2 d卒中s3 4

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Health & Medicine

Published on March 16, 2014

Author: shimohata

Source: slideshare.net

Description

2014年3月13日から15日にかけて行われましたStroke 2014(第39回日本脳卒中学会総会)のシンポジウム「ペナンブラのmolecular biology」で発表させていただきました.

新潟大学脳研究所神経内科 下畑 享良 血栓溶解療法に伴う脳出血の 合併に対する血管保護療法 筆頭演者は日本脳卒中学会へのCOI自己申告を完了しています 本演題の発表に関し、開示すべきCOIはありません

概 略 ペナンブラを 血管リモデリ ングから見る tPA療法後の 出血防止

ペナンブラ研究の歴史的論文 阿部康二.分子血管病13; 3439, 2014 1981 Astrup J Penumbraの概念の提唱 1944 Hossmann KA Viability threshold 2000 Heiss WD Penumbraの機能画像 Sharp FR Multiple molecular penumbra 2008 Lo EH Transition from injury to repair 2010 Zhang W, Abe K New insight of ischemic penumbra

ペナンブラ研究の歴史的論文 阿部康二.分子血管病13; 3439, 2014 1981 Astrup J Penumbraの概念の提唱 1944 Hossmann KA Viability threshold 2000 Heiss WD Penumbraの機能画像 Sharp FR Multiple molecular penumbra 2008 Lo EH Transition from injury to repair 2010 Zhang W, Abe K New insight of ischemic penumbra 血管リモデリングとの関わりのある論文

① Multiple molecular penumbra Sharp FR et al. JCBFM 20; 1011-1032, 2000 Zhang W & Abe K. Brain Res 1343; 143-152, 2010 HIF hypoxia zone Ischemic core zone Selective cell death zone HSP70 inducible zone Spreading depression zone 空間的重層性

HIF hypoxia zoneでは血管リモデリングが生じる Sharp FR et al. JCBFM 20; 1011-1032, 2000

HIF hypoxia zoneでは血管リモデリングが生じる Sharp FR et al. JCBFM 20; 1011-1032, 2000

HIF hypoxia zoneでは血管リモデリングが生じる Sharp FR et al. JCBFM 20; 1011-1032, 2000 血流増加 血管リモデリング

② Transition from injury to repair Eng Lo. Nat Med 14; 497-500, 2008 細胞死に向かうメディエーターと 組織修復のメディエーターの せめぎ合い 急性期に細胞死に関与した分子が, 回復期において修復に関与する (biphasic role)

Biphasic roleを持つ分子の例 急性期(有害な作用) 回復期(有益な作用) MMP-9 BBBの破綻を誘導 周囲の細胞のアポトーシス を誘導 神経新生・血管新生を促進 VEGF BBBの破綻を誘導 神経新生・血管新生を促進 HMGB1 炎症性傷害 神経新生・血管新生を促進 血管内皮前駆細胞の遊走 グルタミン酸 興奮性傷害 神経可塑性の発現 TNFa 炎症性傷害 神経新生・血管新生を促進

急性期(有害な作用) 回復期(有益な作用) MMP-9 BBBの破綻を誘導 周囲の細胞のアポトーシス を誘導 神経新生・血管新生を促進 VEGF BBBの破綻を誘導 神経新生・血管新生を促進 HMGB1 炎症性傷害 神経新生・血管新生を促進 血管内皮前駆細胞の遊走 グルタミン酸 興奮性傷害 神経可塑性の発現 TNFa 炎症性傷害 神経新生・血管新生を促進 血管リモデリングに関与する分子が含まれる Biphasic roleを持つ分子の例

脳虚血後,血管リモデリング(構造変化)が生じる 細胞外 マトリックス 周皮細胞 内皮細胞 不安定化 発芽 血管新生

脳虚血後,血管リモデリング(構造変化)が生じる NO MMPs VEGF Angiopoietins HMGB1 PDGFb 細胞外 マトリックス 周皮細胞 内皮細胞 発芽 血管新生 血管リモデリング誘導因子 不安定化

仮 説 1. ペナンブラでは血管リモデリングの過程で 血管の不安定化が生じ,出血・浮腫の一因 になる. 2. この血管リモデリングを誘導する分子が, tPA療法後の出血・浮腫の治療標的になる.

血管リモデリング因子の検討の手順 ヒト脳梗塞 類似モデル 血管リモデ リング因子 の発現 tPA療法後 血管保護へ の応用

ヒト脳梗塞に類似するモデルを使用する 脳表血流 <50% で成功. tPA 静脈投与(10 mg/kg) ラット自家血血栓塞栓モデル(Okubo et al. 2007)

実験プロトコール Sham group tPA 10 mg/kg tPA 4-hour group 4h 永久閉塞群(tPAなし) 24h MCA 閉塞 tPA 1-hour group 1h tPA 10 mg/kg Kanazawa M et al. JCBFM 31; 1461-74, 2011

遅延したtPA療法後の出血を再現 健常組織(赤) 梗塞(白) 無治療

健常組織(赤) 梗塞(白) 無治療 1時間後tPA治療 遅延したtPA療法後の出血を再現

健常組織(赤) 梗塞(白) 無治療 1時間後tPA治療 4時間後tPA治療 脳出血 遅延したtPA療法後の出血を再現 死亡率 20% 20% 60%

n = 6, **P < 0.01 遅延したtPA療法後の出血を再現 虚血側大脳半球ヘモグロビン濃度(24h後)

出血は虚血周辺部に多い 出血部位のトレース

fluorescent donor 遅延したtPA療法はMMP9を活性化する quenching acceptor FLETペプチド+脳ホモジネート (切断による蛍光) MMP9活性 (脳虚血後 24 h)

Type IV collagen 遅延したtPA療法は細胞外マトリックスを分解する 脳虚血後 24 h

ラット脳塞栓モデルは, tPA療法後の脳出血 合併症を検討するモデル として有用. Delayed tPA treatment MMP9 細胞外マトリックス分解 出血 小括1

ヒト脳梗塞 類似モデル 血管リモデ リング因子 の検討 tPA療法後 血管保護へ の応用 VEGF Angiopoietin 1

 血管新生に関与する代表的な血管 リモデリング因子  MMP9を活性化する VEGF MMP-9 細胞外マトリックス分解 Vascular endothelial growth factor (VEGF)は第一候補

VEGFは虚血周辺組織に強く発現する Sham群

虚血周辺における強い発現 → 出血部位に類似 VEGFは虚血周辺組織に強く発現する Sham群 虚血群

(24 h. anti-VEGF antibody) 脳実質からの 血管の剥離 (detachment) 遅延したtPA療法ではVEGF発現が顕著

Samples; ischemic cortex homogenates 遅延したtPA療法ではVEGF発現が顕著

内皮細胞 周皮細胞 アストロサイト 周皮細胞におけるVEGF受容体の活性化

VEGF VEGF VEGF受容体 活性化 マトリックス・メタロプロテアーゼ(MMP9) 細胞外マトリックスの分解 虚血周辺部(≒ペナンブラ)に おいてVEGFシグナルカスケード の活性化が認められる 出血 小括2

Angiopoietin 1は第二の候補 1. 血管内皮細胞の生存促進 (抗アポトーシス・炎症) 2. 血管リモデリングを促進する Angiopoietin 2やVEGFに拮抗

内在性 Ang1 は周皮細胞と神経細胞に存在する

内在性 Ang1 は周皮細胞と神経細胞に存在する 非虚血ラット脳 red; Ang1 green; RECA1 Kawamura K et al. in submission 2014

内在性 Ang1 は周皮細胞と神経細胞に存在する 非虚血ラット脳 red; Ang1 green; MAP2 red; Ang1 green; RECA1 Kawamura K et al. in submission 2014

Ang1は虚血後減少する Kawamura K et al. in submission 2014

tPA 4h群でAng1-陽性血管は減少する Kawamura K et al. in submission 2014

VEGF↓Ang1↓ Ang1↓ VEGF↑↑ MMP9 小括3

VEGF↓Ang1↓ Ang1↓ VEGF↑↑ MMP9 血管不安定化 小括3

血管リモデリング因子の検討 ヒト脳梗塞 類似モデル 血管リモデ リング因子 の検討 tPA療法後 血管保護へ の応用

VEGF↓Ang1↓ Ang1↓ VEGF↑↑ MMP9 血管リモデリングを標的とした治療の可能性 中和抗体・受容体阻害剤 Ang1補充 血管不安定化

① 抗ラット VEGF 中和抗体 (RB-222)による治療 24h MCA 閉塞occlusion tPA 10 mg/kg tPA 4-hour group 4h +RB-222 (30 mg or 100 mg) or + control IgG Kanazawa M et al. JCBFM 31; 1461-74, 2011

RB-222 は MMP9 を抑制する 1h 4h 1h 4h (虚血24 h)

tPA 1h tPA 4h 1h 4h(虚血24 h) 細胞外 マトリックス RB-222 は 細胞外マトリックスの分解を抑制する

出血量(ヘモグロビン量;mg/dl) 永久閉塞 IgG 抗VEGF抗体 RB-222 は脳出血 を抑制する

機能・生命予後(虚血24h) 永久閉塞 IgG 抗VEGF抗体 Grade 1(麻痺なし) Grade 2(軽度麻痺) Grade 3(中等度麻痺) Grade 4(高度麻痺) Grade 5(死亡) % RB-222 は死亡率・機能予後を改善する

secretory signal sequence (S) superclustering domain (SCD) coiled-coil oligomeric domain (CCOD) linker (L) fibrinogen-like domain (FLD) Ang1 protein 不溶性が強く,活性が低い ② Ang1補充による治療

FLAG-tag COMP 改変した組み換えAng1を補充する COMP; Cartilage Oligomeric Matrix Protein 関節軟骨中に存在する分子量434 kDaの非コラーゲン蛋白質

tPAと同時にCOMP-Ang1を静注する 24h MCA 閉塞 tPA 10 mg/kg tPA 4-hour group 4h +COMP-Ang1 or + COMP protein Kawamura K et al. in submission 2014

COMP-Ang1 は周皮細胞へ取り込まれる Green; anti-FLAG antibody

脳出血 脳浮腫 COMP-Ang 1は脳出血・脳浮腫を抑制する

梗塞サイズ 神経スケール 梗塞サイズは不変,死亡率軽度改善

tPA療法後の出血に血管リモデリング因子が関与する Jicklong GC et al. JCBFM 34:185-99, 2014 血管リモデリング因子はDelayed HTの治療標的になる

結 語 1. 虚血周辺部での血管リモデリングに伴う 血管の不安定化が脳出血合併症や浮腫に 関与する可能性がある. 2. VEGF,Ang1はtPA療法後の脳出血合併症 に対する治療標的因子となりうる.

新潟大学脳研究所神経内科 高橋哲哉,金澤雅人 川村邦雄,石川正典 鳥谷部真史,小山美幸 三浦 南,西澤正豊 同統合脳機能研究センター 五十嵐博中,中田 力 ShimoJani LLC Susan Crymer, Larry Kauvar 共同研究者

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