился вторым биологическим агентом после инсулина, используемого в лечении человеческих заболеваний. Изначально предполагалось, что интерферон,- это «вирусный пенициллин» для терапии различных вирусных инфекций.  На самом деле в медицинской практике тип 1 интерферонов доказанно применяется при вирусном гепатите, множественном склерозе и остроконечных кондиломах.  Применение интерферонов в лечении злокачественных образований, обусловлено клиническими наблюдениями о том, что очищенный интерферон может вызвать регрессию ряда опухолей.

Биологическая гетерогенность рака  Огромным барьером к эффективному лечению является биологическая гетерогенность раковых клеток, представленная на генетическом, биохимическом, иммунологическом и биологическом уровнях, таких, как поверхностные клеточные рецепторы, энзимы, кариотип, морфология клетки, параметры роста и лекарственная резистентность.  Именно поэтому, эмпиризм в терапии урологического рака не может привести к значительному улучшению результатов лечения (Fidler IJ.1990)

Многоступенчатость карциногенеза  Есть множество доказательств, что карциногенез является многоступенчатым процессом, происходящим на уровне генетических альтераций, приводящих к трансформации нормальных клеток в злокачественные дериваты.  Процесс ангиогенеза является дискретным шагом в развитии опухоли и основным на этапе метастазирования (Hanahan D, Weinberg RA. 2000)

Ангиогенез  Рост опухоли и его метастазов зависит от развития новых сосудов внутри и вокруг опухоли (Liotta LA, Steeg PS, 1991; Fidler IJ, Ellis LM.1994). Этот процесс называется ангиогенезом, который регулируется стимулирующими и ингибирующими факторами, высвобождаемыми опухолью и его микроокружением .  Ангиогенез способствует прогрессированию роста опухоли, снабжая последнюю адекватной оксигенацией. Это происходит через серию взаимосвязанных шагов, включащих в себя пролиферацию эндотелиальных клеток, способности самопроизвольного проникновения эндотелиальных клеток в экстрацелюлярный матрикс и капиллярная дифференцировка.

Этапы опухолевой инвазии

Этапы опухолевой инвазии

Этапы опухолевой инвазии

Этапы опухолевой инвазии

Метастазирование и «Homing» феномен

Ангиогенез

Исторические этапы в теории Ангиогенеза  1787 –Британский хирург Dr. John Hunter впервые использовал     термин'angiogenesis' (рост новых сосудов) для описания роста сосудов в оленьи рога 1971 - Хирург Dr. Judah Folkman выдвинул гипотезу о зависимости опухоли от ангиогенеза. Теория опубликована в New England Journal of Medicine, автор обвинен в ереси ведущими учеными и врачами. 1975 –Выделен первый ингибитор ангиогенеза из хряща Dr.Henry Brem и Dr. Judah Folkman. 1984 –Выделен первый фактор ангиогенеза, основной фактор роста фибробластов(bFGF) Yuen Shing и Michael Klagsbrun в Harvard Medical School. 1989 – Сосудистый эндотелиальный фвктор роста(VEGF), открыт Dr. Napoleone Ferrara и Dr. Jean Plouet. Он идентичен молекулярному фактору проницаемости (VPF) открытому в 1983 Dr. Harold Dvorak. 27

Исторические этапы в теории Ангиогенеза  1997 - Dr. Michael O'Reilly опубликовал данные о полной регрессии раковой опухоли после повторных курсов антиангиогенной терапии с использованием ангиостатина и эндостатина.  1999 – Массивная волна антиангиогенных препаратов и их клинических испытаний : 46 антиангиогенных препаратов для лечения раковых больных; 5 для макулярной дегенерации; 1 для диабетической ретинопатии; 4 для псориаза.  1999 - Dr. Richard Klausner, Директор Американского Национального Ракового Института обозначил антиангиогенную терапию в качестве национального преоритета.  2003 – Препарат моноклональных антител Avastin (Bevacizumab) стал первым антиангиогенным лекарством ингибирующим рост опухолевых сосудов и пролонгирующим выживаемость больных раком 28

Антиангиогенная терапия  Мишенью антиангигенетической терапии могут быть непосредственно эндотелиальные клетки. Последнее достигается ингибированием продукции или воздействия проангиогенетических пептидов опухолевыми клетками, а также стимуляция продукции ингибиторов ангиогенеза внутри опухоли (Hayes AJ, Li LY, Lippman ME.1999).  Мишенью антиангиогенной терапии могут быть непосредственно также клетки опухоли (Brooks PC, Montgomery AM, et al. 1994; Huang X, Molema G, et al.1997)

Антиангиогенная терапия Теоретической базой данного вида терапии является маловероятность приобретения эндотелиальными клетками мутаций, приводящих к лекарственной резистентности.  Эндотелиальные клетки подвержены влиянию факторов крови, в частности нет проблем с доставкой препарата к мишени.  Несмотря на то, что широко распространено мнение о том, что антиангиогенная терапия является антипролиферативной, установлено, что она может индуцировать регрессию опухоли путем стимуляции апоптоза (Holmgren L, O'Reilly MS, 1997).

Гетеротопные взаимосвязи как мишень терапевтической интервенции Figure 13.49 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Прогностические маркеры  К биомаркерам относятся вещества, которые могут быть использованы в выявлении заболевания и обеспечивающие прогностическую информацию . Идеальный прогностический биомаркер должен  Быть неинвазивным  Давать прогностическую информацию относительно природы опухоли и его ответа на лечение в дополнение к общепринятым клиникопатологическим параметрам.  Маркеры ангиогенеза, в том числе факторы экспрессии и плотности микрососудов, являются прогностическими факторами урологических раков (Weidner N, Carroll PR, 1993).

Цитотоксическая химиотерапия – повреждает ли она иммунную систему  Лимфоидное истощение  Миелосупрессия  Повреждение тканей, вызывающее разрушение мембранной интеграции  Повреждение лимфоидных органов  Влияние на сосудистую систему Однако: химиотерапевтические агенты повреждают фенотип опухолевых клеток и делают их более подверженными к уничтожению Т-клетками Если мы сможем понять важность данных биологических процессов, мы направим иммунный ответ в лечебных целях

Большинство цитотоксичных противораковых средств убивают опухолевые клетки путем индукции апоптоза Два основных направления апоптоза:  Связывание поверхностных рецепторов смерти клеток  Митохондральное высвобождение цитохрома Индукция апоптоза обязательна для всех противораковых агентов Степень апоптоза коррелирует с клиническим исходом  Препараты, связывающие микротубулы  ДНК-повреждающие агенты(алкилизирующие, интерпалирующие и т.д.)  Нуклеоциды

Роль Апоптоза в развитии рака •Апоптоз элиминирует поврежденные клетки (повреждение => мутации => рак •Тумор супрессор p53 контролирует старение и апоптотический ответ на повреждение • Большинство раковых клеток подвергаются деффективному апоптозу (поврежденные, мутированные клетки выживают) •Высокие уровни анти-апоптотических протеинов, равно как и низкие уровни про-апоптотических протеинов ведут к канцерогенезу.

Апоптоз и рак Недостаточность Анти сигналов Роста Самодостаточность Сигналов Роста Лимитированный Потенциал Репликации Ускользание От апоптоза Cancer Стабильный ангиогенез Apoptosis Society for Free Radical Biology and Medicine Tome & Briehl 36 Тканевая Инвазия Метастазирование Hanahan, D. and Weinberg, R.A. 2000. Cell. 100:57. Hanahan и Weinberg предположили что нормальные клетки должны приобретать шесть фенотипов, чтобы становиться злокачественными. Одна из этих возможностей противостоять апоптозу. На данной модели, хронология и механизмы при помощи которых приобретается этот фенотип, который может быть различным в разных опухолях. Геномная нестабильность также приводит к приобретению нового фенотипа. В результате, мутация в системе геномных «смотрителей», таких как p53 может повысить частоту встречаемости альтераций.

Массивный апоптоз поражает толерантность  Опухоль непрерывно подвергается мутации, следовательно появляются новые антигены  Неоантигены попадают в лимфатическую систему процесс изестный как cross-presentation  Эти антигены переходят из эндогенных источников в патологические пути первого порядка  Клетки опухоли, подвергшиеся апоптозу,- источник неоантигеногенеза Традиционная химиотерапия может выявлять дополнительные нео-антигены и вакцинная терапия может стать не только совместимой, но исинэргичной с химиотерапией при соответствующей схеме.

Growth factors eg TGFb, androgen Collagenases ras Growth factors receptors CDK’seg EGFR, eRBb2 Angiogenic factors Eg VEGF Cancer Promotion Autocrine promotion

Цитостатическая химиотерпаия

Остановка Выключение Цитотоксическая Блокирование Остановка Стимуляция Химиотерапия Формирования Деструкции Генерирования Рецепторов Иммуннойроста новых сосудов факторов барьеров роста Факторов Системы •Ингибиторы •Ингибиторы •Interferon •Золадекс •Эндостатин фарнесил металлопроетеаз трансферазы •Ангиостатин •Флютамид матрикса

Наиболее часто встречающиеся опухоли мочевых путей и их соотношение с общей онкозаболеваемостью

Заболеваемость раком среди мужчин

Заболеваемость раком среди женщин 100 Rate Per 100,000 80 60 Lung Uterus Breast 40 Colon & rectum Stomach 20 Ovary *Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-2000, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003. 2000 1995 1990 1985 1980 1975 1970 1965 1960 1955 1950 1945 1940 1935 0 1930 Pancreas

Вероятность развития рака в течении всей жизни у мужчин в США Cancer Все локализации 1 у 2-х Source: DevCan: Probability of Developing or Dying of Cancer Software, Version 5.1 Statistical Research and Applications Branch, NCI, 2003. http://srab.cancer.gov/devcan

Наиболее часто встречающиеся опухоли мочевых путей  Аденокарцинома простаты остается наиболее часто диагностируемым злокачественным заболеванием, вторым среди причин смертности от рака у мужчин. В тоже время, переходноклеточный рак мочевого пузыря и почечноклеточный рак остаются соответственно на шестом и девятом месте среди наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований у мужчин ( Greenlee RT, Murray T, et al. 2000).  Несмотря на значительное улучшение локальной и системной терапии, большинство летальных исходов от рака наступает в результате развития резистентности к традиционной терапии (Poste G, Fidler IJ.1979; Fidler IJ, Hart IR. 1982)

Ангиогенез , прогностические факторы , иммунотерапия

Факторы роста  Ранние исследования указывают, что клетки рака простаты синтезируют проангиогенетические факторы, которые стимулируют эндотелиальные клетки,- основной фактор роста фибробластов (bFGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)  Впоследствии выявлено, что клетки человеческого рака простаты продуцируют также интерлейкин-8 (IL-8)

Влияние андрогенов и гипоксии  Андрогены регулируют экспрессию VEGF клетками рака простаты и простатическими фибробластами.  Гипоксия также индуцирует транскрипцию VEGF посредством медиатора,- гипоксией индуцируемый фактор-1, который является промотором активности и блокируется ингибитором протеинкиназы .  Следовательно, гипоксия, наступающая в результате перероста опухолью своё кровообеспечение, индуцирует ангиогенез при раке простаты.

Рак простаты  Клетки рака простаты продуцируют энзимы, превращающие плазминоген или плазмин в потенциально антиангиогенетический продукт ,- ангиостатин.  Более того, выявлено, что ПСА имеет дозозависимую антиангиогенную активность и ингибирует ответ эндотелиальных клеток как на bFGF так и на VEGF.  Этим обьясняется малопрогредиентность рака простаты. Однако уровни ПСА в исследованиях Fortier в большинстве случаев были значительно выше таковых у больных раком простаты.  Аберрантная продукция окиси азота опухолью простаты может быть фактором прогрессии опухоли ввиду стимуляции окисью азота процессов миграции и инвазии клеток

Прогностические маркеры при раке простаты  Микроваскулярный фактор денсности ( MVD) и экспрессия ангиогенных факторов могут быть прогностическими факторами рака простаты.  Микрососудистый фактор денсности потенциальный фактор, коррелирующий с клинической стадийностью, патологической стадией, метастазированием и гистопатологическим грейдингом.  Является существенный прогностический маркер рак-специфичной выживаемости и прогрессии после лечения

Эффективность интерферонов при раке простаты  Интерферон-α и интерферон-β являются цитокинами с антиангиогенной активностью. В эксперименте они вызывают уменьшение туморогенеза и метастазирование в результате блокирования ангиогенеза.  Несмотря на это интерферон относительно неэффективен для большинства солидных опухолей, а также до конца не выяснены как методы введения, так и дозировка.

Ангиогенез , прогностические факторы , иммунотерапия

Ангиогенетические факторы рака мочевого пузыря  Роль ангиогенеза при переходноклеточном раке мочевого пузыря хорошо известна. Несмотря на то, что экспрессия bFGF вариабельна, она является важным медиатором ангиогенеза при раке мочевого пузыря.  Тем не менее баланс между проангигенетическими пептидами и ингибиторами в конечном счете определяется ангиогенным фенотипом опухолевых клеток, и в этом смысле эндогенный ингибитор ангиогенеза,- тромбоспондин является еще одним ключем в карциногенезе рака мочевого пузыря.

Ангиогенетические факторы рака мочевого пузыря  Тимидин фосфорилаза имеет ангиогенную активность и может также играть роль в развитии рака мочевого пузыря. Гиалуронидаза разрушает гиалуроновую кислоту до мелких фрагментов, которые стимулируют ангиогенез.  При этом установлено повышение уровней гиалуронидазы, гиалуроновой кислоты и фрагментов последней в моче больных раком мочевого пузыря.

Прогностические факторы рака мочевого пузыря  Фактор микрососудистой денсности является прогностическим фактором для рака мочевого пузыря, и коррелирует с метастазированием в лимфоузлы, низкой выживаемостью и рецидивируемостью заболевания.  Его показатели перекрещиваются с экспрессией фактора p53 при инвазивном раке мочевого пузыря.  В тоже время этот фактор не является маркером прогрессии при поверхностном раке.  Данный фактор может использоваться для прогноза инвазивного рака или возможности метастазирования после радикального лечения.

Прогностические факторы рака мочевого пузыря  Повышенная экспрессия bFGF явлется маркером     резистентности к химиотерапии а также плохим прогнозом радикальной операции. Ангиогенин является еще одним фактором риска инвазивного рака мочевого пузыря, его повышенное содержание также говорит о низкой выживаемости. Сниженный синтез тромбоспондина также является независимым предиктором общей выживаемости больных после радикальной цистэктомии. При инвазивном раке, выявлена повышенная экспрессия гепарин-связанного фактора роста,-мидкина, а также фактора роста гепатоцитов. Однако необходимы проспективные исследования для внедрения данных параметров в широкую клиническую практику.

Антиангиогенная терапия при раке мочевого пузыря  Подкожное введение интерферона-α ингибирует развитие опухоли и снижает синтез микрососудистого фактора денсности и также bFGF и VEGF переходноклеточного рака мочевого пузыря в эксперименте .  Этот эффект выявлен для резистентных к действию антипролиферативного эффекта интерферона, что указывает на чисто антиангиогенный эффект в ингибировании роста опухоли.  Впоследствии выявлено, что данный эффект и эффективность интерферона –α в значительной мере зависит от дозы препарата.

Ангиогенез, прогностические факторы, иммунотерапия

Факторы ангиогенеза при почечноклеточном раке  В эксперименте доказано, что клетки человеческого почечноклеточного рака индуцируют ангиогенез. VEGF может играть ключевую роль в ангиогенезе почечноклеточного рака, так как множество исследований доказывает повышенную экспрессию VEGF, mRNA и белков в опухолевых тканях по сравнению с нормальными тканями почки и доброкачественными онкоцитомами.

Факторы ангиогенеза при почечноклеточном раке  VEGF оказывает паракринное влияние на эндотелиальные клетки при почечноклеточном раке. VEGF имеет 5 изоформ и представлена различными уровнями последних, в тоже время экспрессия VEGF-189 ассоцирована с большей стадией рака.  Роль bFGF в регуляции ангитогенеза при почечноклеточном раке малоизучена.

Прогностические маркеры при почечноклеточном раке  Микрососудистый фактор и экспрессия ангиогенных факторов при почечноклеточном раке хорошо исследованы. Однако неясно, носят ли они какую либо дополнительную прогностическую информацию к существующим клиникопатологическим параметрам.  Повышенная тимидин фосфорилазная экспрессия коррелирует с микрососудистым фактором и является независимым прогностическим фактором выживаемости при почечноклеточном раке.

 Уровни VEGF значительно выше у пациентов с почечноклеточным раком по сравнению с контрольной группой пациентов, но не могут быть прогностическим фактором при мультивариантном анализе, так как нет корреляции со стадией и градацией опухоли.  Соотношение между уровнями bFGF или VEGF и градацией, стадией опухоли, а также общей выживаемостью различные у разных авторов. Рецепторы VEGF (FLT-1) также исследованы в качестве прогностического фактора.  Выявлена повышенная экспрессия FLT-1 mRNA при почечноклеточном раке по сравнению с нормальной тканью почки.  В настоящее время нет ангиогенных факторов, которые могут быть кандидатами в качестве прогностических при почечноклеточном раке.

Антиангиогенная терапия при почечноклеточном раке  Результаты терапии интерфероном местнораспространенного и метастатического рака разочаровывающие. Вторая фаза клинических исследований подкожного введения альфаинтерферона -2b, использованного при лечении пациентов с прогрессирующим метастатическим почечноклеточным раком показывает, что его эффективность минимальна.  В тоже время больший эффект получен у больных с высоким уровнем bFGF.

Антиангиогенная терапия при почечноклеточном раке  Два рандомизированных проспективных исследования у больных почечноклеточным раком не показало преимуществ в плане выживаемости при лечении IFN-2a или IFN- -1b.  При этом установлена значительная токсичность во всех исследованиях. Только в двух исследованиях выявлено скромное повышение выживаемости при лечении интерфероном в сравнении с химио- и гормоно-монотерапией.  Оптимизация дозы и режима назначения системной интерфернотерапии может улучшить антиангиогенную эффективность иммунотерапии.

 Механизмы регуляции приобретения ангиогенетического     фенотипа урологическим раком значительно изучены, однако полученные данные пока не могут полностью пролить свет на интересующие нас вопросы. Ангиогенез играет критическую роль в туморогенезе и метастазировании рака простаты, мочевого пузыря и почек. Исследованы различные прогностические маркеры, однако полученные результаты нуждаются в дальнейших многоцентровых проспективных исследованиях. Антиангиогенная терапия влияет на рост и развитие опухоли. Данная стратегия в комбинации с циторедукционной химиотерапией терапией может привести к улучшению терапии урологического рака.

Благодарю за внимание... http://economie.fgov.be

Add a comment

Related presentations

Related pages

Комбинация БЦЖ и ...

Новости Рак мочевого пузыря Комбинация БЦЖ ... в лечении ... БЦЖ иммунотерапии ...
Read more

РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ И ИММУНОТЕРАПИИ В ...

... и иммунотерапии в лечении ... (комбинация не ... в противоопухолевом ...
Read more

Описание операции ...

комбинация иммунотерапии в классическом противоопухолевом лечении ...
Read more

Применение цитокиновой ...

... иммунотерапии в ... комбинация ЛАК ... в противоопухолевом ...
Read more

Новый вариант комбинированной ...

Новый вариант комбинированной иммунотерапии в лечении ... 26.11.2015 Новая комбинация ...
Read more

Иммунотерапия в лечении рака ...

Комбинация ... в лечении опухолей ... при иммунотерапии ...
Read more